N -ацетилглутаматсинтаза
| N -ацетилглутаматсинтаза | |||
|---|---|---|---|
 N -ацетилглутаматсинтаза/тетрамер киназы, Maricaulis maris | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | НАГС | ||
| ген NCBI | 162417 | ||
| HGNC | 17996 | ||
| МОЙ БОГ | 608300 | ||
| RefSeq | НМ_153006 | ||
| ЮниПрот | Q8N159 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 2.3.1.1 | ||
| Локус | Хр. 17 д21.31 | ||
| |||
N -ацетилглутаматсинтаза ( NAGS ) представляет собой фермент , который катализирует выработку N -ацетилглутамата (NAG) из глутамата и ацетил-КоА .
Проще говоря, NAGS катализирует следующую реакцию:
- ацетил-КоА + L -глутамат → КоА + N -ацетил- L -глутамат
NAGS, член семейства ферментов N -ацетилтрансфераз , присутствует как у прокариот , так и у эукариот , хотя его роль и структура сильно различаются в зависимости от вида. можно использовать в производстве орнитина и аргинина , двух важных аминокислот , или в качестве аллостерического кофактора карбамоилфосфатсинтазы NAG (CPS1). У млекопитающих NAGS экспрессируется преимущественно в печени и тонком кишечнике и локализуется в митохондриальном матриксе . [1]
Биологическая функция
[ редактировать ]Большинство прокариотов ( бактерий ) и низших эукариотов ( грибов , зеленых водорослей , растений и т. д.) производят НАГ посредством орнитин-ацетилтрансферазы (ОАТ), которая является частью «циклического» пути производства орнитина. Таким образом, NAGS используется во вспомогательной роли, пополняя резервы NAG по мере необходимости. Однако у некоторых растений и бактерий NAGS катализирует первый этап «линейного» пути производства аргинина. [2]
Белковые последовательности NAGS между прокариотами, низшими и высшими эукариотами продемонстрировали поразительное отсутствие сходства. Идентичность последовательностей между прокариотическим и эукариотическим NAGS в основном составляет <30%, [3] в то время как идентичность последовательностей между низшими и высшими эукариотами составляет ~ 20%. [4]
Ферментативная активность NAGS модулируется L -аргинином , который действует как ингибитор у растений и бактерий NAGS, но эффектор у позвоночных . [5] [6] Хотя роль аргинина как ингибитора НАГ в синтезе орнитина и аргинина хорошо изучена, существуют некоторые разногласия относительно роли НАГ в цикле мочевины . [7] [8] В настоящее время общепризнанная роль NAG у позвоночных заключается в том, что он является важным аллостерическим кофактором для CPS1 и, следовательно, действует как первичный контроллер потока через цикл мочевины. В этой роли регуляция по принципу обратной связи с помощью аргинина будет сигнализировать NAGS о том, что аммиака в клетке много и его необходимо удалить, ускоряя функцию NAGS. В настоящее время эволюционный путь NAGS от основного синтетического фермента до первичного регулятора цикла мочевины еще предстоит полностью понять. [9]
Механизм
[ редактировать ]
Были предложены два механизма функционирования N -ацетилтрансферазы: двухэтапный механизм «пинг-понга», включающий перенос соответствующей ацетильной группы на активированный цистеина . остаток [10] и одностадийный механизм за счет прямой атаки аминного азота на карбонильную группу . [11] Исследования, проведенные с использованием NAGS, полученного из Neisseria gonorrhoeae, позволяют предположить, что NAGS протекает по ранее описанному одноэтапному механизму. [12] В этом предложении карбонильная группа ацетил-КоА подвергается непосредственному воздействию α-аминоазота глутамата. Этот механизм подтверждается активацией карбонила посредством водородной связи поляризации , а также отсутствием подходящего цистеина в активном центре, который действовал бы в качестве промежуточного акцептора ацетильной группы. [13] [14]
Клиническое значение
[ редактировать ]Неактивность NAGS приводит к дефициту N -ацетилглутаматсинтазы , форме гипераммониемии . [15] У многих позвоночных N -ацетилглутамат является важным аллостерическим кофактором CPS1, фермента, который катализирует первую стадию цикла мочевины. [16] Без стимуляции NAG CPS1 не может превращать аммиак в карбамоилфосфат , что приводит к накоплению токсичного аммиака. [17] Карбамоилглутамат оказался многообещающим в качестве возможного средства лечения дефицита NAGS. [15] Предполагается, что это является результатом структурного сходства между NAG и карбамоилглутаматом, что позволяет карбамоилглутамату действовать как эффективный агонист CPS1. [14]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Мейер А.Дж., Лоф С., Рамос И.К., Верховен А.Дж. (апрель 1985 г.). «Контроль уреогенеза» . Европейский журнал биохимии . 148 (1): 189–96. дои : 10.1111/j.1432-1033.1985.tb08824.x . ПМИД 3979393 .
- ^ Кунин Р., Глансдорф Н., Пьерар А., Сталон В. (сентябрь 1986 г.). «Биосинтез и метаболизм аргинина у бактерий» . Микробиологические обзоры . 50 (3): 314–52. дои : 10.1128/MMBR.50.3.314-352.1986 . ПМК 373073 . ПМИД 3534538 .
- ^ Ю Ю.Г., Тернер Г.Е., Вайс Р.Л. (ноябрь 1996 г.). «Ацетилглутаматсинтаза из Neurospora crassa : структура и регуляция экспрессии». Молекулярная микробиология . 22 (3): 545–54. дои : 10.1046/j.1365-2958.1996.1321494.x . ПМИД 8939437 . S2CID 38149253 .
- ^ Калдович Л., Ах Мью Н., Ши Д., Моризоно Х., Юдкофф М., Тачман М. (2010). « N -Ацетилглутаматсинтаза: строение, функции и дефекты» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 100 (Приложение 1): С13–9. дои : 10.1016/j.ymgme.2010.02.018 . ПМЦ 2876818 . ПМИД 20303810 .
- ^ Сайбис Дж., Дэвис Р.Х. (июль 1975 г.). «Организация и контроль пути биосинтеза аргинина Neurospora » . Журнал бактериологии . 123 (1): 196–202. дои : 10.1128/JB.123.1.196-202.1975 . ПМК 235707 . ПМИД 166979 .
- ^ Сонода Т., Татибана М. (август 1983 г.). «Очистка N -ацетил- L -глутаматсинтетазы из митохондрий печени крысы, а также субстратная и активаторная специфичность фермента» . Журнал биологической химии . 258 (16): 9839–44. дои : 10.1016/S0021-9258(17)44574-1 . ПМИД 6885773 .
- ^ Мейер А.Дж., Верховен А.Дж. (октябрь 1984 г.). « N -Ацетилглутамат и синтез мочевины» . Биохимический журнал . 223 (2): 559–60. дои : 10.1042/bj2230559 . ПМЦ 1144333 . ПМИД 6497864 .
- ^ Лунд П., Виггинс Д. (март 1984 г.). «Является ли N -ацетилглутамат кратковременным регулятором синтеза мочевины?» . Биохимический журнал . 218 (3): 991–4. дои : 10.1042/bj2180991 . ПМЦ 1153434 . ПМИД 6721845 .
- ^ Калдович Л., Тачман М. (июнь 2003 г.). « N -ацетилглутамат и его меняющаяся роль в ходе эволюции» . Биохимический журнал . 372 (Часть 2): 279–90. дои : 10.1042/BJ20030002 . ПМЦ 1223426 . ПМИД 12633501 .
- ^ Вонг LJ, Вонг СС (сентябрь 1983 г.). «Кинетический механизм реакции, катализируемой ядерной гистон-ацетилтрансферазой из тимуса теленка». Биохимия . 22 (20): 4637–41. дои : 10.1021/bi00289a004 . ПМИД 6626521 .
- ^ Дайда Ф, Кляйн, округ Колумбия, Хикман А.Б. (2000). -ацетилтрансферазы, связанные с GCN5 « N : структурный обзор» . Ежегодный обзор биофизики и биомолекулярной структуры . 29 : 81–103. doi : 10.1146/annurev.biophys.29.1.81 . ПМЦ 4782277 . ПМИД 10940244 .
- ^ Ши Д., Сагар В., Джин З., Ю. Х., Калдович Л., Моризоно Х., Аллевелл Н.М., Тачман М. (март 2008 г.). «Кристаллическая структура N -ацетил-L-глутаматсинтазы Neisseria gonorrhoeae дает представление о механизмах катализа и регуляции» . Журнал биологической химии . 283 (11): 7176–84. дои : 10.1074/jbc.M707678200 . ПМК 4099063 . ПМИД 18184660 .
- ^ Мин Л., Джин З., Калдович Л., Моризоно Х., Аллевелл Н.М., Тачман М., Ши Д. (февраль 2009 г.). «Механизм аллостерического ингибирования N -ацетил-L-глутаматсинтазы L-аргинином» . Журнал биологической химии . 284 (8): 4873–80. дои : 10.1074/jbc.M805348200 . ПМЦ 2643497 . ПМИД 19095660 .
- ^ Jump up to: а б Моризоно Х., Калдович Л., Ши Д., Тачман М. (апрель 2004 г.). млекопитающих « N -ацетилглутаматсинтаза » . Молекулярная генетика и обмен веществ . 81 (Приложение 1): С4–11. дои : 10.1016/j.ymgme.2003.10.017 . ПМЦ 3031861 . ПМИД 15050968 .
- ^ Jump up to: а б Калдович Л., Моризоно Х., Панглао М.Г., Ченг С.Ф., Пакман С., Тачман М. (апрель 2003 г.). «Нулевые мутации в гене N -ацетилглутаматсинтазы, связанные с острыми неонатальными заболеваниями и гипераммониемией». Генетика человека . 112 (4): 364–8. дои : 10.1007/s00439-003-0909-5 . ПМИД 12594532 . S2CID 27479847 .
- ^ Маккадден CR, Пауэрс-Ли SG (июль 1996 г.). «Необходимый аллостерический эффекторный сайт для N -ацетилглутамата на карбамоилфосфатсинтетазе I» . Журнал биологической химии . 271 (30): 18285–94. дои : 10.1074/jbc.271.30.18285 . ПМИД 8663466 .
- ^ Калдович Л., Моризоно Х., Дайхин Ю., Ниссим И., МакКартер Р.Дж., Юдкофф М., Тухман М. (октябрь 2004 г.). «Восстановление уреагенеза при дефиците N -ацетилглутаматсинтазы N -карбамилглутаматом». Журнал педиатрии . 145 (4): 552–4. дои : 10.1016/j.jpeds.2004.06.047 . ПМИД 15480384 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW об обзоре нарушений цикла мочевины
- N-ацетилглутамат + синтаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
