Индоламин 2,3-диоксигеназа
| ИДО1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | IDO1 , IDO, IDO-1, INDO, индоламин-2,3-диоксигеназа 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 147435 ; МГИ : 96416 ; Гомологен : 48082 ; Генные карты : IDO1 ; ОМА : IDO1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Индоламин 2,3-диоксигеназа | |||
|---|---|---|---|
 кристаллическая структура связанной с 4-фенилимидазолом формы индоламин-2,3-диоксигеназы человека | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ГЛАЗ | ||
| Пфам | PF01231 | ||
| Пфам Клан | CL0380 | ||
| ИнтерПро | ИПР000898 | ||
| PROSITE | PDOC00684 | ||
| |||
| Индоламин 2,3-диоксигеназа | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 1.13.11.52 | ||
| Номер CAS. | 9014-51-1 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
Индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназа ( IDO или INDO EC 1.13.11.52 ) представляет собой гемсодержащий фермент , физиологически экспрессирующийся в ряде тканей и клеток , таких как тонкий кишечник , легкие , женские половые пути или плацента . [ 5 ] У человека кодируется IDO1 геном . [ 6 ] IDO участвует в метаболизме триптофана . Это один из трех ферментов, которые катализируют первую и лимитирующую скорость стадию кинуренинового пути , O 2 -зависимое окисление L -триптофана в N -формилкинуренин , остальные ферменты представляют собой индоламин-2,3-диоксигеназу 2 (IDO2). [ 7 ] и триптофан-2,3-диоксигеназа (ТДО) . [ 8 ] IDO является важной частью иммунной системы и играет роль в естественной защите от различных патогенов . [ 9 ] [ 10 ] Он вырабатывается клетками в ответ на воспаление и обладает иммуносупрессивной функцией благодаря своей способности ограничивать функцию Т-клеток и задействовать механизмы иммунной толерантности . [ 11 ] Новые данные свидетельствуют о том, что IDO активируется во время развития опухоли, помогая злокачественным клеткам избежать уничтожения иммунной системой. Экспрессия IDO была описана при ряде типов рака, таких как острый миелоидный лейкоз , рак яичников или колоректальный рак . IDO является частью процесса злокачественной трансформации и играет ключевую роль в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в организме, поэтому его ингибирование может усилить эффект химиотерапии , а также других иммунотерапевтических протоколов. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Кроме того, есть данные, указывающие на роль IDO1 в модуляции сосудистого тонуса в условиях воспаления посредством нового пути с участием синглетного кислорода . [ 15 ]
Физиологическая функция
[ редактировать ]Индоламин-2,3-диоксигеназа является первым и лимитирующим фермент триптофана катаболизма по кинурениновому пути.
IDO является важной молекулой в механизмах толерантности, и ее физиологические функции включают подавление потенциально опасных воспалительных процессов в организме. [ 16 ] IDO также играет роль в естественной защите от микроорганизмов . Экспрессия IDO индуцируется гамма-интерфероном , что объясняет, почему экспрессия увеличивается во время воспалительных заболеваний или даже во время онкогенеза . [ 17 ] Поскольку триптофан необходим для выживания болезнетворных микроорганизмов, активность фермента IDO уничтожает их. К микроорганизмам, чувствительным к дефициту триптофана, относятся бактерии рода Streptococcus. [ 18 ] или вирусы, такие как простой герпес [ 19 ] или корь . [ 20 ]
Одним из органов с высокой экспрессией IDO является плацента . В 1990-х годах иммуносупрессивная функция этого фермента была впервые описана у мышей благодаря изучению плацентарного метаболизма триптофана. Таким образом, плацента млекопитающих за счет интенсивного катаболизма триптофана обладает способностью подавлять активность Т-клеток, тем самым способствуя ее положению иммунологически привилегированной ткани . [ 21 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]IDO представляет собой молекулу иммунной контрольной точки в том смысле, что это иммуномодулирующий фермент, продуцируемый альтернативно активированными макрофагами и другими иммунорегуляторными клетками. [ 22 ] Известно, что IDO подавляет Т- и NK-клетки , генерирует Treg и миелоидные супрессорные клетки , а также поддерживает ангиогенез . [ 12 ]
Эти механизмы имеют решающее значение в процессе канцерогенеза . IDO позволяет опухолевым клеткам ускользать от иммунной системы с помощью двух основных механизмов. Первый механизм основан на истощении триптофана из микроокружения опухоли . [ 23 ] Второй механизм основан на выработке продуктов катаболизма, называемых кинуренинами , которые цитотоксичны для Т-лимфоцитов и NK-клеток . [ 24 ] Сверхэкспрессия человеческого IDO (hIDO) описана в различных линиях опухолевых клеток человека и часто связана с плохим прогнозом . [ 25 ] [ 26 ] Опухоли с повышенным производством IDO включают простаты , яичников , легких или поджелудочной железы рак , а также острый миелоидный лейкоз . [ 27 ] [ 28 ] Экспрессия IDO в физиологических условиях регулируется геном Bin1 , который может быть поврежден при опухолевой трансформации. [ 29 ]
Новые клинические исследования показывают, что сочетание ингибиторов IDO с классической химиотерапией и лучевой терапией может восстановить иммунный контроль и обеспечить терапевтический ответ на в целом резистентные опухоли. Фермент IDO, используемый опухолями, чтобы избежать иммунного надзора, в настоящее время находится в центре внимания исследований и по поиску лекарств . усилий [ 30 ] а также попытки понять, можно ли использовать его в качестве биомаркера для прогноза. [ 31 ]
Ингибиторы
[ редактировать ]Ингибиторы ЦОГ-2 подавляют индоламин-2,3-диоксигеназу, что приводит к снижению уровня кинуренина , а также к снижению активности провоспалительных цитокинов. [ нужна ссылка ]
1-Метилтриптофан представляет собой рацемическое соединение , которое слабо ингибирует индоламиндиоксигеназу, но также является очень медленным субстратом. Специфический рацемер 1-метил- D -триптофан (известный как индоксимод ) проходит клинические испытания при различных видах рака.
Эпакадостат (INCB24360), навоксимод (GDC-0919) и линродостат (BMS-986205) являются мощными ингибиторами фермента индоламин-2,3-диоксигеназы и проходят клинические испытания при различных видах рака.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000131203 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031551 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Ямадзаки Ф., Куроива Т., Такикава О., Кидо Р. (сентябрь 1985 г.). «Человеческая индолиламин-2,3-диоксигеназа. Ее распределение в тканях и характеристика плацентарного фермента» . Биохимический журнал . 230 (3): 635–8. дои : 10.1042/bj2300635 . ПМК 1152665 . ПМИД 3877502 .
- ^ «Ген Энтреза: ИНДО-индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназа» .
- ^ Прендергаст Г.К., Мец Р., Мюллер А.Дж., Мерло Л.М., Мандик-Наяк Л. (20 ноября 2014 г.). «IDO2 при иммуномодуляции и аутоиммунных заболеваниях» . Границы в иммунологии . 5 : 585. дои : 10.3389/fimmu.2014.00585 . ПМК 4238401 . ПМИД 25477879 .
- ^ Бадави А.А., Бано С. (январь 2016 г.). «Метаболизм триптофана в печени крыс после введения триптофана, метаболитов кинуренина и ингибиторов кинурениназы» . Международный журнал исследований триптофана . 9 : 51–65. дои : 10.4137/ijtr.s38190 . ПМЦ 4982523 . ПМИД 27547037 .
- ^ Ёсида Р., Хаяиси О (август 1978 г.). «Индукция легочной индоламин-2,3-диоксигеназы путем внутрибрюшинной инъекции бактериального липополисахарида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 75 (8): 3998–4000. Бибкод : 1978PNAS...75.3998Y . дои : 10.1073/pnas.75.8.3998 . ПМК 392917 . ПМИД 279015 .
- ^ Ёсида Р., Ураде Ю., Токуда М., Хаяиси О. (август 1979 г.). «Индукция индоламин-2,3-диоксигеназы в легких мыши при вирусной инфекции» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 76 (8): 4084–6. Бибкод : 1979PNAS...76.4084Y . дои : 10.1073/pnas.76.8.4084 . ПМЦ 383982 . ПМИД 291064 .
- ^ Манн Д.Х., Меллор А.Л. (март 2013 г.). «Индоламин-2,3-диоксигеназа и метаболический контроль иммунных ответов» . Тенденции в иммунологии . 34 (3): 137–43. дои : 10.1016/j.it.2012.10.001 . ПМЦ 3594632 . ПМИД 23103127 .
- ^ Перейти обратно: а б Прендергаст Г.К., Смит С., Томас С., Мандик-Наяк Л., Лори-Кляйнтоп Л., Мец Р., Мюллер А.Дж. (июль 2014 г.). «Индоламин-2,3-диоксигеназные пути патогенного воспаления и иммунного ускользания при раке» . Иммунология рака, иммунотерапия . 63 (7): 721–35. дои : 10.1007/s00262-014-1549-4 . ПМЦ 4384696 . ПМИД 24711084 .
- ^ Манн Д.Х., Меллор А.Л. (март 2016 г.). «IDO в микроокружении опухоли: воспаление, контррегуляция и толерантность» . Тенденции в иммунологии . 37 (3): 193–207. дои : 10.1016/j.it.2016.01.002 . ПМЦ 4916957 . ПМИД 26839260 .
- ^ Юттенхове С., Пилотт Л., Теат И., Строобант В., Колау Д., Пармантье Н. и др. (октябрь 2003 г.). «Доказательства механизма опухолевой иммунной резистентности, основанного на расщеплении триптофана индоламин-2,3-диоксигеназой». Природная медицина . 9 (10): 1269–74. дои : 10.1038/нм934 . ПМИД 14502282 . S2CID 10618102 .
- ^ Стэнли С.П., Магзал Г.Дж., Айер А., Талиб Дж., Гилтрап А.М., Шенгуле С. и др. (февраль 2019 г.). «Синглетный молекулярный кислород регулирует тонус сосудов и артериальное давление при воспалении». Природа . 566 (7745): 548–552. Бибкод : 2019Natur.566..548S . дои : 10.1038/s41586-019-0947-3 . hdl : 1959.17/169229 . ПМИД 30760924 . S2CID 61156683 .
- ^ Романи Л., Фалларино Ф., Де Лука А., Монтаньоли С., Д'Анджело С., Зеланте Т. и др. (январь 2008 г.). «Нарушение катаболизма триптофана лежит в основе воспаления при хронической гранулематозной болезни мышей». Природа . 451 (7175): 211–5. Бибкод : 2008Natur.451..211R . дои : 10.1038/nature06471 . ПМИД 18185592 . S2CID 4391121 .
- ^ Меллор А.Л., Лемос Х., Хуан Л. (27 октября 2017 г.). «Индоламин-2,3-диоксигеназа и толерантность: где мы сейчас?» . Границы в иммунологии . 8 : 1360. дои : 10.3389/fimmu.2017.01360 . ПМЦ 5663846 . ПМИД 29163470 .
- ^ Маккензи Ч.Р., Хаддинг У., Дойбенер В. (сентябрь 1998 г.). «Интерферон-гамма-индуцированная активация индоламин-2,3-диоксигеназы в макрофагах, полученных из моноцитов пуповинной крови, ингибирует рост стрептококков группы B» . Журнал инфекционных болезней . 178 (3): 875–8. дои : 10.1086/515347 . ПМИД 9728563 .
- ^ Адамс О., Бескен К., Обердёрфер С., Маккензи С.Р., Такикава О., Дойбенер В. (март 2004 г.). «Роль индоламин-2,3-диоксигеназы в противовирусном действии, опосредованном альфа/бета- и гамма-интерфероном, против инфекций, вызванных вирусом простого герпеса» . Журнал вирусологии . 78 (5): 2632–6. doi : 10.1128/jvi.78.5.2632-2636.2004 . ПМК 369218 . ПМИД 14963171 .
- ^ Обоес К., Андрес О., Ким К.С., Дойбенер В., Шнайдер-Шаулис Дж. (июнь 2005 г.). «Индоламин-2,3-диоксигеназа опосредует специфичную для клеточного типа активность гамма-интерферона против вируса кори» . Журнал вирусологии . 79 (12): 7768–76. doi : 10.1128/jvi.79.12.7768-7776.2005 . ПМЦ 1143631 . ПМИД 15919929 .
- ^ Манн Д.Х., Чжоу М., Эттвуд Дж.Т., Бондарев И., Конвей С.Дж., Маршалл Б. и др. (август 1998 г.). «Профилактика аллогенного отторжения плода путем катаболизма триптофана». Наука . 281 (5380): 1191–3. Бибкод : 1998Sci...281.1191M . дои : 10.1126/science.281.5380.1191 . ПМИД 9712583 .
- ^ Мун Ю.В., Хаджар Дж., Хву П., Наинг А. (2015). «Нацеливание на путь индоламин-2,3-диоксигеназы при раке» . Журнал иммунотерапии рака . 3:51 . doi : 10.1186/s40425-015-0094-9 . ПМЦ 4678703 . ПМИД 26674411 .
- ^ Манн Д.Х., Шафизаде Э., Эттвуд Дж.Т., Бондарев И., Пашин А., Меллор А.Л. (3 мая 1999 г.). «Ингибирование пролиферации Т-клеток катаболизмом макрофагов триптофана» . Журнал экспериментальной медицины . 189 (9): 1363–1372. дои : 10.1084/jem.189.9.1363 . ISSN 0022-1007 . ПМК 2193062 . ПМИД 10224276 .
- ^ Фрументо Дж., Ротондо Р., Тонетти М., Дамонте Дж., Бенатти Ю., Феррара ГБ (12 августа 2002 г.). «Катаболиты, полученные из триптофана, ответственны за ингибирование пролиферации Т-клеток и естественных киллеров, индуцированной индоламин-2,3-диоксигеназой» . Журнал экспериментальной медицины . 196 (4): 459–468. дои : 10.1084/jem.20020121 . ISSN 1540-9538 . ПМК 2196046 . ПМИД 12186838 .
- ^ Окамото А, Никайдо Т, Отиаи К, Такакура С, Такао М, Сайто М, Аоки Ю, Исии Н, Янаихара Н, Ямада К, Такикава О (ноябрь 2007 г.). «Идо служит маркером плохого прогноза в профилях экспрессии генов серозных клеток рака яичников». Серия международных конгрессов . 1304 : 262–273. дои : 10.1016/j.ics.2007.07.053 . ISSN 0531-5131 .
- ^ Инаба Т., Ино К., Кадзияма Х., Сибата К., Ямамото Э., Кондо С., Умедзу Т., Нава А., Такикава О., Киккава Ф (июнь 2010 г.). «Экспрессия индоламин-2,3-диоксигеназы предсказывает ухудшение выживаемости пациенток с инвазивным раком шейки матки, которым была проведена радикальная гистерэктомия». Гинекологическая онкология . 117 (3): 423–428. дои : 10.1016/j.ygyno.2010.02.028 . ISSN 0090-8258 . ПМИД 20350764 .
- ^ Юттенхове К., Пилот Л., Теат И., Строобант В., Колау Д., Пармантье Н., Бун Т., Ван ден Эйнде Б.Дж. (21 сентября 2003 г.). «Доказательства механизма опухолевой иммунной резистентности, основанного на расщеплении триптофана индоламин-2,3-диоксигеназой». Природная медицина . 9 (10): 1269–1274. дои : 10.1038/нм934 . ISSN 1078-8956 . ПМИД 14502282 . S2CID 10618102 .
- ^ Цзян Т, Сунь Ю, Инь Цзы, Фэн С, Сунь Л, Ли Цзи (февраль 2015 г.). «Ход исследований ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы». Будущая медицинская химия . 7 (2): 185–201. дои : 10.4155/fmc.14.151 . ISSN 1756-8919 . ПМИД 25686005 .
- ^ Мюллер А.Дж., ДуХадауэй Дж.Б., Доновер П.С., Сутанто-Уорд Э., Прендергаст Г.К. (13 февраля 2005 г.). «Ингибирование индоламин-2,3-диоксигеназы, иммунорегуляторной мишени гена подавления рака Bin1, усиливает химиотерапию рака». Природная медицина . 11 (3): 312–319. дои : 10.1038/nm1196 . ISSN 1078-8956 . ПМИД 15711557 . S2CID 12338548 .
- ^ Цзян Т, Сунь Ю, Инь З, Фэн С, Сунь Л, Ли З (2015). «Ход исследований ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы». Будущая медицинская химия . 7 (2): 185–201. дои : 10.4155/fmc.14.151 . ПМИД 25686005 .
- ^ Ю КП, Фу СФ, Чен X, Йе Дж, Йе Й, Конг ЛД, Чжу З (2018). «Клинико-патологическое и прогностическое значение экспрессии IDO1 в солидных опухолях человека: данные систематического обзора и метаанализа» . Клеточная физиология и биохимия . 49 (1): 134–143. дои : 10.1159/000492849 . ПМИД 30134237 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Индоламин-пиррол + 2,3-диоксигеназа Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- PDBe-KB предоставляет обзор всей информации о структуре, доступной в PDB для индоламин-2,3-диоксигеназы 1 человека.
галерея PDB |
|---|
