✖


Jump to content

Терализумаб

(Перенаправлен из CD28-Supermab )

Терализумаб
Моноклональное антитело
Тип Целое антитело
Источник Гуманизированный (от мыши )
Цель CD28
Клинические данные
Маршруты
администрация 		внутривенно
Код ATC
  • никто
Юридический статус
Юридический статус
  • не одобрено каким -либо регулирующим агентством, высокотоксичным
Идентификаторы
Номер CAS
Chemspider
  • никто
НЕКОТОРЫЙ
  (проверять)

Theralizumab (также известный как TGN1412 , CD28-Supermab и TAB08 ) является иммуномодулирующим препаратом, разработанным иммунологом Томасом Хюнигом из Университета Вюрцбурга . Он был отозван из-за развития после индуцирования тяжелых воспалительных реакций, а также хронической органной недостаточности в первом исследовании Parexel в Лондоне в Лондоне в марте 2006 года. [ 1 ] Развивающаяся компания, Tegenero Immuno Therapeutics ( Tegenero ), побочный продукт Университета Вюрцбурга вокруг иммунолога Томаса Хюнига, соучредителя и главного научного сотрудника (CSO) Томас Ханке и главный исполнительный директор (генеральный директор) Бенедикт Хатц потом обанкротились, что, что, что, что, что, что, что, что, что, что, что, что, что, что, что, что, что, что, что, что, что это год. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Коммерческие права были затем приобретены российским стартапом Терамабом . [ 4 ] Препарат был переименован в TAB08. Фаза I и II Клинические испытания были завершены для артрита [ 5 ] и клинические испытания были инициированы для рака.

Первоначально предназначен для лечения В-клеток хронического лимфоцитарного лейкоза (B-CLL) и ревматоидного артрита , [ 6 ] TGN1412 - это гуманизированное моноклональное антитело , которое не только связывается, но и является сильным агонистом для CD28 рецептора иммунной системы Т -клеток . [ 7 ] CD28 является совместным рецептором для рецептора Т-клеток; Он связывается с рецепторами на взаимодействующем партнере в реакции через один из его лигандов ( семейство B7 ).

Препарат, который был обозначен как медицинский продукт -сирот Европейским агентством лекарств в марте 2005 года, было разработано Tegenero, протестированным Parexel и изготовленным Boehringer Ingelheim . [ 8 ] [ 9 ] Tegenero объявила о первом выяснении молекулярной структуры CD28 почти ровно за год до начала клинического исследования TGN1412 фазы I.

Производство

[ редактировать ]

Мыши инбредного штамма BALB/C иммунизировали рекомбинантными слитые белки CD28-FC человека и повышали линии клеточной лимфомы B, трансфицированной для экспрессии CD28 человека. Гибридомы были получены путем слияния В-клеток с партнером по гибридоме X63AG8,653 и проведены скрининг на реактивность с помощью CD28 человека и TCR-независимой митогенной активностью. Были идентифицированы две моноклоналы, называемые 5.11A1 и 9D7. Более активным из двух, 5.11A1 является мышиный иммуноглобулин IgG1.

Облегающие области комплементарности 5,11A1 были клонированы в рамку человеческого IgG и в сочетании с постоянными областями IgG1 (TGN1112) или IgG4 (TGN1412). Согласно брошюре исследователей компании, «TGN1412 представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против антигена CD28 человека. Молекула генетически спроектирована путем переноса областей, определяющих комплементарность (CDR), из-за инфекции моноклональной мыши анти-анти- Humanc28 [ sic ] антитело (5.11a1, Luhder et al., 2003) в рамки с переменной и легкой цепью человека. Каппа цепочка соответственно ". [ 10 ]

Рекомбинантные гены трансфицировали в китайские клетки яичника хомяка и рекомбинантное антитело, собранное из супернатанта культуры.

Фармакология

[ редактировать ]

Механизм действия

[ редактировать ]
Путь активации Т -лимфоцитов запускается, когда Т -клетка встречается с его родственным антигеном в сочетании с молекулой MHC на поверхности инфицированной клетки или фагоцита.

Активация Т-клеток обычно требует как взаимодействие рецептора антигена (сигнал 1), так и костимуляцию (сигнал 2). Исследования моноклональных антител, специфичных для мышиных, крыс или CD28 человека, идентифицировали так называемые «супергононистические» антитела, которые могли бы стимулировать Т-клетки без одновременной стимуляции антиген-рецептора (сигнал 1). Представляет ли эта деятельность более сильная активность или другая активность, является неопределенной.

Были идентифицированы два антитела, специфичные для человеческого CD28. Более активные из двух, TGN1112 (первоначально называемый 5.11A1), принадлежал к классу иммуноглобулинов IgG1. Другой, TGN1412 (клон 9d7), принадлежал классу IgG4. Независимый от TCR агонизм этих антител включал связывание с определенной частью молекулы CD28, называемой петлей C "D. [ 11 ] Первоначально предполагалось, что антитело с этим свойством может быть терапевтически полезным для стимуляции иммунной системы у пациентов с иммуносупрессией . Однако данные in vitro и in vivo из исследований на животных позже предположили, что введение приведет к преференциальной активации регуляторных Т-клеток , что приведет к чистому эффекту подавления Т-клеток. опосредованное CD28-Supermab на моделях на животных , На своем веб-сайте компания писала: «Ярко выраженная активация Т-клеток и расширение Провоспалительные медиаторы, вызванные другими агентами, которые касаются комплекса TCR ». [ 6 ] Как оказалось, результаты первого испытания на людях указывают на то, что это не всегда может иметь место.

Новое объяснение неудачи испытаний было предложено в результатах статьи в клинической иммунологии . Pillai et al. обнаружили, что все Т-клетки, которые активируются с использованием традиционной TCR-опосредованной стимуляции, становятся регуляторными в течение короткого времени и экспрессируют Foxp3. Однако в конечном итоге большинство этих клеток подавляют свои регуляторные возможности и становятся эффекторными клетками . Таким образом, попытки индуцировать FoxP3+ T -клетки могут также индуцировать эффекторные клетки, способные вызывать повреждение тканей. [ 12 ]

Другие клетки, активируемые лигированием CD28 у людей, являются эозинофильными гранулоцитами . Они могут высвободить IFN-γ, IL-2, IL-4 и IL-13. [ 13 ] [ 14 ] Тем не менее, большинство экспериментов in vitro ограничиваются использованием очищенных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMN), которые не содержат эти клетки.

Чтобы функционировать как агонист, было высказано предположение, что TGN1412 должно быть целым антителом , включая область постоянного (FC). Согласно отчету Tegenero, F (AB) 2 не может генерировать требуемую стимуляцию. [ 15 ] В отличие от связанного клона TGN1112, IgG1, TGN1412 имеет подклассы IgG4. Этот выбор был сделан, поскольку TGN1112 показал антитело, зависимую клеточную цитотоксичность в клетках CD28+ Jurkat. Таким образом, функция связывания антител через рецептор FCγ, по -видимому, является требованием для иммунной регуляции. Тем не менее, клеточная опсонизация антителами обычно приводит к фагоцитозу меченных клеток, как видно в случае ВИЧ . [ 16 ]

История

[ редактировать ]

В своих первых клинических испытаниях на людях он вызвал катастрофические системные сбои органов у субъектов, несмотря на то, что он вводился в предполагаемой субклинической дозе 0,1 мг на кг, примерно в 500 раз ниже дозы, найденной в безопасности у животных. [ 17 ] Шесть добровольцев были госпитализированы 13 марта 2006 года. По крайней мере, у четырех из них была многократная дисфункция органов .

Клинические фазы I испытания были проведены Parexel в отделе независимых клинических испытаний в арендованном помещении в помещениях Northwick Park и больницы Сент -Марка , Лондон , 13 марта 2006 года. [ 18 ] [ 17 ] Parexel - это компания, которая проводит испытания лекарств от имени фармацевтических и биотехнологических компаний. Здоровые добровольцы были набраны в исследование с платой в 2000 фунтов стерлингов. Испытание привело к госпитализации всех шести добровольцев, ведущих препарат, по крайней мере, у четырех из которых была многократная дисфункция органов . [ 19 ] Исследование представляло собой двойное слепо, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование , причем два из восьми субъектов получали плацебо , и шесть получали 1/500-й самой высокой дозы, используемой в предыдущих экспериментах с макаками Cynomolgus . Все шесть испытуемых, получивших препарат, были мужчиной в возрасте от 19 до 34 лет (медиана 29,5); Ни у кого не было заметной истории болезни, и все они были хорошо за 2 недели до испытания. [ 17 ] Препарат давал внутривенной инфузией , начиная с 8   часов утра, с интервалом около 10 минут между пациентами, и каждая инфузия длится от 3 до 6 минут. [ 17 ] Примерно через пятьдесят минут после того, как первый участник получил дозу, он жаловался на головную боль, а вскоре после этого лихорадка и боль. Он снял рубашку, жалуясь, что он чувствовал, что горит. Вскоре после этого оставшиеся участники, получившие фактический препарат, также заболели, рволи и жаловались на сильную боль. больницы Нортвик -Парк Первый пациент был переведен в отделение интенсивной терапии через 12 часов после инфузии, а остальные следуют в течение следующих 4 часов. [ 17 ] Был описан тяжело пострадавший добровольца Мохаммеда Абдалла, 28-летняя, была описана как развитая голова. Это привело к его описанию как похожего на « Человека -слона ». Доброволец также потерял пальцы рук и ног в результате инъекции препарата. [ 20 ]

Сообщалось, что все мужчины испытывали синдром высвобождения цитокинов цитокинов , приводящий к ангионевротическому положениям , отеку кожи и слизистых оболочек , сродни воздействию каскада комплемента в тяжелой аллергической реакции . Пациенты получали кортикостероиды , чтобы уменьшить воспаление, и обмен в плазме попытаться удалить TGN1412 из их кровообращения. мужчин Как это ни парадоксально, некоторые виды лейкоцитов ( лимфоциты и моноциты , вовлеченные в иммунные ответы), исчезли почти через несколько часов после введения TGN1412. [ 17 ]

Согласно пресс -релизу 5 июля 2006 года из больниц Северо -Западного Лондона NHS Trust , где мужчины лечились, пациенты продолжали улучшаться, и «пять из них пошли домой в течение месяца после инцидента, в то время как один пациент оставался в больнице до 26 Июнь, когда он также пошел домой ». [ 21 ]

TGN1412 ранее не давали людям, однако испытанию предшествовали испытания на животных, в том числе у нечеловеческих приматов . Компания утверждает, что они не указывали на какие -либо проблемы безопасности, и это было поддержано в последующих отчетах MHRA. [ 22 ] В пилотном исследовании можно показать, что в пилотном исследовании можно показать, что введение in vitro античеловеческого CD28-Supermab индуцирует у обезьяны-резуса in vivo глубокая активация Т-клеток без клинически видимых побочных эффектов »и продолжает Скажите: «Это антитело, несмотря на его сильные Стимулирующие Т-клеточные свойства, очень хорошо переносится in vivo, в отличие от всех других известных веществ, активирующих Т-клеток ». [ 23 ]

Структура человеческого CD28

Тегенеро извинился перед семьями вскоре после событий, настаивая на том, что эффекты были совершенно неожиданными, и что все протоколы следили. [ 24 ] В первоначальном обзоре доклинических данных и протокола MHRA заявила, что нечего вызвать беспокойство, и что судебное разбирательство было правильно разрешено. [ 22 ] Участники, которые пострадали в результате испытания лекарств, получили некоторую дополнительную финансовую компенсацию позже, которую один из участников использовал, чтобы нанимать личного тренера , чтобы он мог восстановить физическую подготовку. [ 25 ]

Расследования

[ редактировать ]

Регулирующее агентство по лекарственным средствам и здравоохранению (MHRA) опубликовало промежуточный отчет о испытании TGN1412 5 апреля 2006 года, после чего был окончательно отчет 25 мая 2006 года. [ 26 ] [ 27 ] Он не обнаружил никаких недостатков в доклинической работе Тегенеро и никаких доказательств нераскрытых исследований. Записи и процессы Parexel появились в порядке, включая измерение дозы и введение, и не было обнаружено никаких недостатков, которые могли привести к загрязнению или передозировке. MHRA чувствовала, что их действия не способствовали серьезным побочным эффектам. Немецкие регулирующие органы осмотрели производство материала Boehringer Ingelheim , рассматривая производство, тестирование, хранение и распределение TGN1412, но не было выявлено никаких недостатков, которые могли бы способствовать серьезным побочным последствиям. [ 28 ]

MHRA пришел к выводу, что наиболее вероятной причиной реакции у субъектов испытания было непредсказуемое биологическое действие препарата у людей. Государственный секретарь Великобритании по здравоохранению согласился создать группу ведущих международных экспертов для рассмотрения этих вопросов и предоставить отчет о будущем разрешении таких испытаний с промежуточным докладом через три месяца, а Гордон Дафф , профессор молекулярной медицины в Шеффилде Университет , как председатель группы. До тех пор, пока экспертная группа не сообщила, все дальнейшие приложения клинических испытаний, включающие в себя исследования первых людей любого моноклонального антитела или других новых молекул, нацеленных на иммунную систему, не должны были быть разрешены в Великобритании. [ 29 ]

В декабре 2006 года был опубликован окончательный отчет экспертной группы по клиническим испытаниям первой фазы. [ 30 ] Установилось, что судебное разбирательство не рассматривало то, что представляло собой безопасную дозу у людей, и что тогдашний законодательство не требовалось. Он дал 22 рекомендации, в том числе необходимость в независимых консультациях экспертов до того, как было разрешено исследование высокого риска, тестировав только одного добровольца одновременно (последовательное включение участников) в случае быстро как инъекция. [ 31 ]

Последующие публикации

[ редактировать ]

Испытание стало предметом нескольких академических публикаций.

В 2007 году иммунологи из Института Пола Эрлиха , Германии федерального агентства по сыворотке и вакцинах, рассмотрели нормативные требования Германии после судебного разбирательства TGN1412. Они предположили, что прогнозирующая ценность моделей доклинических животных требовала переоценки, фиксации дозы, необходимой для уточнения или перепроектирования, а также необходимо установить критерии для антител высокого риска. Кроме того, они предположили, что были необходимы исследования до фазы I для расчета дозы с доклиническим уровнем «без эффекта», а не с уровнем не связанного с нежелательным эффектом . [ 32 ]

Ученые в начале 2007 года выдвинули теорию о том, что препарат действовал по -другому у людей по сравнению с лабораторными животными, в которых препарат был впервые пробован. Они полагают, что тяжелые реакции у людей могли произойти только у тех, у кого Т -лимфоциты памяти . Животные, поднятые в стерильной лаборатории, предположительно не имеют «памяти» предыдущих заболеваний, поэтому не будут проявлять серьезные реакции, которые произошли у людей. [ 33 ] Однако это недоразумение исследования: в исследовании говорится, что изученные лабораторные животные имеют меньше Т -клеток памяти, чем у людей, и что стимуляция через рецептор CD28 в Т -клетках памяти заставляет их инфильтратировать органы, а также активирует их. [ 34 ]

Экспериментальные исследования и моделирование in vitro , опубликованные в 2008 году, предположили, что начальная доза от 0,1 мг будет связываться с 86-91% всех рецепторов CD28 в организме, что приведет к возможным более высоким, чем ожидалось, даже при очень низких стартовых дозах. [ 35 ]

Великобритании В 2009 году в Национальном институте биологических стандартов и контроля писал, что была дана почти максимума иммунотимуляторная доза, поскольку была рассчитана безопасная начальная доза у человека »на основе результатов доклинического испытания на безопасность в без Отзывчивые виды »( Macaca Fascularis ). В нем сообщалось, что европейские руководящие принципы для клинических испытаний биологии первого знамена были пересмотрены. [ 36 ]

В 2010 году была объяснена неспособность предсказать тяжелый синдром высвобождения цитокинов у людей. CD4+ Данные in vitro показали, что T-клетки эффекторной памяти Macaca Fascularis , виды приматов, используемых для преклинического тестирования безопасности TGN1412, не имеют экспрессии CD28. Поскольку CD28 является мишенью антитела TGN1412, M. fascicularis Эффекторные Т-клетки не могут быть стимулированы препаратом. [ 37 ]

В 2013 году было описано, что стандартные провоспалительные маркеры TNFα и IL-8 не предсказывают необычного провоспалительного ответа на TGN1412 и дали ложный отрицательный результат. Выпуск IL-2 и лимфопролиферация являются более полезными предикторами ответа. [ 38 ]

В 2016 году исследование, проведенное на гуманизированных мышах, оценило влияние TGN1412 на иммунную систему, и подтвердило, что оно может вызвать синдром высвобождения цитокинов , разрушение лейкоцитов и другие негативные эффекты, наблюдаемые во время первоначального исследования человека. [ 39 ]

Противоречия

[ редактировать ]

Критики утверждали, что компания должна была ожидать, что препарат спровоцирует серьезную реакцию у людей. Иммунолог связался с новым ученым и хотел бы остаться анонимным, сказал: «Вам не нужно быть ученым-ракетокой, чтобы выяснить, что произойдет, если вы не специфически активируете каждую Т-клетку в организме». [ 40 ] В то время как препарат, по -видимому, был в безопасности на моделях на животных, исследователи отметили, что существуют причины, по которым они могут не указывать на ответ у людей, особенно в отношении этого типа препарата. [ 41 ] Би -би -си сообщила, что «два из 20 обезьян, используемых в более ранних тестах, перенесли увеличение размера лимфатических узлов », но «эта информация была передана мужчинам и представлена ​​регуляторам испытаний». [ 42 ] Тегенеро сказал, что это было временно и было свидетельством дополнительных Т -клеток, которые продуцирует препарат. [ 43 ] Эксперименты с другим препаратом, влияющим на рецептор CD28 (но в меньшей степени, чем TGN1412), также показали побочные эффекты в испытаниях человека. [ 44 ] Были критические замечания, что риски и дизайн протокола были недостаточно оправданы надлежащими статистическими данными . [ 45 ]

Критики тестирования на животных сослались на случай, чтобы утверждать, что эксперименты на нечеловеческих животных, даже у видов, тесно связанных с людьми, не обязательно предсказывают человеческие реакции и не могут оправдать вред, нанесенный животным или результирующие риски для людей. [ 46 ]

TGN1412 был создан для идеально подходящего внутри рецептора CD28 людей. Испытания на животных на мышах не обязательно были прогнозирующими человеческими реакциями, так как это потребовало бы гораздо большей дозировки, чтобы получить такой же уровень иммуноактивности, что и у человека.

Клиническое испытание на человека TGN1412 было предметом BBC Docudrama 2017 года . [ 47 ] [ 48 ]

Смотрите также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а беременный Goldacre B (2012). Плохая фарма . Лондон: четвертое поместье. С. 8–10, 104–105. ISBN  9780007350742 .
  2. ^ Хюниг, Томас (18 мая 2016 г.). «Восстание и падение супергониста CD 28 TGN 1412 и его возвращение в качестве вкладки 08: личная учетная запись» . Журнал FEBS . 283 (18): 3325–3334. doi : 10.1111/febs.13754 . ISSN   1742-464x . PMID   27191544 .
  3. ^ «Томас Ханке» . Орг (Theorg.com) . Архивировано из оригинала 25 августа 2024 года . Получено 25 августа 2024 года .
  4. ^ Hirschler B (24 марта 2015 г.). «Эксклюзив: препарат, который вызвал побочный эффект« человека -слона », делает возвращение после катастрофы в 2006 году» . Рейтер . Получено 26 ноября 2020 года .
  5. ^ «Безопасность, переносимость, фармакодинамика и эффективность исследования TAB08 у пациентов с ревматоидным артритом, при котором лечение метотрексата (MTX) не эффективно» . Clinicaltrials.gov . Национальная библиотека медицины США. 27 февраля 2017 года . Получено 1 июля 2021 года .
  6. ^ Jump up to: а беременный Тегенеро (20 февраля 2006 г.). «Разработка наркотиков» . Тегенеро. Архивировано из оригинала 12 апреля 2006 года . Получено 16 марта 2006 года .
  7. ^ Лин Ч., Керкау Т., Гантерманн С., Тришлер М., Бейерсдорф Н., Шеугинг Ю., Тони Х.П., Кнец С., Вильгельм М., Мюллер П., Хуениг Т (16 ноября 2004 г.). «Супрагонистическое антитело против CD28 TGN1412 как потенциальная иммунотерапевтическая для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза B-клеток» . Кровь (ASH Ежегодная встреча с рефератами) . 104 (11): Аннотация 2519. Архивировано из оригинала 14 апреля 2013 года.
  8. ^ «Tegenero AG получает обозначение лекарственного средства ЕС-орфана для гуманизированного агонистического моноклонального антитела против CD28 TGN1412 для лечения B-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, B-CLL» (PDF) (пресс-высвобождение). Тегенеро. 13 марта 2005 года. Архивировано из оригинала (PDF) 19 марта 2006 года.
  9. ^ «Соглашение о знаках Boehringer Ingelheim и Tegenero для разработки и производства CD28-Supermab» (PDF) (пресс-релиз). Тегенеро. 17 ноября 2003 года. Архивировано из оригинала (PDF) 18 марта 2006 года.
  10. ^ Tegenero AG (19 декабря 2005 г.). «Брошюра исследователя. TGN1412 Гуманизированное агонистическое моноклональное антитело против CD28» (PDF) . circare.org . Граждане для ответственного ухода и исследований (Circare). Архивировано из оригинала (PDF) 29 июня 2006 года.
  11. ^ Lühder F, Huang Y, Dennehy KM, Guntermann C, Müller I, Winkler E, et al. (Апрель 2003 г.). «Топологические требования и сигнальные свойства активирующих Т-клеточных супергонистов антител против CD28» . Журнал экспериментальной медицины . 197 (8): 955–66. doi : 10.1084/jem.20021024 . PMC   2193880 . PMID   12707299 .
  12. ^ Pillai V, Ortega SB, Wang CK, Karandikar NJ (апрель 2007 г.). «Переходные регуляторные Т-клетки: состояние, достигнутое всеми активированными человеческими Т-клетками» . Клиническая иммунология . 123 (1): 18–29. doi : 10.1016/j.clim.2006.10.014 . PMC   1868523 . PMID   17185041 .
  13. ^ Woerly G, Roger N, Loiseau S, Dombrowicz D, Capron A, Capron M (август 1999 г.). «Экспрессия CD28 и CD86 человеческими эозинофилами и роль в секреции цитокинов типа 1 (Interleukkin 2 и Interferon Gamma): ингибирование комплексов иммуноглобулина А» . Журнал экспериментальной медицины . 190 (4): 487–95. doi : 10.1084/jem.190.4.487 . PMC   2195599 . PMID   10449520 .
  14. ^ Woerly G, Lacy P, Younes AB, Roger N, Loiseau S, Moqbel R, Capron M (октябрь 2002 г.). «Эозинофилы человека экспрессируют и высвобождают IL-13 после CD28-зависимой активации» . Журнал биологии лейкоцитов . 72 (4): 769–79. doi : 10.1189/jlb.72.4.769 . PMID   12377947 . S2CID   10820672 .
  15. ^ «Исследования по неблагоприятным случаям во время клинических испытаний TGN1412» . MHRA. Архивировано из оригинала 21 августа 2007 года.
  16. ^ Даниэль В., Мелк А., Сусал С., Веймер Р., Циммерманн Р., Хут-Кюне А., Опельц Г. (март 1999 г.). «Истощение CD4 у пациентов с ВИЧ-инфицированными гемофилией связано с быстрым клиренсом лимфоцитов CD4+, покрытых иммунным комплексом» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 115 (3): 477–84. doi : 10.1046/j.1365-2249.1999.00848.x . PMC   1905242 . PMID   10193421 .
  17. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, Brett SJ, Castello-Cortes A, Brunner MD, Panoskaltsis N (сентябрь 2006 г.). «Цитокиновый шторм в фазе 1 исследования моноклонального антитела против CD28 TGN1412» . Новая Англия Журнал медицины . 355 (10): 1018–1028. doi : 10.1056/nejmoa063842 . PMID   16908486 .
  18. ^ «СМИ АНДИСОВРЕМЕНИЯ: Международное заявление Parexel о Tegenero AG PHASE I Испытания в больнице Нортвик -Парк, Великобритания» (пресс -релиз). Parexel. 13 марта 2006 г. Архивировано из оригинала 13 мая 2006 года . Получено 15 марта 2006 года .
  19. ^ «Испытание наркотиков, мужчины» улучшаются » . BBC News . 18 марта 2006 г. Получено 18 марта 2006 года .
  20. ^ Палмер К (15 октября 2014 г.). "Вы бы приняли 3750 фунтов стерлингов в суд на один препарат?" Полем
  21. ^ «Последнее состояние пациентов после исследования лекарств в независимом исследовательском отделении Parexel» (пресс -релиз). Больницы Северо -Западного Лондона NHS Trust. 5 июля 2006 года. Архивировано с оригинала 7 сентября 2012 года.
  22. ^ Jump up to: а беременный Urquhart L, Jack A (16 марта 2006 г.). «Данные о неудачных исследованиях наркотиков показывают« ничего »не так» . Финансовые времена . Получено 17 марта 2006 года .
  23. ^ США 2006009382A1 , Томас Ханке и Чиа-Хьюи Лин, «Использование фармацевтического вещества, связывающего CD28 для создания фармацевтической композиции с дозозависимым эффектом», опубликовано 2006-01-12  
  24. ^ Уивер М (15 марта 2006 г.). «Испытание на наркотики оставляет мужчин критически болена» . Хранитель .
  25. ^ Caffrey, Джейсон (19 марта 2016 г.). « Я чуть не погиб в ходе судебного разбирательства по медицинским наркотикам » . BBC News . Получено 28 октября 2022 года .
  26. ^ MHRA (5 апреля 2006 г.). «Пресс -релиз: последние выводы о подвеске клинических испытаний» . Пресс -релиз (пресс -релиз). Архивировано из оригинала 5 декабря 2014 года . Получено 4 июня 2010 года .
  27. ^ Регулирующее агентство по лекарствам и здравоохранению (MHRA) (25 мая 2006 г.). «Последний отчет клинических испытаний» . MHRA. Архивировано из оригинала 6 декабря 2014 года . Получено 29 ноября 2017 года .
  28. ^ Tuffs A (апрель 2006 г.). «Германия может изменить правила тестирования на наркотики после разгрома в Англии» . BMJ . 332 (7544): 746. doi : 10.1136/bmj.332.7544.746-c . PMC   1420771 . PMID   16575061 .
  29. ^ MHRA (5 апреля 2006 г.). «Исследования по неблагоприятным случаям во время клинических испытаний TGN1412» . Архивировано из оригинала 5 мая 2011 года.
  30. ^ Duff GW, et al. (Экспертная группа на первых клинических испытаниях) (7 декабря 2006 г.). Экспертная группа на первых клинических испытаниях: окончательный отчет (отчет). Канцелярский офис. Архивировано с оригинала 7 января 2013 года.
  31. ^ Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI (октябрь 1990). «Трансвагинальная инъекция хлорида калия и метотрексата для лечения трубной беременности живым плодом» . Человеческое воспроизведение . 5 (7): 887–8. doi : 10.1136/bmj.39062.336157.db . PMC   1702450 . PMID   1702450 .
  32. ^ Лидерт Б., Басс С., Шнайдер К.К., Калинке У, Лёвер Дж. (Январь 2007 г.). «Безопасность клинических испытаний фазы I с моноклональными антителами в Германии-регуляторные требования, рассматриваемые после катастрофы TGN1412». Международный журнал клинической фармакологии и терапии . 45 (1): 1–9. doi : 10.5414/cpp45001 . PMID   17256444 .
  33. ^ Флеминг N (12 апреля 2008 г.). «Исследование претензий на решение о том, чтобы решить загадку испытания наркотиков» . Ежедневный телеграф . Лондон ​Получено 25 мая 2010 года .
  34. ^ Mirenda V, Jarmin SJ, David R, Dyson J, Scott D, Gu Y, et al. (Апрель 2007 г.). «Физиологическая и аберрантная регуляция Т-клеточных транспортных средств памяти с помощью костимулирующей молекулы CD28» . Кровь . 109 (7): 2968–77. doi : 10.1182/blood-2006-10-050724 . PMID   17119120 . S2CID   7709430 .
  35. ^ Waibler Z, Sender Ly, Kamp C, Müller-Berghaus J, Liedert B, Schneider CK, et al. (Ноябрь 2008 г.). «На пути к экспериментальной оценке занятости рецепторов: TGN1412 повторно» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 122 (5): 890–2. doi : 10.1016/j.jaci.2008.07.049 . PMID   18805577 .
  36. ^ Stebbings R, Poole S, Thorpe R (декабрь 2009 г.). «Безопасность биологии, уроки, извлеченные из TGN1412». Текущее мнение о биотехнологии . 20 (6): 673–7. doi : 10.1016/j.copbio.2009.10.002 . PMID   19892543 .
  37. ^ Иствуд Д., Финдли Л., Пул С., Берд С., Вадхва М., Мур М. и др. (Октябрь 2010). «Способность испытания моноклонального антитела TGN1412 объясняется различиями в экспрессии CD28 на Т-клетках эффекторной памяти CD4+» . Британский журнал фармакологии . 161 (3): 512–26. doi : 10.1111/j.1476-5381.2010.00922.x . PMC   2990151 . PMID   20880392 .
  38. ^ Стеббингс Р., Иствуд Д., Пул С., Торп Р. (2013). «После TGN1412: недавние события в анализах высвобождения цитокинов» . Журнал иммунотоксикологии . 10 (1): 75–82. doi : 10.3109/1547691X.2012.711783 . PMC   3541671 . PMID   22967038 .
  39. ^ Weißmüller S, Kronhart S, Kreuz D, Schnierle B, Kalinke U, Kirberg J, Hanschmann KM, Waibler Z (март 2016 г.). «TGN1412 индуцирует высвобождение лимфопении и цитокинов человека в гуманизированной мышиной модели» . Plos один . 11 (3): E0149093. BIBCODE : 2016PLOSO..1149093W . doi : 10.1371/journal.pone.0149093 . PMC   4784892 . PMID   26959227 .
  40. ^ Bhattacharya S, Coghlan A (17 марта 2006 г.). «Катастрофический иммунный ответ мог вызвать ужас испытаний наркотиков» . Новый ученый . Получено 19 марта 2006 года .
  41. ^ Зал C (17 марта 2006 г.). «Антитело» ставит иммунную систему в перегрузку » . Ежедневный телеграф . Лондон Архивировано из оригинала 18 мая 2007 года . Получено 19 марта 2006 года .
  42. ^ «Судебные препараты, пораженные животными железами» . BBC News . 20 марта 2006 г. Получено 20 марта 2006 года .
  43. ^ «Обновление для часто задаваемых вопросов, касающихся TGN1412» . Тегенеро . 19 марта 2006 года. Архивировано из оригинала 21 мая 2006 года . Получено 20 марта 2006 года .
  44. ^ Пирсон Х (17 марта 2006 г.). «Трагическое исследование лекарств освещает мощную молекулу» . Природа . Получено 19 марта 2006 года .
  45. ^ Рабочая партия по статистическим вопросам в исследованиях первого знамена (2007). «Статистические проблемы в исследованиях первого вмешательства» . Журнал Королевского статистического общества . 170a : 517–579. Архивировано из оригинала 5 января 2012 года.
  46. ^ Ахтар А (октябрь 2015 г.). «Недостатки и человеческий вред экспериментов на животных» . Кембридж Ежеквартал этики здравоохранения . 24 (4): 407–19. doi : 10.1017/s0963180115000079 . PMC   4594046 . PMID   26364776 .
  47. ^ «Би -би -си два - испытание на лекарство: чрезвычайная ситуация в больнице» . Би -би -си . Получено 24 декабря 2019 года .
  48. ^ «Когда испытание на наркотики идет не так: чрезвычайная ситуация в больнице (медицинский документальный фильм) - реальные истории» . YouTube . Архивировано из оригинала 22 декабря 2021 года . Получено 24 марта 2020 года .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Theralizumab&oldid=1242341970"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 852e18b60a4db3943bc03ec29ddd04a4__1724657040
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/85/a4/852e18b60a4db3943bc03ec29ddd04a4.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Theralizumab - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)