Индоамин 2,3-диоксигеназа
| IDO1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | IDO1 , IDO, IDO-1, индо, индодемин 2,3-диоксигеназа 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 147435 ; MGI : 96416 ; Гомологен : 48082 ; GeneCards : Ido1 ; OMA : IDO1 - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Индоамин 2,3-диоксигеназа | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура 4-фенилимидазольной формы индолия 2,3-диоксигеназы человека | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ГЛАЗ | ||
| Pfam | PF01231 | ||
| PFAM клан | CL0380 | ||
| InterPro | IPR000898 | ||
| PROSITE | PDOC00684 | ||
| |||
| Индоамин 2,3-диоксигеназа | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| ЕС №. | 1.13.11.52 | ||
| CAS №. | 9014-51-1 | ||
| Базы данных | |||
| Intenz | Intenz View | ||
| Бренда | Бренда вход | ||
| Расширение | Вид Nicezyme | ||
| Кегг | Кегг вход | ||
| Метатический | Метаболический путь | ||
| Напрямую | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBE PDBSUM | ||
| Джин Онтология | Друг / Quickgo | ||
| |||
2,3-диоксигеназа с индологейном-пирролом ( IDO или Indo EC 1.13.11.52 ) представляет собой гем-содержащий фермент физиологически экспрессируемый в ряде тканей и клеток , таких как тонкая кишка , легкие , женские половые тракты или плацента . [ 5 ] У людей кодируется IDO1 ген . [ 6 ] IDO участвует в метаболизме триптофана . Это один из трех ферментов, которые катализируют первую и ограничивающую скорость стадию в пути кинуренана , O 2 -зависимое окисление L -триптофан до N -формалкиноренана , остальным является индоламина -2,3 -диоксигеназа 2 (IDO2). [ 7 ] Trytophan 2,3-диоксигенс (TDO ) [ 8 ] IDO является важной частью иммунной системы и играет роль в естественной защите от различных патогенов . [ 9 ] [ 10 ] Он продуцируется клетками в ответ на воспаление и имеет иммуносупрессивную функцию из-за его способности ограничивать функцию Т-клеток и задействовать механизмы иммунной толерантности . [ 11 ] Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что IDO становится активизированным во время развития опухоли, помогая злокачественным клеткам избежать уничтожения иммунной системой. Экспрессия IDO была описана в ряде типов рака, таких как острый миелоидный лейкоз , рак яичников или колоректальный рак . IDO является частью процесса злокачественной трансформации и играет ключевую роль в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в организме, поэтому ингибирование его может увеличить влияние химиотерапии , а также других иммунотерапевтических протоколов. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Кроме того, существуют данные, в которых участвуют роль IDO1 в модуляции сосудистого тонуса в условиях воспаления посредством нового пути, включающего синглет -кислород . [ 15 ]
Физиологическая функция
[ редактировать ]Индологрин 2,3-диоксигеназа является первым и ограничивающим скорость фермента триптофана катаболизма через путь кинуренана .
IDO является важной молекулой в механизмах толерантности, а его физиологические функции включают подавление потенциально опасных воспалительных процессов в организме. [ 16 ] IDO также играет роль в естественной защите от микроорганизмов . Экспрессия IDO индуцируется интерферон-гаммой , которая объясняет, почему экспрессия увеличивается во время воспалительных заболеваний или даже во время онкогенеза . [ 17 ] Поскольку триптофан необходим для выживания патогенов, активность фермента IDO разрушает их. Микроорганизмы, подверженные дефициту триптофана, включают бактерии рода Streptococcus [ 18 ] или вирусы, такие как простой герпес [ 19 ] или корь . [ 20 ]
Одним из органов с высоким выражением IDO является плацента . В 1990 -х годах иммуносупрессивная функция этого фермента была впервые описана у мышей из -за изучения метаболизма плаценты триптофана. Таким образом, плацента млекопитающих из -за интенсивного катаболизма триптофана обладает способностью подавлять активность Т -клеток, что способствует его положению иммунологически привилегированной ткани . [ 21 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]IDO - это иммунная молекула контрольной точки в том смысле, что это иммуномодулирующий фермент, продуцируемый альтернативно активированными макрофагами и другими иммунорегуляторными клетками. [ 22 ] Известно, что IDO подавляет T и NK-клетки , генерирует Tregs и миелоидные супрессорные клетки , а также поддерживает ангиогенез . [ 12 ]
Эти механизмы имеют решающее значение в процессе канцерогенеза . IDO позволяет опухолевым клеткам избежать иммунной системы с помощью двух основных механизмов. Первый механизм основан на истощении триптофана из микроокружения опухоли . [ 23 ] Второй механизм основан на выработке катаболических продуктов, называемых кинуренанами , которые являются цитотоксичными для Т -лимфоцитов и NK -клеток . [ 24 ] Сверхэкспрессия человеческого IDO (HIDO) описана в различных линии опухолевых клеток человека и часто связана с плохим прогнозом . [ 25 ] [ 26 ] Опухоли с увеличением продукции IDO включают простату , яичники , легких или поджелудочной железы рак или острый миелоидный лейкоз . [ 27 ] [ 28 ] Экспрессия IDO находится в физиологических условиях, регулируемых геном BIN1 , который может быть поврежден трансформацией опухоли. [ 29 ]
Новые клинические исследования показывают, что комбинация ингибиторов IDO с классической химиотерапией и лучевой терапией может восстановить иммунный контроль и обеспечить терапевтический ответ на обычно устойчивые опухоли. Фермент IDO, используемый опухолями для избежания иммунного наблюдения, в настоящее время находится в центре внимания исследований и по открытию лекарств , усилий [ 30 ] а также усилия, чтобы понять, можно ли его использовать в качестве биомаркера для прогноза. [ 31 ]
Ингибиторы
[ редактировать ]Ингибиторы COX-2 понижают регуляцию индолия 2,3-диоксигеназы, что приводит к снижению уровней кинуренана , а также снижению активности провоспалительных цитокинов. [ Цитация необходима ]
1-метилтриптофан является рацемическим соединением , которое слабо ингибирует индолий диоксигеназу, но также является очень медленным субстратом. Специфический раствор 1-метил- D -триптофан (известный как нексимод ) находится в клинических испытаниях для различных видов рака.
Epacadostat (ICB24360), навоксимод (GDC-0919) и Linrodostat (BMS-986205) являются мощными ингибиторами фермента 2,3-диоксигеназы в индологенов и находятся в клинических испытаниях для различных раковых заболеваний.
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000131203 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000031551 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Yamazaki F, Kuroiwa T, Takikawa O, Kido R (сентябрь 1985). «Человеческий индолиламин 2,3-диоксигеназа. Его распределение тканей и характеристика плацентарного фермента» . Биохимический журнал . 230 (3): 635–8. doi : 10.1042/bj2300635 . PMC 1152665 . PMID 3877502 .
- ^ «Ген Entrez: индологен-пиррол 2,3 диоксигеназа» .
- ^ Prendergast GC, Metz R, Muller AJ, Merlo LM, Mandik-Nayak L (2014-11-20). «IDO2 в иммуномодуляции и аутоиммунном заболевании» . Границы в иммунологии . 5 : 585. DOI : 10.3389/fimmu.2014.00585 . PMC 4238401 . PMID 25477879 .
- ^ Badawy AA, Bano S (январь 2016 г.). «Метаболизм триптофана в печени крысы после введения триптофана, метаболитов кинуренана и ингибиторов кинурениназы» . Международный журнал исследований триптофана . 9 : 51–65. doi : 10.4137/ijtr.s38190 . PMC 4982523 . PMID 27547037 .
- ^ Йошида Р., Хаяши О (август 1978 г.). «Индукция легочной индоламиновой 2,3-диоксигеназы путем внутрибрюшинной инъекции бактериального липополисахарида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 75 (8): 3998–4000. Bibcode : 1978pnas ... 75.3998y . doi : 10.1073/pnas.75.8.3998 . PMC 392917 . PMID 279015 .
- ^ Йошида Р., Урада Й., Токуда М., Хаяси О (август 1979 г.). «Индукция индолия 2,3-диоксигеназы в легких мыши во время вирусной инфекции» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 76 (8): 4084–6. Bibcode : 1979pnas ... 76.4084y . doi : 10.1073/pnas.76.8.4084 . PMC 383982 . PMID 291064 .
- ^ Munn DH, Mellor AL (март 2013 г.). «Индологрин 2,3 диоксигеназы и метаболический контроль иммунных реакций» . Тенденции в иммунологии . 34 (3): 137–43. doi : 10.1016/j.it.2012.10.001 . PMC 3594632 . PMID 23103127 .
- ^ Jump up to: а беременный Prendergast GC, Smith C, Thomas S, Mandik-Nayak L, Laury-Kleintop L, Metz R, Muller AJ (июль 2014 г.). «Индоламин 2,3-диоксигеназы пути патогенного воспаления и выхода иммунитета при раке» . Иммунология рака, иммунотерапия . 63 (7): 721–35. doi : 10.1007/s00262-014-1549-4 . PMC 4384696 . PMID 24711084 .
- ^ Munn DH, Mellor AL (март 2016 г.). «IDO в микроокружении опухоли: воспаление, контррегуляция и толерантность» . Тенденции в иммунологии . 37 (3): 193–207. doi : 10.1016/j.it.2016.01.002 . PMC 4916957 . PMID 26839260 .
- ^ Uyttenhove C, Pilotte L, Theate I, Stroobant V, Colau D, Parmentier N, et al. (Октябрь 2003 г.). «Свидетельство о механизме опухолевой иммуно устойчивости, основанного на деградации триптофана индоламиновой 2,3-диоксигеназой». Природная медицина . 9 (10): 1269–74. doi : 10.1038/nm934 . PMID 14502282 . S2CID 10618102 .
- ^ Стэнли С.П., Магзал Г.Дж., Айер А., Талиб Дж., Гилтрап А.М., Шенгуле С. и др. (Февраль 2019 г.). «Синглет -молекулярный кислород регулирует сосудистый тонус и кровяное давление при воспалении». Природа . 566 (7745): 548–552. Bibcode : 2019natur.566..548s . doi : 10.1038/s41586-019-0947-3 . HDL : 1959.17/169229 . PMID 30760924 . S2CID 61156683 .
- ^ Romani L, Fallarino F, De Luca A, Montagnoli C, D'Engelo C, Zelante T, et al. (Январь 2008 г.). «Дефектный триптофан катаболизм лежит в основе воспаления при хроническом гранулематозном заболевании мыши». Природа . 451 (7175): 211–5. Bibcode : 2008natur.451..211r . doi : 10.1038/nature06471 . PMID 18185592 . S2CID 4391121 .
- ^ Mellor AL, Lemos H, Huang L (2017-10-27). "Индологрин 2,3-диоксигеназа и толерантность: где мы сейчас?" Полем Границы в иммунологии . 8 : 1360. DOI : 10.3389/fimmu.2017.01360 . PMC 5663846 . PMID 29163470 .
- ^ Mackenzie CR, Hadding U, Däubener W (сентябрь 1998 г.). «Индуцированная интерфероном-гамма активация индоламиновой 2,3-диоксигеназы в макрофагах, полученных из пуповиночной крови, ингибирует рост стрептококков группы B» . Журнал инфекционных заболеваний . 178 (3): 875–8. doi : 10.1086/515347 . PMID 9728563 .
- ^ Адамс О, Бескен К, Обердорфер С., Маккензи К.Р., Такикава О., Даубенер В. (март 2004 г.). «Роль индолиямина-2,3-диоксигеназы при антивирусных эффектах, опосредованных альфа/бета и гамма-интерфероном, против инфекций вируса простого герпеса» . Журнал вирусологии . 78 (5): 2632–6. doi : 10.1128/JVI.78.5.2632-2636.2004 . PMC 369218 . PMID 14963171 .
- ^ Obojes K, Andres O, Kim KS, Däubener W, Schneiderer-Schaulies J (июнь 2005 г.). «Индологрин 2,3-диоксиген опосредует специфичную для клеток активность анти-симул гамма-интерферона » Журнал вирусологии 79 (12): 7768–7 Doi : 10.1128/ jvi.79.12.7768-7776.2 1143631PMC 15919929PMID
- ^ Munn DH, Zhou M, Attwood JT, Bondarev I, Conway SJ, Marshall B, et al. (Август 1998). «Профилактика аллогенного отторжения плода с помощью катаболизма триптофана». Наука . 281 (5380): 1191–3. Bibcode : 1998sci ... 281.1191m . doi : 10.1126/science.281.5380.1191 . PMID 9712583 .
- ^ Moon YW, Hajjar J, Hwu P, Naing A (2015). «Нацеливание на путь 2,3-диоксигеназы в индологине при раке» . Журнал для иммунотерапии рака . 3 : 51. DOI : 10.1186/S40425-015-0094-9 . PMC 4678703 . PMID 26674411 .
- ^ Munn DH, Shafizadeh E, Attwood JT, Bondarev I, Pashine A, Mellor AL (1999-05-03). «Ингибирование пролиферации Т -клеток макрофагом триптофанового катаболизма» . Журнал экспериментальной медицины . 189 (9): 1363–1372. doi : 10.1084/jem.189.9.1363 . ISSN 0022-1007 . PMC 2193062 . PMID 10224276 .
- ^ Fromumento G, Rotondo R, Tonetti M, Damonte G, Benatti U, Ferrara GB (2002-08-12). «Катаболиты, полученные из триптофана, ответственны за ингибирование Т-пролиферации клеток-киллеров, индуцированную индологейновой 2,3-диоксигеназой» . Журнал экспериментальной медицины . 196 (4): 459–468. doi : 10.1084/jem.20020121 . ISSN 1540-9538 . PMC 2196046 . PMID 12186838 .
- ^ Окамото А., Никайдо Т., Очиай К., Такакура С., Такао М., Сайто М., Аоки Ю., Исии Н., Янайхара Н., Ямада К, Такикава О (ноябрь 2007 г.). «IDO служит маркером плохого прогноза в профилях экспрессии генов серозных клеток рака яичников». Международная серия Конгресса . 1304 : 262–273. doi : 10.1016/j.ics.2007.07.053 . ISSN 0531-5131 .
- ^ Инаба Т., Ино К., Каджияма Х, Шибата К., Ямамото Е., Кондо С., Умезу Т., Нава А., Такикава О., Киккава Ф. (июнь 2010 г.). «Экспрессия 2,3-диоксигеназы индолыминовой 2,3-диоксигеназы предсказывает нарушение выживаемости инвазивных пациентов с раком шейки матки, получавших радикальную гистерэктомию». Гинекологическая онкология . 117 (3): 423–428. doi : 10.1016/j.ygyno.2010.02.028 . ISSN 0090-8258 . PMID 20350764 .
- ^ Uyttenhove C, Pilotte L, Theate I, Stroobant V, Colau D, Parmentier N, Boon T, Van Den Eynde BJ (2003-09-21). «Свидетельство о механизме опухолевой иммуно устойчивости, основанного на деградации триптофана индоламиновой 2,3-диоксигеназой». Природная медицина . 9 (10): 1269–1274. doi : 10.1038/nm934 . ISSN 1078-8956 . PMID 14502282 . S2CID 10618102 .
- ^ Цзян Т., Сун Й., Инь З, Фенг С., Сан Л, Ли З (февраль 2015 г.). «Исследование прогресса индоламиновых 2,3-диоксигеназы ингибиторов». Будущая лекарственная химия . 7 (2): 185–201. doi : 10.4155/fmc.14.151 . ISSN 1756-8919 . PMID 25686005 .
- ^ Muller AJ, Duhadaway JB, Donover PS, Sutanto-Ward E, Prendergast GC (2005-02-13). «Ингибирование индолий 2,3-диоксигеназы, иммунорегуляторная мишень гена подавления рака BIN1, усиливает химиотерапию раком». Природная медицина . 11 (3): 312–319. doi : 10.1038/nm1196 . ISSN 1078-8956 . PMID 15711557 . S2CID 12338548 .
- ^ Цзян Т., Сун Й., Инь З, Фенг С., Сан Л., Ли З. (2015). «Исследование прогресса индоламиновых 2,3-диоксигеназы ингибиторов». Будущая лекарственная химия . 7 (2): 185–201. doi : 10.4155/fmc.14.151 . PMID 25686005 .
- ^ Yu CP, Fu SF, Chen X, Ye J, Ye Y, Kong LD, Zhu Z (2018). «Клиникопатологическое и прогностическое значение экспрессии IDO1 в солидных опухолях человека: данные систематического обзора и метаанализа» . Клеточная физиология и биохимия . 49 (1): 134–143. doi : 10.1159/000492849 . PMID 30134237 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Индологейн-пиррола+2,3, -диоксигеназа в Национальной библиотеке медицинской библиотеки Медицинской библиотеки США (Mesh)
- PDBE-KB содержит обзор всей информации о структуре, доступной в PDB для индолия 2,3-диоксигеназы человека.
PDB Галерея |
|---|
