✖


Jump to content

Сигнальный путь Akt/PKB

Edit links
(Перенаправлено с пути PI/PI3K/AKT/BCL-2 )

или Сигнальный путь Akt сигнальный путь PI3K-Akt представляет собой путь передачи сигнала , который способствует выживанию и росту в ответ на внеклеточные сигналы. Ключевыми белками участвующими являются PI3K ( фосфатидилинозитол-3-киназа ) и Akt ( протеинкиназа B ).

Первоначальная стимуляция одним из факторов роста вызывает активацию рецептора клеточной поверхности и фосфорилирование PI3K. Активированный PI3K затем фосфорилирует липиды на плазматической мембране, образуя второй мессенджер фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат (PIP 3 ). Akt, серин/треониновая киназа , рекрутируется на мембрану путем взаимодействия с этими местами стыковки фосфоинозитидов, так что она может быть полностью активирована. [ 1 ] Активированный Akt опосредует последующие реакции, включая выживание клеток, рост, пролиферацию , миграцию клеток и ангиогенез , путем фосфорилирования ряда внутриклеточных белков. Этот путь присутствует во всех клетках высших эукариот и является высококонсервативным. [ 2 ]

Этот путь в высокой степени регулируется множеством механизмов, часто включающих перекрестные помехи с другими сигнальными путями. Проблемы с регуляцией пути PI3K-Akt могут привести к увеличению сигнальной активности. Это связано с рядом заболеваний, таких как рак и диабет 2 типа . Основным антагонистом активности PI3K является PTEN (гомолог фосфатазы и тензина), супрессор опухоли, который часто мутирует или теряется в раковых клетках. Akt фосфорилирует до 100 различных субстратов, что приводит к широкому спектру эффектов на клетки. [ 3 ]

Механизм

[ редактировать ]

Активация ПИ3К

[ редактировать ]

Существует несколько типов фосфоинозитид-3-киназы , но только класс I отвечает за фосфорилирование липидов в ответ на стимулы роста. PI3K класса 1 представляют собой гетеродимеры, состоящие из регуляторной субъединицы p85 и каталитической субъединицы p110, названных по их молекулярной массе. [ 4 ]

Активация пути PI3K-Akt рецепторной тирозинкиназой

Этот путь может быть активирован рядом сигналов, включая гормоны , факторы роста и компоненты внеклеточного матрикса (ECM). [ 5 ] Он стимулируется связыванием внеклеточного лиганда с рецепторной тирозинкиназой (RTK) в плазматической мембране, вызывая димеризацию рецептора и перекрестное фосфорилирование остатков тирозина во внутриклеточных доменах. Регуляторная субъединица p85 связывается с фосфорилированными остатками тирозина на активированном рецепторе через свой домен гомологии Src 2 (SH2) . Затем он задействует каталитическую субъединицу p110 для формирования полностью активного фермента PI3K. Альтернативно, адаптерная молекула Grb2 связывается с фосфо-YXN-мотивами RTK и рекрутирует p85 через ассоциированный с Grb2 (GAB). каркасный белок, [ 6 ]

Субъединица p110 также может рекрутироваться независимо от p85. Например, Grb2 может также связывать Ras-GEF Sos1, что приводит к активации Ras . Затем Ras-GTP активирует субъединицу p110 PI3K. Другие молекулы-адаптеры, такие как субстрат инсулинового рецептора (IRS), также могут активировать p110. [ 7 ]

PI3K также может быть активирован рецепторами, связанными с G-белком (GPCR), через димеры βγ G-белка или Ras, которые напрямую связывают PI3K. Кроме того, субъединица Gα активирует Src-зависимую передачу сигналов интегрина , которая может активировать PI3K. [ 8 ]

Образование фосфоинозитидов

[ редактировать ]
Структура фосфатидилинозитол(3,4,5)-трифосфата

Активированный PI3K катализирует присоединение фосфатных групп к 3'-OH-положению инозитолового кольца фосфоинозитидов (PtdIns), образуя три липидных продукта: PI(3)P, PI(3,4)P2 и PI(3,4, 5) П3 :

Фосфатидилинозит (PI) → PI 3-фосфат , (PI(4)P) → PI 3,4-бисфосфат , (PI(4,5)P 2 ) → PI 3,4,5-трифосфат [ 9 ]

Эти фосфорилированные липиды закрепляются на плазматической мембране, где они могут напрямую связываться с внутриклеточными белками, содержащими гомологию плекстрина (PH) или FYVE домен . Например, трифосфатная форма (PI(3,4,5)P 3 ) связывает Akt и фосфоинозитид-зависимую киназу 1 (PDK1), поэтому они накапливаются в непосредственной близости от мембраны. [ 1 ] [ 10 ]

Акт активация

[ редактировать ]

Akt находится в цитозоле в неактивной конформации до тех пор, пока клетка не будет стимулирована и не переместится на плазматическую мембрану. Домен Akt PH имеет высокое сродство к вторичному мессенджеру PI(3,4,5)P 3 , связываясь с ним преимущественно по сравнению с другими фосфоинозитидами. [ 11 ] Таким образом, активность PI3K необходима для транслокации Akt в мембрану. Взаимодействие с PI(3,4,5)P 3 вызывает конформационные изменения и обнажение сайтов фосфорилирования Thr308 в киназном домене и Ser473 в С-концевом домене. Akt частично активируется фосфорилированием T308 с помощью PDK1. Полная активация требует фосфорилирования S473, которое может катализироваться несколькими белками, включая фосфоинозитид-зависимую киназу 2 (PDK2), интегрин-связанную киназу (ILK), [ 1 ] механистическая мишень комплекса рапамицина 2 (mTORC2) и ДНК-зависимой протеинкиназы (DNA-PK). [ 12 ] [ 7 ] [ 13 ] Регуляция фосфорилирования Ser473 до конца не изучена, но на нее также может влиять аутофосфорилирование после фосфорилирования Thr308. После стимуляции уровни PIP 3 снижаются, а активность Akt ослабляется за счет дефосфорилирования серин/ треонинфосфатазой . [ 5 ]

PI3K-независимая активация

[ редактировать ]

Хотя PI3K является основным способом активации Akt, было показано, что другие тирозиновые или серин/треониновые киназы активируют Akt напрямую в ответ на факторы роста, воспаление или повреждение ДНК. Они могут функционировать даже при подавлении активности PI3K. [ 14 ] Другие исследования показали, что Akt может активироваться в ответ на тепловой шок. [ 15 ] или увеличение клеточного Ca 2+ концентрация через Ca 2+ /Кальмодулинзависимая протеинкиназа-киназа ( CAMKK ). [ 13 ] [ 16 ]

Активация киназы Сайт фосфорилирования Akt Подробности
Активированная киназа 1 CDC42 (Ack1) Тир176 Akt предпочтительно связывается с фосфатидной кислотой (PA) вместо PIP 3, обеспечивая транслокацию на плазматическую мембрану. [ 17 ]
источник Тир315, Тир326 Требуется взаимодействие домена Src SH3 и богатой пролином области на С-конце Akt. [ 18 ]
Протеинтирозинкиназа 6 (PTK6) Тир215, Тир315 и Тир326 Активирует Akt в ответ на эпидермальный фактор роста (EGF) [ 19 ]
IκB киназа ε (IKKε) Ser137, Thr308 и Ser473 Независимо от домена PH, PI3K, PDK1 и mTOR [ 20 ]
TANK-связывающая киназа 1 (TBK1) Thr195, Ser378 и Ser473 В ответ на активацию Toll-подобных рецепторов в макрофагах. [ 21 ]
ДНК-зависимая протеинкиназа (ДНК-ПК) Сер473 Активируется двухцепочечными разрывами ДНК, образующимися под действием ионизирующего излучения. [ 22 ]

Регулирование

[ редактировать ]
Примеры управления с обратной связью в PI3K-Akt Pathway

Путь PI3K-Akt имеет множество последующих эффектов и требует тщательного регулирования. Одним из способов негативного регулирования этого пути является снижение уровня PIP 3 . Гомолог фосфатазы и тензина (PTEN) противодействует PI3K путем превращения PI(3,4,5)P3 в PI(4,5) P2 . Потеря функции PTEN приводит к чрезмерной активации Akt и часто встречается в раковых клетках (PTEN является супрессором опухоли ). SH2-содержащая инозитолфосфатаза (SHIP) также дефосфорилирует PI(3,4,5)P3 в 5'-положении инозитольного кольца. [ 23 ] Путь PI3K-Akt регулирует уровни PTEN, влияя на его транскрипцию и активность. Транскрипционный фактор NF-κB , активируемый Akt, регулирует агонисты дельта-рецептора, активирующего пролифератор пероксисом (PPARβ/δ), и фактор некроза опухоли α (TNFα), которые, в свою очередь, подавляют экспрессию PTEN. [ 3 ] NEDD4-1, лигаза E3, которая распознает деградацию PTEN, активируется путем PI3K. Следовательно, когда Akt активирован, PTEN дополнительно подавляется в петле положительной обратной связи . [ 24 ]

Этот путь также контролируется протеинфосфатазой 2А (PP2A), которая дефосфорилирует Akt по Thr308, а фосфатаза PHLPP дефосфорилирует Akt по Ser473. [ 3 ] Другим белком, важным для аттенуации Akt, является белок-модулятор карбокси-конца (CTMP). CTMP связывается с регуляторным доменом Akt, блокируя его фосфорилирование и активацию. [ 1 ]

Когда этот путь активируется инсулином , транскрипция субстрата 1 инсулинового рецептора (IRS-1) подавляется в петле отрицательной обратной связи посредством активации mTORC1 и S6K1. S6K1 также способен фосфорилировать IRS-1 по множеству остатков серина, предотвращая связывание с RTK. [ 25 ] Другой механизм контроля отрицательной обратной связи, регулирующий этот путь, включает транскрипционные факторы FoxO . Активированный Akt вызывает деградацию FoxO, поэтому он больше не может ингибировать PP2A, что приводит к снижению фосфорилирования Akt. [ 3 ]

Последующие эффекты

[ редактировать ]

Будучи активным, Akt перемещается из плазматической мембраны в цитозоль и ядро , где находятся многие из его субстратов. [ 13 ] Akt регулирует широкий спектр белков путем фосфорилирования. Субстраты-мишени Akt содержат минимальную консенсусную последовательность RXRXX-[Ser/Thr]-Hyd, где Hyd представляет собой гидрофобную аминокислоту , хотя важны и другие факторы, такие как субклеточная локализация и трехмерная структура. [ 5 ] Фосфорилирование Akt может быть ингибирующим или стимулирующим, подавляющим или усиливающим активность белков-мишеней.

Выживание клеток и апоптоз

[ редактировать ]
Субстраты Akt, участвующие в обеспечении выживания клеток или блокировании апоптоза.

Путь Akt-PI3K важен для выживания клеток, поскольку активированный Akt влияет на многие факторы, участвующие в апоптозе , либо путем регуляции транскрипции , либо путем прямого фосфорилирования. [ 5 ] В ядре Akt ингибирует факторы транскрипции, которые способствуют экспрессии генов гибели клеток, и усиливает транскрипцию антиапоптотических генов. Хорошо изученным примером являются транскрипционные факторы семейства Forkhead (FoxO/FH), из которых FKHR/FoxO1 , FKHRL1/FoxO3 и AFX/FoxO4 непосредственно фосфорилируются Akt. [ 13 ] [ 26 ] Это фосфорилирование вызывает экспорт в цитозоль, где они секвестрируются белками 14-3-3 и в конечном итоге подвергаются деградации по пути убиквитин-протеасома . [ 2 ] [ 27 ]

Akt также положительно регулирует некоторые факторы транскрипции, обеспечивая экспрессию генов, способствующих выживанию. Akt может фосфорилировать и активировать киназу IκB IKKα, вызывая деградацию IκB и ядерную транслокацию NF-κB , где он способствует экспрессии ингибиторов каспаз, c-Myb и Bcl-xL . [ 2 ] [ 13 ] Также способствуя выживанию клеток, белок, связывающий ответный элемент цАМФ (CREB), фосфорилируется с помощью Akt по Ser133, стимулируя привлечение CREB-связывающего белка (CBP) к промотору генов-мишеней, таких как Bcl-2 . [ 28 ] Также было показано, что Akt фосфорилирует мышиную двойную минуту 2 (Mdm2), ключевой регулятор реакций на повреждение ДНК, по Ser166 и Ser186. Фосфорилирование Mdm2 с помощью Akt усиливает его активность убиквитин-лигазы, тем самым косвенно подавляя p53 -опосредованный апоптоз. [ 26 ] Другой мишенью Akt является Yes-ассоциированный белок (YAP), фосфорилированный по Ser127, что приводит к связыванию 14-3-3 и цитозольной локализации. Следовательно, он не может коактивировать p73 -опосредованный апоптоз в ответ на повреждение ДНК. [ 29 ]

Akt отрицательно регулирует проапоптотические белки путем прямого фосфорилирования. Например, фосфорилирование BAD , члена семейства Bcl-2, на Ser136 вызывает транслокацию из митохондриальной мембраны в цитозоль, где он секвестрируется белками 14-3-3 . [ 28 ] Akt фосфорилирует каспазу-9 по Ser196, предотвращая каскад каспаз, приводящий к гибели клеток. [ 2 ] [ 13 ] Akt также фосфорилирует киназы MAP-киназы (MAPKKK) выше пути стресс-активируемой протеинкиназы (SAPK). Фосфорилирование киназы 1, регулирующей сигнал апоптоза (ASK1) на Ser83, и киназы 3 смешанного происхождения (MLK3) на Ser674 ингибирует их активность и предотвращает апоптоз, индуцированный MAP-киназой. [ 26 ]

Биогенез лизосом и аутофагия

[ редактировать ]

Akt регулирует TFEB , главный контроллер лизосомального биогенеза. [ 30 ] путем прямого фосфорилирования TFEB по серину 467. [ 31 ] Фосфорилированный TFEB исключен из ядра и менее активен. [ 31 ] Фармакологическое ингибирование Akt способствует ядерной транслокации TFEB , лизосомальному биогенезу и аутофагии. [ 31 ]

Развитие клеточного цикла

[ редактировать ]
Влияние активации Akt на прогрессирование клеточного цикла

Akt способствует прогрессированию фазы клеточного цикла G1-S путем фосфорилирования и инактивации киназы 3 гликогенсинтазы (GSK-3) по Ser9. Это предотвращает фосфорилирование и деградацию циклина D1 . [ 32 ] Таким образом, Akt способствует прогрессированию фазы G1 в петле положительной обратной связи. Akt способствует трансляции циклина D1 посредством непрямой активации mTOR . mTOR увеличивает трансляцию циклина D1 путем активации рибосомального белка S6K и ингибирования эукариотического белка, связывающего фактор инициации трансляции 4E (4E-BP), тем самым увеличивая eIF4e . активность [ 5 ] [ 33 ]

Akt как косвенно, так и напрямую регулирует циклинзависимой киназы ингибиторы (CDK) p21. Чип1 и стр.27 Кип1 , позволяя прогрессировать клеточный цикл. Akt фосфорилирует p27 курица1 на Thr157, предотвращая его ядерный импорт. [ 34 ] Кроме того, Akt фосфорилирует Thr145 и Ser146 p21. Чип1 , предотвращая связывание PCNA и снижая стабильность. [ 35 ] Фосфорилирование Akt факторов транскрипции Foxo также влияет на клеточный цикл, поскольку ингибирующее фосфорилирование FoxO4 (также называемое AFX) предотвращает экспрессию гена p27. [ 36 ]

Миграция клеток

[ редактировать ]

Akt фосфорилирует многие белки, участвующие в полимеризации и стабилизации актинового цитоскелета . В нормальных клетках это может либо увеличивать стабильность компонентов цитоскелета, либо способствовать миграции посредством ремоделирования. Примеры перечислены ниже:

Akt способствует миграции клеток путем взаимодействия с другими компонентами цитоскелета. типа III Промежуточная нить виментин фосфорилируется Akt1 по Ser39, предотвращая его деградацию. В нормальных клетках это поддерживает стабильность тканей. Белок 2, ассоциированный с киназой S-фазы (Skp2) - фосфорилирование Ser72 усиливает активность лигазы E3 и цитозольную локализацию, способствуя подвижности клеток. Akt фосфорилирует GSK3 beta , опосредованно активируя микротрубочки белок, связывающий , аденоматозного полипоза coli (APC). Эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS) фосфорилируется по Ser1177, что приводит к синтезу NO и миграции эндотелиальных клеток. [ 44 ] Кроме того, промиграционный белок, активирующий ГТФазу RhoGAP22, фосфорилируется по Ser16. [ 37 ]

Окислительный стресс

[ редактировать ]

При окислительном стрессе миР-126 способствует активации сигнального пути Akt/PKB. Это увеличивает биологическую функцию клеток в условиях окислительного стресса. Это важно при трансплантации эндотелиальных клеток-предшественников для лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ) и может служить новым терапевтическим подходом к лечению ОИМ. [ 45 ]

Роль в раке

[ редактировать ]
Белки пути PI3K-Akt, участвующие в развитии рака. Онкогены (активация увеличивается при раке) обозначены зеленым цветом, а супрессоры опухолей (инактивированные или утраченные при раке) — красным.

Аберрантная активация Akt либо через PI3K, либо независимо от PI3K часто связана со злокачественными новообразованиями. [ 14 ] Исследования выявили амплификацию генов изоформ Akt при многих типах рака, включая глиобластому , яичников , поджелудочной железы и рак молочной железы . Akt также регулируется с точки зрения производства мРНК при раке молочной железы и простаты . Функциональная инактивация PTEN, основного антагониста PI3K, может происходить в раковых клетках посредством точечной мутации , делеции гена или эпигенетических механизмов. [ 1 ] Мутация в этом пути может также влиять на рецепторные тирозинкиназы, факторы роста, Ras и субъединицу PI3K p110, что приводит к аномальной сигнальной активности. Следовательно, многие белки этого пути являются мишенями для лечения рака. [ 46 ] Помимо влияния на выживаемость клеток и развитие клеточного цикла, путь PI3K-Akt способствует развитию других характеристик раковых клеток . Гиперактивность этого пути способствует эпителиально-мезенхимальному переходу (ЕМТ) и метастазированию из-за его влияния на миграцию клеток. [ 37 ]

Ангиогенез

[ редактировать ]

Ангиогенез , образование новых кровеносных сосудов, часто имеет решающее значение для выживания и роста опухолевых клеток в условиях истощения питательных веществ. Akt активируется ниже фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в эндотелиальных клетках слизистой оболочки кровеносных сосудов, способствуя выживанию и росту. Akt также способствует ангиогенезу путем активации эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), которая увеличивает выработку оксида азота (NO). Это стимулирует расширение сосудов и ремоделирование сосудов. [ 2 ] Передача сигналов через путь PI3K-Akt увеличивает транскрипцию индуцируемого гипоксией фактора α (HIF1α и HIF2α) факторов транскрипции через mTOR. [ 47 ] HIF способствует экспрессии генов VEGF и гликолитических ферментов, обеспечивая метаболизм в средах с обеднением кислородом. [ 48 ]

Метаболизм глюкозы

[ редактировать ]

В раковых клетках усиление передачи сигналов Akt коррелирует с усилением метаболизма глюкозы по сравнению с нормальными клетками. Раковые клетки предпочитают гликолиз для производства энергии митохондриальному окислительному фосфорилированию , даже когда подача кислорода не ограничена. Это известно как эффект Варбурга или аэробный гликолиз. Akt влияет на метаболизм глюкозы путем увеличения транслокации переносчиков глюкозы GLUT1 и GLUT4 к плазматической мембране, увеличения экспрессии гексокиназы и фосфорилирования GSK3 , что стимулирует синтез гликогена . [ 5 ] Он также активирует ферменты гликолиза косвенно, через факторы транскрипции HIF и фосфорилирование фосфофруктокиназы-2 (PFK2), которая активирует фосфофруктокиназу-1 (PFK1). [ 49 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с д и Осаки М., Осимура М., Ито Х. (2004). «Путь PI3K-Akt: его функции и изменения при раке человека». Апоптоз . 9 (6): 667–676. doi : 10.1023/B:APPT.0000045801.15585.dd . ПМИД   15505410 . S2CID   13346655 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д и Мэннинг Б.Д., Кэнтли Л.К. (2007). «Сигнализация АКТ/ПКБ: движение вниз по течению» . Клетка . 129 (7): 1261–1274. дои : 10.1016/j.cell.2007.06.009 . ПМЦ   2756685 . ПМИД   17604717 .
  3. ^ Перейти обратно: а б с д Карраседо А., Пандольфи П.П. (2008). «Путь PTEN-PI3K: обратные связи и перекрестные помехи» . Онкоген . 27 (41): 5527–5541. дои : 10.1038/onc.2008.247 . ПМИД   18794886 .
  4. ^ Кантрелл Д.А. (2001). «Сигнальные пути фосфоинозитид-3-киназы». J Cell Sci . 114 (Часть 8): 1439–1445. дои : 10.1242/jcs.114.8.1439 . ПМИД   11282020 .
  5. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Николсон К.М., Андерсон Н.Г. (2002). «Сигнальный путь протеинкиназы B/Akt при злокачественных новообразованиях человека». Сотовая сигнализация . 14 (5): 381–395. дои : 10.1016/S0898-6568(01)00271-6 . ПМИД   11882383 .
  6. ^ Кастеллано Э., Даунвард Дж. (2011). «Взаимодействие РАН с ПИ3К» . Гены рака . 2 (3): 261–74. дои : 10.1177/1947601911408079 . ПМЦ   3128635 . ПМИД   21779497 .
  7. ^ Перейти обратно: а б Хеммингс Б.А., Рестучча Д.Ф. (2012). «Пи3К-ПКБ/Акт Путь» . Колд Спринг Харб Перспектива Биол . 4 (9): а011189. doi : 10.1101/cshperspect.a011189 . ПМЦ   3428770 . ПМИД   22952397 .
  8. ^ Новый округ Колумбия, Вонг Ю.Х. (2007). «Молекулярные механизмы, опосредующие регуляцию клеточного цикла рецептором, связанным с G-белком» . Дж Мол Сигналл . 2 (2): 2. дои : 10.1186/1750-2187-2-2 . ПМК   1808056 . ПМИД   17319972 .
  9. ^ Фруман Д.А., Мейерс Р.Э., Кэнтли Л.К. (1998). «Фосфоинозитидкиназы» . Анну Рев Биохим . 67 : 481–507. doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.481 . ПМИД   9759495 .
  10. ^ Кэнтли LC (2002). «Путь фосфоинозитид-3-киназы». Наука . 296 (5573): 1655–1657. Бибкод : 2002Sci...296.1655C . дои : 10.1126/science.296.5573.1655 . ПМИД   12040186 .
  11. ^ Мяо Б, Скидан И, Ян Дж, Луговской А, Рейбарх М, Лонг К, Бразелл Т, Дуругкар К.А., Маки Дж, Рамана К.В., Шаффхаузен Б, Вагнер Г, Торчилин В, Юань Дж, Дегтерев А (2010). «Низкомолекулярное ингибирование связывания фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3) с доменами гомологии плекстрина» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 107 (46): 20126–20131. Бибкод : 2010PNAS..10720126M . дои : 10.1073/pnas.1004522107 . ПМЦ   2993381 . ПМИД   21041639 .
  12. ^ Бальестерос-Альварес Х, Андерсен Х.К. (август 2021 г.). «mTORC2: другой mTOR в регуляции аутофагии» . Стареющая клетка . 20 (8): e13431. дои : 10.1111/acel.13431 . ПМЦ   8373318 . ПМИД   34250734 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Ванхезебрук Б., Алесси Д.Р. (март 2000 г.). «Связь ПИ3К-ПДК1: больше, чем просто дорога к ПКБ» . Биохимический журнал . 346 (3): 561–76. дои : 10.1042/0264-6021:3460561 . ПМК   1220886 . ПМИД   10698680 .
  14. ^ Перейти обратно: а б Махаджан К., Махаджан Н.П. (сентябрь 2012 г.). «PI3K-независимая активация АКТ при раке: сокровищница новых методов лечения» . Журнал клеточной физиологии . 227 (9): 3178–84. дои : 10.1002/jcp.24065 . ПМЦ   3358464 . ПМИД   22307544 .
  15. ^ Шоу М., Коэн П., Алесси Д.Р. (ноябрь 1998 г.). «Активация протеинкиназы B под действием H2O2 или теплового шока опосредуется фосфоинозитид-3-киназой, а не митоген-активируемой протеинкиназой, активируемой протеинкиназой-2» . Биохимический журнал . 336 (1): 241–6. дои : 10.1042/bj3360241 . ПМК   1219864 . ПМИД   9806907 .
  16. ^ Содерлинг Т.Р. (июнь 1999 г.). «Каскад Са-кальмодулин-зависимой протеинкиназы». Тенденции биохимических наук . 24 (6): 232–6. дои : 10.1016/S0968-0004(99)01383-3 . ПМИД   10366852 .
  17. ^ Махаджан К., Махаджам Н.П. (2010). «Управление AKT и рецептором андрогенов с помощью тирозинкиназы Ack1» . J Клеточная Физиол . 224 (2): 327–33. дои : 10.1002/jcp.22162 . ПМЦ   3953130 . ПМИД   20432460 .
  18. ^ Цзян Т, Цю Ю (май 2003 г.). «Взаимодействие между Src и C-концевым, богатым пролином мотивом Akt необходимо для активации Akt» . Журнал биологической химии . 278 (18): 15789–93. дои : 10.1074/jbc.M212525200 . ПМИД   12600984 .
  19. ^ Чжэн Ю, Пэн М, Ван З, Асара Дж. М., Тайнер А. Л. (2010). «Протеинтирозинкиназа 6 непосредственно фосфорилирует АКТ и способствует активации АКТ в ответ на эпидермальный фактор роста» . Мол Клеточная Биол . 30 (17): 4280–92. дои : 10.1128/MCB.00024-10 . ПМЦ   2937549 . ПМИД   20606012 .
  20. ^ Го Дж.П., Коппола Д., Ченг Дж.К. (2011). «Белок IKBKE активирует Akt независимо от фосфатидилинозитол-3-киназы/PDK1/mTORC2 и домена гомологии плекстрина для поддержания злокачественной трансформации» . J Биол Хим . 286 (43): 37389–98. дои : 10.1074/jbc.M111.287433 . ПМК   3199486 . ПМИД   21908616 . (Отозвано, см. дои : 10.1074/jbc.A111.287433 , PMID   27825091 , Часы втягивания . Если это намеренная ссылка на отозванную статью, замените {{retracted|...}} с {{retracted|...|intentional=yes}}. )
  21. ^ Чон С.М., Пак ЗЮ, Рани С., Такеучи О, Акира С., Ли Дж.Ю. (2011). «Akt способствует активации TRIF-зависимых сигнальных путей TLR путем взаимодействия с TANK-связывающей киназой 1» . Дж Иммунол . 186 (1): 499–507. doi : 10.4049/jimmunol.0903534 . ПМИД   21106850 .
  22. ^ Тулани М., Родеманн Х.П. (2013). «Потенциал Akt-опосредованной репарации ДНК при радиорезистентности солидных опухолей, сверхэкспрессирующих путь erbB-PI3K-Akt». Трансляционное исследование рака . 2 (3). дои : 10.3978/j.issn.2218-676X.2013.04.09 .
  23. ^ Джорджеску М.М. (декабрь 2010 г.). «Сеть подавления опухолей PTEN в контроле пути PI3K-Akt» . Гены и рак . 1 (12): 1170–7. дои : 10.1177/1947601911407325 . ПМК   3092286 . ПМИД   21779440 .
  24. ^ Ван Х, Тротман Л.С., Коппи Т., Алимонти А., Чен З., Гао З. и др. (январь 2007 г.). «NEDD4-1 представляет собой протоонкогенную убиквитинлигазу для PTEN» . Клетка . 128 (1): 129–39. дои : 10.1016/j.cell.2006.11.039 . ПМК   1828909 . ПМИД   17218260 .
  25. ^ Чжан Дж., Гао З., Инь Дж., Куон М.Дж., Йе Дж. (2008). «S6K напрямую фосфорилирует IRS-1 по Ser-270, чтобы повысить резистентность к инсулину в ответ на передачу сигналов TNF-(альфа) через IKK2» . J Биол Хим . 283 (51): 35375–82. дои : 10.1074/jbc.M806480200 . ПМК   2602883 . ПМИД   18952604 .
  26. ^ Перейти обратно: а б с Сун Г, Оуян Г, Бао С (2005). «Активация сигнального пути Akt/PKB и выживание клеток» . J Cell Мол Мед . 9 (1): 59–71. дои : 10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x . ПМК   6741304 . ПМИД   15784165 .
  27. ^ Чжан Икс, Тан Н, Хадден Т.Дж., Риши А.К. (2011). «Акт, ФоксО и регуляция апоптоза» . Биохим Биофиз Акта . 1813 (11): 1978–1986. дои : 10.1016/j.bbamcr.2011.03.010 . ПМИД   21440011 .
  28. ^ Перейти обратно: а б Ду К, Монтмини М (1998). «CREB является регуляторной мишенью для протеинкиназы Akt/PKB» . J Биол Хим . 273 (49): 32377–32379. дои : 10.1074/jbc.273.49.32377 . ПМИД   9829964 .
  29. ^ Басу С., Тотти Н.Ф., Ирвин М.С., Судол М., Даунвард Дж. (2003). «Akt фосфорилирует Yes-ассоциированный белок YAP, чтобы вызвать взаимодействие с 14-3-3 и ослабить p73-опосредованный апоптоз» . Мол Клетка . 11 (1): 11–23. дои : 10.1016/S1097-2765(02)00776-1 . ПМИД   12535517 .
  30. ^ Сардиелло М., Палмьери М., ди Ронза А., Медина Д.Л., Валенца М., Дженнарино В.А., Ди Мальта К., Донауди Ф., Эмбрионе В., Полищук Р.С., Банфи С., Паренти Г., Каттанео Е., Баллабио А. (июль 2009 г.). «Генная сеть, регулирующая биогенез и функцию лизосом» . Наука . 325 (5939): 473–7. Бибкод : 2009Sci...325..473S . дои : 10.1126/science.1174447 . ПМИД   19556463 . S2CID   20353685 .
  31. ^ Перейти обратно: а б с Палмиери М, Пал Р, Нелвагал ХР, Лотфи П., Стиннетт Г.Р., Сеймур М.Л., Чаудхури А., Баджадж Л., Бондар В.В., Бремнер Л., Салим У., Це Д.Ю., Санагасетти Д., Ву СМ, Нейлсон Дж.Р., Перейра Ф.А., Поллер Р.Г. , Родни Дж.Г., Купер Дж.Д., Сардиелло М. (февраль 2017 г.). «mTORC1-независимая активация TFEB посредством ингибирования Akt способствует клеточному клиренсу при нейродегенеративных болезнях накопления» . Природные коммуникации . 8 : 14338. Бибкод : 2017NatCo...814338P . дои : 10.1038/ncomms14338 . ПМЦ   5303831 . ПМИД   28165011 .
  32. ^ Алао JP (апрель 2007 г.). «Регуляция деградации циклина D1: роль в развитии рака и потенциал терапевтических изобретений» . Молекулярный рак . 6 (24): 24. дои : 10.1186/1476-4598-6-24 . ПМК   1851974 . ПМИД   17407548 .
  33. ^ Хэй Н., Соненберг Н. (2004). «Вверх и вниз по течению от mTOR» . Генс Дев . 18 (16): 1926–45. дои : 10.1101/gad.1212704 . ПМИД   15314020 .
  34. ^ Деникур С., Дауди С. (2004). «Белки Cip/Kip: больше, чем просто ингибиторы CDK» . Генс Дев . 18 (8): 851–855. дои : 10.1101/gad.1205304 . ПМИД   15107401 .
  35. ^ Ли Ю, Довбенко Д, Ласки Л.А. (2001). «Фосфорилирование AKT/PKB p21Cip/WAF1 повышает стабильность белка p21Cip/WAF1 и способствует выживанию клеток» . J Биол Хим . 277 (13): 11352–11361. дои : 10.1074/jbc.M109062200 . ПМИД   11756412 .
  36. ^ Лян Дж., Слингерленд Дж. М. (2003). «Множественные роли пути PI3K/PKB (Akt) в развитии клеточного цикла» . Клеточный цикл . 2 (4): 336–342. дои : 10.4161/cc.2.4.433 . ПМИД   12851486 .
  37. ^ Перейти обратно: а б с Сюэ Г, Хеммингс, Б.А. (2013). «ПКБ/Акт-зависимая регуляция подвижности клеток» . J Национальный онкологический институт . 105 (6): 393–404. дои : 10.1093/jnci/djs648 . ПМИД   23355761 .
  38. ^ Эномото А., Пинг Дж., Такахаши М. (2006). «Гирдин, новый актин-связывающий белок, и его семейство белков обладают универсальными функциями в сигнальных путях Akt и Wnt». Энн, Нью-Йоркская академия наук . 1086 (1): 169–184. Бибкод : 2006NYASA1086..169E . дои : 10.1196/анналы.1377.016 . ПМИД   17185515 . S2CID   6296664 .
  39. ^ Мейма М.Э., Уэбб Б.А., Витковска Х.Э., Барбер Д.Л. (2009). «Натрий-водородный обменник NHE1 является субстратом Akt, необходимым для реорганизации актиновых нитей факторами роста» . J Биол Хим . 284 (39): 26666–26675. дои : 10.1074/jbc.M109.019448 . ПМЦ   2785354 . ПМИД   19622752 .
  40. ^ Равид Д., Чудерланд Д., Ландсман Л., Лави Ю., Райх Р., Лискович М. (2008). «Филамин А является новой кавеолин-зависимой мишенью в стимулируемой IGF-I миграции раковых клеток». Exp Cell Res . 314 (15): 2762–2773. doi : 10.1016/j.yexcr.2008.06.004 . ПМИД   18598695 .
  41. ^ Какинума Н., Рой Б.К., Чжу Ю., Ван Ю., Кияма Р. (2008). «Канк регулирует RhoA-зависимое образование актиновых стрессовых волокон и миграцию клеток через 14-3-3 в передаче сигналов PI3K-Akt» . J Клеточная Биол . 181 (3): 537–549. дои : 10.1083/jcb.200707022 . ПМК   2364698 . ПМИД   18458160 .
  42. ^ Иноки К., Ли Ю, Чжу Т, Ву Дж, Гуань К.Л. (2002). «TSC2 фосфорилируется и ингибируется Akt и подавляет передачу сигналов mTOR». Nat Cell Biol . 4 (9): 648–657. дои : 10.1038/ncb839 . ПМИД   12172553 . S2CID   11880801 .
  43. ^ Чин Ю.Р., Токер А. (2010). «Akt2 регулирует экспрессию актин-связывающего белка палладина» . ФЭБС Летт . 584 (23): 4769–4774. дои : 10.1016/j.febslet.2010.10.056 . ПМЦ   2997733 . ПМИД   21050850 .
  44. ^ Ламалис Л., Ле Бёф Ф., Юот Дж. (2007). «Миграция эндотелиальных клеток во время ангиогенеза» . Исследование кровообращения . 100 (6): 782–794. doi : 10.1161/01.RES.0000259593.07661.1e . ПМИД   17395884 .
  45. ^ Wu Q, Qi B, Duan X, Ming X, Yan F, He Y, Bu X, Sun S, Zhu H. МикроРНК-126 усиливает биологическую функцию эндотелиальных клеток-предшественников в условиях окислительного стресса посредством PI3K/Akt/GSK-3β. и сигнальные пути ERK1/2. Босн Дж. из Basic Med Sci [Интернет]. 30 января 2020 г. [цитировано 14 марта 2020 г.];. Доступно по адресу: https://www.bjbms.org/ojs/index.php/bjbms/article/view/4493.
  46. ^ Юань Т.Л., Кэнтли Л.С. (сентябрь 2008 г.). «Изменения пути PI3K при раке: вариации на тему» . Онкоген . 27 (41): 5497–510. дои : 10.1038/onc.2008.245 . ПМК   3398461 . ПМИД   18794884 .
  47. ^ Карар Дж., Майти А. (2011). «Путь PI3K/AKT/mTOR в ангиогенезе» . Фронт Мол Нейроски . 4 (51): 51. doi : 10.3389/fnmol.2011.00051 . ПМК   3228996 . ПМИД   22144946 .
  48. ^ Лю В, Шен С.М., Чжао XY, Чэнь GQ (2012). «Направленные гены и взаимодействующие белки фактора-1, индуцируемого гипоксией» . Int J Biochem Мол Биол . 3 (2): 165–178. ПМЦ   3388736 . ПМИД   22773957 .
  49. ^ Шпиц Д.Р., Дорнфельд К.Дж., Кришнан К., Гиус Д. (2012). Окислительный стресс в биологии и терапии рака . Хумана Пресс. стр. 21–46. ISBN  978-1617793967 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Akt/PKB_signaling_pathway&oldid=1232345258"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 93d61c7f5753adad14e5d140806b2240__1719983040
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/93/40/93d61c7f5753adad14e5d140806b2240.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Akt/PKB signaling pathway - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)