Вареспладиб

Варесплатиб натрия
Клинические данные
Другие имена	А-001
Беременность ; категория	— ;
Маршруты ; администрация	IV
код АТС	никто ;
Юридический статус
Юридический статус	Следственный ;
Идентификаторы
Номер CAS	172733-42-5 ;
ПабХим CID	23674730 ;
ХимическийПаук	137249 ;
НЕКОТОРЫЙ	F6M52CDT0W ;
КЕГГ	D06283 ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ2107809 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID50169378 ;
Химические и физические данные
Формула	С 21 Н 19 Н 2 Na О 5
Молярная масса	402.382 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

Вареспадиб метил
Клинические данные
Другие имена	А-002
Беременность ; категория	- ;
Маршруты ; администрация	Оральный
код АТС	никто ;
Юридический статус
Юридический статус	Следственный ;
Идентификаторы
Номер CAS	172733-08-3 ;
ПабХим CID	9886917 ;
ХимическийПаук	8062590 ;
НЕКОТОРЫЙ	0NB98NBX3D ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID50169378 ;
Химические и физические данные
Формула	С 22 Н 22 Н 2 О 5
Молярная масса	394.427 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(что это?)

Вареспладиб
Клинические данные
Беременность ; категория	— ;
код АТС	никто ;
Юридический статус
Юридический статус	исследовательский ;
Идентификаторы
Номер CAS	172732-68-2 ; Метиловый эфир: 172733-08-3 ;
ПабХим CID	155815 ;
ХимическийПаук	137248 ;
НЕКОТОРЫЙ	2Q3P98DATH ;
КЕГГ	D08107 ;
КЭБ	ЧЕБИ: 189668 ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ148674 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID50169378 ;
Химические и физические данные
Формула	С 21 Н 20 Н 2 О 5
Молярная масса	380.400 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(что это?)

Варескладиб является ингибитором IIa, V и X изоформ секреторной фосфолипазы А2 (sPLA2). ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Молекула пути противовоспалительное средство, нарушая первый этап арахидоновой кислоты воспаления действует как . ^{[ 4 ]} С 2006 по 2012 год вареспладиб находился под активным исследованием компании Anthera Pharmaceuticals в качестве потенциальной терапии нескольких воспалительных заболеваний , включая острый коронарный синдром и острый грудной синдром . ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Исследование было остановлено в марте 2012 года из-за недостаточной эффективности. ^{[ 7 ]} Селективный ингибитор sPLA2 вареспладиб (значение IC50 0,009 мкМ в хромогенном анализе, мольная доля 7,3X10-6) ^{[ 8 ]} был изучен в рандомизированном клиническом исследовании VISTA-16 (идентификатор на сайте Clinicaltrials.gov: NCT01130246), результаты были опубликованы в 2014 году. ^{[ 8 ]} Ингибирование sPLA2 вареспладибом в этих условиях представляется потенциально вредным и, следовательно, не является полезной стратегией для снижения неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при остром коронарном синдроме. С 2016 года научные исследования сосредоточены на использовании Вареспладиба в качестве ингибитора токсинов змеиного яда. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} с использованием различных типов моделей in vitro и in vivo. Вареспладиб продемонстрировал значительный ингибирующий эффект в отношении PLA ₂ змеиного яда , что делает его потенциальным кандидатом на препарат первой линии в терапии отравления змеиным укусом. В 2019 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) присвоило вареспладибу статус орфанного препарата из-за его способности лечить укусы змей.

История

Вареспадиб метил изначально был разработан совместно компаниями Eli Lilly and Company и Shionogi & Co., Ltd. и был приобретен Anthera Pharmaceuticals в 2006 году. ^{[ 14 ]}

Исследование фазы II продемонстрировало селективное ингибирование sPLA2, а также статистически значимые противовоспалительные реакции и снижение уровня холестерина ЛПНП. ^{[ 15 ]} Два других исследования фазы II, проведенные у пациентов с ишемической болезнью сердца, обнаружили значительное снижение уровней холестерина sPLA2 и ЛПНП, а также С-реактивного белка (СРБ) и других воспалительных биомаркеров . ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}^{[ 18 ]} Также было показано, что вареспадиб метил дополнительно снижает уровни ЛПНП и воспалительных биомаркеров при применении в сочетании с терапией статинами , снижающими уровень холестерина . ^{[ 19 ]}

В 2010 году было начато исследование III фазы под названием VISTA-16 для оценки безопасности и эффективности краткосрочного лечения вареспладибом метилом у пациентов с ОКС. ^{[ 20 ]} Исследование было остановлено в марте 2012 года из-за недостаточной эффективности. ^{[ 21 ]} 18 ноября 2013 г. в исследовании VISTA-16 было зарегистрировано превышение частоты инфарктов миокарда, а также комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смертности, инфарктов миокарда и инсульта. ^{[ 8 ]}

Первый отчет о его эффективности в качестве противоядия от змеиных ядов поступил в 2016 году. ^{[ 13 ]} Благодаря биодоступности при пероральном приеме он рассматривается как потенциальное средство первой линии лечения отравления змеиным укусом, которое можно применять до оказания окончательной медицинской помощи. ^{[ 22 ]}

Оральный вареспладиб

Вареспадиб метил (также известный как A-002 , ранее LY333013 и S-3013) представляет собой ингибитор секреторной фосфолипазы A2 (sPLA2), ранее разрабатывавшийся Anthera Pharmaceuticals для лечения острого коронарного синдрома (ОКС). ^{[ 23 ]} Вареспадиб метил представляет собой биодоступное пероральное пролекарство молекулы вареспладиба. ^{[ 24 ]} С 2006 по 2012 год вареспладиб метил находился под активным исследованием компании Anthera Pharmaceuticals в качестве потенциальной терапии ряда воспалительных заболеваний , включая острый коронарный синдром . ^{[ 25 ]}^{[ 26 ]} В марте 2012 года Anthera прекратила дальнейшее расследование вареспладиба по рекомендации независимого Совета по мониторингу безопасности данных. ^{[ 25 ]} Вареспадиб и вареспладиб метил были охарактеризованы как эффективные молекулы в нейтрализации ядов змей. ^{[ 27 ]} и находятся на стадии экспериментальной оценки. ^{[ 28 ]}

Вареспадиб внутривенный

Вареспадиб натрия (также известный как A-001 , ранее LY315920 и S-5920) представляет собой натриевую соль вареспадиба, предназначенную для внутривенной доставки. ^{[ 29 ]} Компания Anthera Pharmaceuticals оценивала его как противовоспалительный ингибитор sPLA2 для профилактики острого грудного синдрома (ОКС), основной причины смерти пациентов с серповидно-клеточной анемией . ^{[ 5 ]}

Повышенные уровни sPLA2 в сыворотке наблюдались у пациентов с серповидноклеточной анемией до и во время эпизодов ОКС. Такое значительное повышение уровня sPLA2 не наблюдается у пациентов с серповидноклеточной анемией в стабильном состоянии или во время вазоокклюзионного криза , а также у пациентов с респираторными заболеваниями , такими как пневмония . ^{[ 30 ]}^{[ 31 ]} Снижение уровня sPLA2 в сыворотке крови, например, при переливании крови , снижает риск ОКС, что позволяет предположить, что sPLA2 играет важную роль в возникновении ОКС. ^{[ 32 ]}

Anthera Pharmaceuticals приобрела вареспладиб натрия у Lilly и Shionogi в 2006 году. ^{[ 5 ]} США В 2007 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) присвоило вареспладибу статус орфанного препарата натрия из-за его способности лечить пациентов с серповидно-клеточной анемией, который позже был отозван. ^{[ 33 ]} В 2009 году компания Anthera Pharmaceuticals завершила исследование фазы II вареспладиба натрия у пациентов с серповидно-клеточной анемией, подверженных риску развития ОКС. ^{[ 34 ]}

Ингибирующее действие на змеиные яды

Яд змеиного укуса может вызвать местное повреждение тканей с отеком, кровоизлиянием, мионекрозом и системными токсическими реакциями, включая органную недостаточность. В раннем отчете об ингибировании токсичности змеиного яда Вареспладиб и его перорально биодоступный пролекарство метилвареспладиб (LY333013) показали сильное ингибирование 28 типов svPLA2 с шести континентов. ^{[ 13 ]} Лечение варескладибом оказало значительный ингибирующий эффект на PLA ₂ змеиного яда как in vitro , так и in vivo . Вареспадиб значительно устранял кровоизлияния и мионекроз, инициированные D. acuts, A. halys, N. atra и B. multicinctus на животной модели. Кроме того, уменьшился отек икроножной мышцы. ^{[ 12 ]} Ингибитор sPLA2, LY315920 (вареспладиб натрий), и его биодоступное при пероральном приеме пролекарство LY333013 (вареспладиб метил) оказались высокоэффективными в предотвращении летальности после экспериментального отравления M. fulvius на модели свиней. ^{[ 10 ]}

Учитывая, что некоторые токсины змеиных ядов представляют собой ферменты, поиск низкомолекулярных ингибиторов ферментов, которые можно было бы безопасно вводить сразу после укуса змеи, вновь сосредоточил внимание ученых на Вареспладибе. Была оценена его способность нейтрализовать ферментативную и токсическую активность трех изолированных токсинов PLA2 (от важных с медицинской точки зрения змей, обитающих в разных регионах мира) структурных групп I (псевдексин) и II (кротоксин B и миотоксин I). Полученные результаты показали, что Вареспладиб способен нейтрализовать цитотоксическую и миотоксическую активность in vivo очищенных PLA2 как структурной группы I (псевдексин), так и II (миотоксин-I и кротоксин B), однако необходим дальнейший детальный анализ. ^{[ 11 ]} Вареспадиб также эффективно ингибировал неферментативную миотоксическую активность PLA2-подобного белка змеиного яда (MjTX-II). Совместная кристаллизация Вареспладиба с токсином MjTX-II показала, что соединение связывается с гидрофобным каналом белка. Такое взаимодействие блокирует связывание жирных кислот, тем самым ингибируя аллостерическую активацию токсина. Это приводит к тому, что токсин теряет способность разрушать клеточные мембраны. ^{[ 9 ]}

США В 2019 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) присвоило вареспладибу статус орфанного препарата из -за его способности лечить укусы змей, но при этом FDA не получило одобрения FDA для лечения орфанных показаний. ^{[ 35 ]}

Механизм

Активация пролекарства

Вареспадиб метил, в отличие от вареспадиба, биодоступен при пероральном приеме и после абсорбции из желудочно-кишечного тракта подвергается быстрому сложноэфирному гидролизу до активной молекулы – вареспладиба. ^{[ 36 ]}

ингибирование sPLA2

Повышенные уровни sPLA2 наблюдались у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и могут приводить как к острым , так и к хроническим проявлениям заболевания, способствуя воспалению сосудов . Уровни sPLA2 в плазме могут предсказывать коронарные события у пациентов, недавно перенесших ОКС, а также у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца . ^{[ 37 ]}^{[ 38 ]}

Кроме того, sPLA2 ремоделирует липопротеины , особенно липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и их рецепторы, которые отвечают за удаление холестерина из организма. Это ремоделирование может привести к увеличению отложения ЛПНП и холестерина в стенке артерии . В сочетании с хроническим воспалением сосудов эти отложения приводят к атеросклерозу . ^{[ 39 ]}

IIA, V и X Вареспадиб ингибирует изоформы sPLA2, уменьшая воспаление, снижая и модулируя уровни липидов , а также снижая уровни С-реактивного белка (CRP) и интерлейкина-6 (IL-6), которые являются индикаторами воспаления. ^{[ 23 ]}^{[ 16 ]}

Противоядие от змеиного яда

sPLA2 также присутствует в змеиных ядах и участвует в их токсичности. Он играет роль в заболеваемости и смертности от отравлений змеиными укусами, вызывая индуцированный лизис клеток, нарушение гемостаза и снижение транспорта кислорода, а также миотоксичность и нейротоксичность, которые могут привести к параличу. ^{[ 27 ]}

Было обнаружено, что вареспладиб метил, как и вареспладиб, являются ингибиторами sPLA2 змеиных ядов. Вареспадиб метил был менее эффективным, чем вареспладиб. Оба показали активность против широкого спектра различных змеиных ядов, происходящих с шести континентов. ^{[ 13 ]} Они защищали грызунов от нейротоксичности и гемостатической токсичности, увеличивая выживаемость отравленных животных. ^{[ 10 ]}^{[ 28 ]}

Вареспадиб также эффективно ингибировал in vitro и in vivo неферментативную миотоксическую активность PLA2-подобного белка змеиного яда (MjTX-II). Совместная кристаллизация вареспладиба с токсином MjTX-II (код PDB: 6PWH ^{[ 40 ]}) выявили, что препарат связывается с гидрофобным каналом белка. Это блокирует связывание там жирных кислот, тем самым подавляя их аллостерическую активацию токсина, тем самым ухудшая его способность разрушать клеточные мембраны. ^{[ 41 ]}

Ссылки

^ «После обнадеживающих результатов Anthera продолжит исследование IMACTS для профилактики острого грудного синдрома у пациентов с серповидно-клеточной анемией» (пресс-релиз). Anthera Pharmaceuticals, Inc., 24 марта 2009 г.
^ «A-002: Краткосрочное (16 недель) лечение острого коронарного синдрома» . Антера Фармасьютикалс . Проверено 6 сентября 2011 г.
^ «Вареспладиб». Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов . 11 (2): 137–143. Апрель 2011 г. doi : 10.2165/11533650-000000000-00000 . ПМИД 21446779 .
^ Бэйнс Дж.В., Доминичак М.Х. (2005). Медицинская биохимия (2-е изд.). Эльзевир Мосби. стр. 555 . ISBN 0-7234-3341-0 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с «Anthera лицензирует портфель противовоспалительных продуктов компаний Eli Lilly and Company и Shionogi & Co., Ltd» (пресс-релиз). Anthera Pharmaceuticals, Inc., 6 сентября 2006 г.
^ «Наука: сПЛА2» . Антера Фармасьютикалс . Проверено 6 августа 2011 г.
^ Номер клинического исследования NCT01130246 «Испытание VISTA-16: оценка безопасности и эффективности краткосрочного лечения A-002 у субъектов с острым коронарным синдромом» на сайте ClinicalTrials.gov.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Николлс С.Дж., Кастелеин Дж.Дж., Шварц Г.Г., Баш Д., Розенсон Р.С., Кавендер М.А. и др. (январь 2014 г.). «Варесплавиб и сердечно-сосудистые события у пациентов с острым коронарным синдромом: рандомизированное клиническое исследование VISTA-16» . ДЖАМА . 311 (3): 252–262. дои : 10.1001/jama.2013.282836 . ПМИД 24247616 .
^ Jump up to: ^а ^б Сальвадор Г.Х., Гомес А.А., Брайан-Кирос В., Фернандес Дж., Левин М.Р., Гутьеррес Х.М. и др. (ноябрь 2019 г.). «Структурная основа ингибирования фосфолипазы А ₂ -подобного токсина синтетическим соединением Вареспладиб (LY315920)» . Научные отчеты . 9 (1): 17203. Бибкод : 2019NatSR...917203S . дои : 10.1038/s41598-019-53755-5 . ПМК 6868273 . ПМИД 31748642 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Левин М.Р., Гиллиам Л.Л., Гиллиам Дж., Сэмюэл С.П., Бульфоне Т.К., Биклер П.Е., Гутьеррес Дж.М. (ноябрь 2018 г.). «Задержка LY333013 (перорально) и LY315920 (внутривенно) обратить вспять тяжелую нейротоксичность и спасти молодых свиней от смертельных доз яда Micrurus fulvius (восточной коралловой змеи)» . Токсины . 10 (11): 479. doi : 10.3390/toxins10110479 . ПМК 6265968 . ПМИД 30453607 .
^ Jump up to: ^а ^б Брайан-Кирос В., Фернандес Х., Гутьеррес Х.М., Левин М.Р., Ломонте Б. (январь 2019 г.). «Нейтрализующие свойства LY315920 по отношению к миотоксическим фосфолипазам A ₂ группы I и II змеиного яда ». Токсикон . 157 : 1–7. дои : 10.1016/j.токсикон.2018.11.292 . ПМИД 30447275 . S2CID 53669789 .
^ Jump up to: ^а ^б Ван Ю, Чжан Дж, Чжан Д, Сяо Х, Сюн С, Хуан С (февраль 2018 г.). «Исследование ингибирующего потенциала Вареспладиба при отравлении змеиным укусом » Молекулы . 23 2):391.doi : ( 10,3390/molecules23020391 . ПМК 6017252 . ПМИД 29439513 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Левин М., Сэмюэл С., Меркель Дж., Биклер П. (август 2016 г.). «Вареспладиб (LY315920) является мощным ингибитором фосфолипазы А2 змеиного яда широкого спектра действия и может использоваться для лечения отравления перед направлением к врачу» . Токсины . 8 (9): 248. doi : 10.3390/toxins8090248 . ПМК 5037474 . ПМИД 27571102 .
^ «Anthera лицензирует портфель противовоспалительных продуктов компаний Eli Lilly and Company и Shionogi & Co., Ltd» (пресс-релиз). Anthera Pharmaceuticals, Inc., 6 сентября 2006 г.
^ «Вареспладиб компании Anthera соответствует основной конечной точке второй фазы исследования Фрэнсиса по лечению острого коронарного синдрома» (пресс-релиз). Anthera Pharmaceuticals, Inc., 6 мая 2009 г.
^ Jump up to: ^а ^б Розенсон Р.С., Эллиотт М., Стасив Ю., Хислоп С. (апрель 2011 г.). «Рандомизированное исследование ингибитора секреторной фосфолипазы А2 на подклассы атерогенных липопротеинов у пациентов с ишемической болезнью сердца, получающих статины» . Европейский кардиологический журнал . 32 (8): 999–1005. doi : 10.1093/eurheartj/ehq374 . ПМИД 21081550 .
^ Розенсон Р.С., Хислоп С., МакКоннелл Д., Эллиотт М., Стасив Ю., Ван Н., Уотерс Д.Д. (февраль 2009 г.). «Влияние 1-H-индол-3-глиоксамида (A-002) на концентрацию секреторной фосфолипазы A2 (исследование PLASMA): двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы». Ланцет . 373 (9664): 649–658. дои : 10.1016/S0140-6736(09)60403-7 . ПМИД 19231633 . S2CID 30524226 .
^ Розенсон Р.С., Фрейзер Х., Триас Дж., Хислоп К. (октябрь 2010 г.). «Вареспладиб метил при сердечно-сосудистых заболеваниях». Экспертное мнение об исследуемых препаратах . 19 (10): 1245–1255. дои : 10.1517/13543784.2010.517193 . ПМИД 20809869 . S2CID 207475608 .
^ Розенсон Р.С., Хислоп С., Эллиотт М., Стасив Ю., Гулдер М., Уотерс Д. (сентябрь 2010 г.). «Влияние вареспладиба метила на биомаркеры и основные сердечно-сосудистые события у пациентов с острым коронарным синдромом» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 56 (14): 1079–1088. дои : 10.1016/j.jacc.2010.06.015 . ПМИД 20863951 .
^ «Anthera включает первых пациентов в основное клиническое исследование вареспладиба фазы 3» (пресс-релиз). Anthera Pharmaceuticals, Inc., 23 июня 2010 г.
^ Номер клинического исследования NCT01130246 «Испытание VISTA-16: оценка безопасности и эффективности краткосрочного лечения A-002 у субъектов с острым коронарным синдромом». на сайте ClinicalTrials.gov
^ Уильямс Д.Д., Фаиз М.А., Абела-Риддер Б., Эйнсворт С., Бульфоне Т.С., Никерсон А.Д. и др. (февраль 2019 г.). «Стратегия глобального скоординированного ответа на приоритетную забытую тропическую болезнь: отравление змеиными укусами» . PLOS Забытые тропические болезни . 13 (2): e0007059. дои : 10.1371/journal.pntd.0007059 . ПМК 6383867 . ПМИД 30789906 .
^ Jump up to: ^а ^б «A-002: Краткосрочное (16 недель) лечение острого коронарного синдрома» . Антера Фармасьютикалс, Инк . Проверено 17 августа 2011 г.
^ Фрейзер Х., Хислоп С., Кристи Р.М., Рик Х.Л., Рейди К.А., Шуинар М.Л. и др. (январь 2009 г.). «Вареспладиб (А-002), ингибитор секреторной фосфолипазы А2, уменьшает атеросклероз и образование аневризм у мышей ApoE-/-». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 53 (1): 60–65. doi : 10.1097/FJC.0b013e318195bfbc . ПМИД 19129734 . S2CID 36788997 .
^ Jump up to: ^а ^б «Anthera лицензирует портфель противовоспалительных продуктов компаний Eli Lilly and Company и Shionogi & Co., Ltd» (пресс-релиз). Anthera Pharmaceuticals, Inc., 6 сентября 2006 г.
^ «Наука: сПЛА2» . Антера Фармасьютикалс . Проверено 6 августа 2011 г.
^ Jump up to: ^а ^б Сяо Х, Пан Х, Ляо К, Ян М, Хуан С (2017). «Змеиный яд PLA ₂ — многообещающая мишень для разработки противоядных препаратов широкого спектра действия» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2017 : 6592820. doi : 10.1155/2017/6592820 . ПМЦ 5727668 . ПМИД 29318152 .
^ Jump up to: ^а ^б Гутьеррес Х.М., Левин М.Р., Уильямс Д.Д., Ломонте Б. (февраль 2020 г.). «Вареспладиб (LY315920) и метил Вареспладиб (LY333013) устраняют или замедляют летальность, вызванную пресинаптически действующими нейротоксичными змеиными ядами» . Токсины . 12 (2): 131. doi : 10.3390/toxins12020131 . ПМЦ 7076770 . ПМИД 32093386 .
^ «А-001: Профилактика острого грудного синдрома при серповидно-клеточной анемии» . Антера Фармасьютикалс . Проверено 18 августа 2011 г.
^ Стайлс Л.А., Шалквейк К.Г., Арсман А.Дж., Вичинский Е.П., Любин Б.Х., Кайперс Ф.А. (март 1996 г.). «Уровни фосфолипазы А2 при остром грудном синдроме серповидноклеточной анемии» . Кровь . 87 (6): 2573–2578. doi : 10.1182/blood.V87.6.2573.bloodjournal8762573 . ПМИД 8630425 .
^ Стайлс Л.А., Арсман А.Дж., Вичинский Е.П., Кайперс Ф.А. (ноябрь 2000 г.). «Секреторная фосфолипаза А (2) предсказывает надвигающийся острый грудной синдром при серповидно-клеточной анемии». Кровь . 96 (9): 3276–3278. дои : 10.1182/blood.V96.9.3276 . ПМИД 11050014 .
^ Бостром М.А., Бояновский Б.Б., Джордан Коннектикут, Член парламента Уодсворта, Таатджес Диджей, де Бир ФК, Уэбб Н.Р. (март 2007 г.). «Секреторная фосфолипаза А2 группы V способствует развитию атеросклероза: данные, полученные на генетически измененных мышах» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 27 (3): 600–606. дои : 10.1161/01.ATV.0000257133.60884.44 . ПМИД 17204667 .
^ «А-001 компании Anthera получил статус орфанного препарата для профилактики острого грудного синдрома у пациентов с серповидноклеточной анемией» (пресс-релиз). Anthera Pharmaceuticals, Inc., 18 декабря 2007 г.
^ ClinicalTrials.gov. «Испытание IMPACTS: исследование модуляции фосфолипазы при остром грудном синдроме» . Национальный институт здравоохранения США . Проверено 18 августа 2011 г.
^ «Поиск наименований и разрешений к орфанным лекарствам» . www.accessdata.fda.gov . Проверено 27 мая 2020 г.
^ Каракас М., Кениг В. (сентябрь 2009 г.). «Вареспладиб метил, пероральный ингибитор фосфолипазы А2 для потенциального лечения ишемической болезни сердца». Наркотики . 12 (9): 585–592. ПМИД 19697278 .
^ Маллат З., Стег П.Г., Бенессиано Дж., Танги М.Л., Фокс К.А., Коллет Дж.П. и др. (октябрь 2005 г.). «Активность циркулирующей секреторной фосфолипазы А2 предсказывает рецидивы событий у пациентов с тяжелыми острыми коронарными синдромами» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 46 (7): 1249–1257. дои : 10.1016/j.jacc.2005.06.056 . ПМИД 16198839 .
^ Кугияма К., Ота Ю., Таказоэ К., Морияма Ю., Кавано Х., Мияо Ю. и др. (сентябрь 1999 г.). «Циркулирующие уровни секреторной фосфолипазы А типа II (2) предсказывают коронарные события у пациентов с ишемической болезнью сердца» . Тираж . 100 (12): 1280–1284. дои : 10.1161/01.CIR.100.12.1280 . ПМИД 10491371 .
^ Маллат З., Ламбо Г., Тедги А. (ноябрь 2010 г.). «Связанные с липопротеинами и секретируемые фосфолипазы A₂ при сердечно-сосудистых заболеваниях: роль биологических эффекторов и биомаркеров» . Тираж . 122 (21): 2183–2200. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.936393 . ПМИД 21098459 .
^ «RCSB PDB - 6PWH: Цистальная структура миотоксина II из Bothrops moojeni, сокристаллизованного с Вареспладибом (LY315920)» . Банк данных белков RCSB . Проверено 14 мая 2020 г.
^ Сальвадор Г.Х., Гомес А.А., Брайан-Кирос В., Фернандес Дж., Левин М.Р., Гутьеррес Х.М. и др. (ноябрь 2019 г.). «Структурная основа ингибирования фосфолипазы А ₂ -подобного токсина синтетическим соединением Вареспладиб (LY315920)» . Научные отчеты . 9 (1): 17203. Бибкод : 2019NatSR...917203S . дои : 10.1038/s41598-019-53755-5 . ПМК 6868273 . ПМИД 31748642 .

Внешние ссылки

[1] «После обнадеживающих результатов Anthera продолжит исследование IMACTS для профилактики острого грудного синдрома у пациентов с серповидно-клеточной анемией» (пресс-релиз). Anthera Pharmaceuticals, Inc., 24 марта 2009 г.

[vm-2] «A-002: Краткосрочное (16 недель) лечение острого коронарного синдрома» . Антера Фармасьютикалс . Проверено 6 сентября 2011 г.

[3] «Вареспладиб». Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов . 11 (2): 137–143. Апрель 2011 г. doi : 10.2165/11533650-000000000-00000 . ПМИД 21446779 .

[4] Бэйнс Дж.В., Доминичак М.Х. (2005). Медицинская биохимия (2-е изд.). Эльзевир Мосби. стр. 555 . ISBN 0-7234-3341-0 .

[pr-5] Jump up to: ^а ^б ^с «Anthera лицензирует портфель противовоспалительных продуктов компаний Eli Lilly and Company и Shionogi & Co., Ltd» (пресс-релиз). Anthera Pharmaceuticals, Inc., 6 сентября 2006 г.

[6] «Наука: сПЛА2» . Антера Фармасьютикалс . Проверено 6 августа 2011 г.

[7] Номер клинического исследования NCT01130246 «Испытание VISTA-16: оценка безопасности и эффективности краткосрочного лечения A-002 у субъектов с острым коронарным синдромом» на сайте ClinicalTrials.gov.

[Nicholls_252-8] Jump up to: ^а ^б ^с Николлс С.Дж., Кастелеин Дж.Дж., Шварц Г.Г., Баш Д., Розенсон Р.С., Кавендер М.А. и др. (январь 2014 г.). «Варесплавиб и сердечно-сосудистые события у пациентов с острым коронарным синдромом: рандомизированное клиническое исследование VISTA-16» . ДЖАМА . 311 (3): 252–262. дои : 10.1001/jama.2013.282836 . ПМИД 24247616 .

[:0-9] Jump up to: ^а ^б Сальвадор Г.Х., Гомес А.А., Брайан-Кирос В., Фернандес Дж., Левин М.Р., Гутьеррес Х.М. и др. (ноябрь 2019 г.). «Структурная основа ингибирования фосфолипазы А ₂ -подобного токсина синтетическим соединением Вареспладиб (LY315920)» . Научные отчеты . 9 (1): 17203. Бибкод : 2019NatSR...917203S . дои : 10.1038/s41598-019-53755-5 . ПМК 6868273 . ПМИД 31748642 .

[:1-10] Jump up to: ^а ^б ^с Левин М.Р., Гиллиам Л.Л., Гиллиам Дж., Сэмюэл С.П., Бульфоне Т.К., Биклер П.Е., Гутьеррес Дж.М. (ноябрь 2018 г.). «Задержка LY333013 (перорально) и LY315920 (внутривенно) обратить вспять тяжелую нейротоксичность и спасти молодых свиней от смертельных доз яда Micrurus fulvius (восточной коралловой змеи)» . Токсины . 10 (11): 479. doi : 10.3390/toxins10110479 . ПМК 6265968 . ПМИД 30453607 .

[:2-11] Jump up to: ^а ^б Брайан-Кирос В., Фернандес Х., Гутьеррес Х.М., Левин М.Р., Ломонте Б. (январь 2019 г.). «Нейтрализующие свойства LY315920 по отношению к миотоксическим фосфолипазам A ₂ группы I и II змеиного яда ». Токсикон . 157 : 1–7. дои : 10.1016/j.токсикон.2018.11.292 . ПМИД 30447275 . S2CID 53669789 .

[:3-12] Jump up to: ^а ^б Ван Ю, Чжан Дж, Чжан Д, Сяо Х, Сюн С, Хуан С (февраль 2018 г.). «Исследование ингибирующего потенциала Вареспладиба при отравлении змеиным укусом » Молекулы . 23 2):391.doi : ( 10,3390/molecules23020391 . ПМК 6017252 . ПМИД 29439513 .

[:23-13] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Левин М., Сэмюэл С., Меркель Дж., Биклер П. (август 2016 г.). «Вареспладиб (LY315920) является мощным ингибитором фосфолипазы А2 змеиного яда широкого спектра действия и может использоваться для лечения отравления перед направлением к врачу» . Токсины . 8 (9): 248. doi : 10.3390/toxins8090248 . ПМК 5037474 . ПМИД 27571102 .

[14] «Anthera лицензирует портфель противовоспалительных продуктов компаний Eli Lilly and Company и Shionogi & Co., Ltd» (пресс-релиз). Anthera Pharmaceuticals, Inc., 6 сентября 2006 г.

[15] «Вареспладиб компании Anthera соответствует основной конечной точке второй фазы исследования Фрэнсиса по лечению острого коронарного синдрома» (пресс-релиз). Anthera Pharmaceuticals, Inc., 6 мая 2009 г.

[rosenson20112-16] Jump up to: ^а ^б Розенсон Р.С., Эллиотт М., Стасив Ю., Хислоп С. (апрель 2011 г.). «Рандомизированное исследование ингибитора секреторной фосфолипазы А2 на подклассы атерогенных липопротеинов у пациентов с ишемической болезнью сердца, получающих статины» . Европейский кардиологический журнал . 32 (8): 999–1005. doi : 10.1093/eurheartj/ehq374 . ПМИД 21081550 .

[17] Розенсон Р.С., Хислоп С., МакКоннелл Д., Эллиотт М., Стасив Ю., Ван Н., Уотерс Д.Д. (февраль 2009 г.). «Влияние 1-H-индол-3-глиоксамида (A-002) на концентрацию секреторной фосфолипазы A2 (исследование PLASMA): двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы». Ланцет . 373 (9664): 649–658. дои : 10.1016/S0140-6736(09)60403-7 . ПМИД 19231633 . S2CID 30524226 .

[18] Розенсон Р.С., Фрейзер Х., Триас Дж., Хислоп К. (октябрь 2010 г.). «Вареспладиб метил при сердечно-сосудистых заболеваниях». Экспертное мнение об исследуемых препаратах . 19 (10): 1245–1255. дои : 10.1517/13543784.2010.517193 . ПМИД 20809869 . S2CID 207475608 .

[19] Розенсон Р.С., Хислоп С., Эллиотт М., Стасив Ю., Гулдер М., Уотерс Д. (сентябрь 2010 г.). «Влияние вареспладиба метила на биомаркеры и основные сердечно-сосудистые события у пациентов с острым коронарным синдромом» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 56 (14): 1079–1088. дои : 10.1016/j.jacc.2010.06.015 . ПМИД 20863951 .

[20] «Anthera включает первых пациентов в основное клиническое исследование вареспладиба фазы 3» (пресс-релиз). Anthera Pharmaceuticals, Inc., 23 июня 2010 г.

[21] Номер клинического исследования NCT01130246 «Испытание VISTA-16: оценка безопасности и эффективности краткосрочного лечения A-002 у субъектов с острым коронарным синдромом». на сайте ClinicalTrials.gov

[22] Уильямс Д.Д., Фаиз М.А., Абела-Риддер Б., Эйнсворт С., Бульфоне Т.С., Никерсон А.Д. и др. (февраль 2019 г.). «Стратегия глобального скоординированного ответа на приоритетную забытую тропическую болезнь: отравление змеиными укусами» . PLOS Забытые тропические болезни . 13 (2): e0007059. дои : 10.1371/journal.pntd.0007059 . ПМК 6383867 . ПМИД 30789906 .

[anth2-23] Jump up to: ^а ^б «A-002: Краткосрочное (16 недель) лечение острого коронарного синдрома» . Антера Фармасьютикалс, Инк . Проверено 17 августа 2011 г.

[24] Фрейзер Х., Хислоп С., Кристи Р.М., Рик Х.Л., Рейди К.А., Шуинар М.Л. и др. (январь 2009 г.). «Вареспладиб (А-002), ингибитор секреторной фосфолипазы А2, уменьшает атеросклероз и образование аневризм у мышей ApoE-/-». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 53 (1): 60–65. doi : 10.1097/FJC.0b013e318195bfbc . ПМИД 19129734 . S2CID 36788997 .

[pr2-25] Jump up to: ^а ^б «Anthera лицензирует портфель противовоспалительных продуктов компаний Eli Lilly and Company и Shionogi & Co., Ltd» (пресс-релиз). Anthera Pharmaceuticals, Inc., 6 сентября 2006 г.

[26] «Наука: сПЛА2» . Антера Фармасьютикалс . Проверено 6 августа 2011 г.

[:03-27] Jump up to: ^а ^б Сяо Х, Пан Х, Ляо К, Ян М, Хуан С (2017). «Змеиный яд PLA ₂ — многообещающая мишень для разработки противоядных препаратов широкого спектра действия» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2017 : 6592820. doi : 10.1155/2017/6592820 . ПМЦ 5727668 . ПМИД 29318152 .

[:13-28] Jump up to: ^а ^б Гутьеррес Х.М., Левин М.Р., Уильямс Д.Д., Ломонте Б. (февраль 2020 г.). «Вареспладиб (LY315920) и метил Вареспладиб (LY333013) устраняют или замедляют летальность, вызванную пресинаптически действующими нейротоксичными змеиными ядами» . Токсины . 12 (2): 131. doi : 10.3390/toxins12020131 . ПМЦ 7076770 . ПМИД 32093386 .

[vs-29] «А-001: Профилактика острого грудного синдрома при серповидно-клеточной анемии» . Антера Фармасьютикалс . Проверено 18 августа 2011 г.

[30] Стайлс Л.А., Шалквейк К.Г., Арсман А.Дж., Вичинский Е.П., Любин Б.Х., Кайперс Ф.А. (март 1996 г.). «Уровни фосфолипазы А2 при остром грудном синдроме серповидноклеточной анемии» . Кровь . 87 (6): 2573–2578. doi : 10.1182/blood.V87.6.2573.bloodjournal8762573 . ПМИД 8630425 .

[31] Стайлс Л.А., Арсман А.Дж., Вичинский Е.П., Кайперс Ф.А. (ноябрь 2000 г.). «Секреторная фосфолипаза А (2) предсказывает надвигающийся острый грудной синдром при серповидно-клеточной анемии». Кровь . 96 (9): 3276–3278. дои : 10.1182/blood.V96.9.3276 . ПМИД 11050014 .

[32] Бостром М.А., Бояновский Б.Б., Джордан Коннектикут, Член парламента Уодсворта, Таатджес Диджей, де Бир ФК, Уэбб Н.Р. (март 2007 г.). «Секреторная фосфолипаза А2 группы V способствует развитию атеросклероза: данные, полученные на генетически измененных мышах» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 27 (3): 600–606. дои : 10.1161/01.ATV.0000257133.60884.44 . ПМИД 17204667 .

[33] «А-001 компании Anthera получил статус орфанного препарата для профилактики острого грудного синдрома у пациентов с серповидноклеточной анемией» (пресс-релиз). Anthera Pharmaceuticals, Inc., 18 декабря 2007 г.

[34] ClinicalTrials.gov. «Испытание IMPACTS: исследование модуляции фосфолипазы при остром грудном синдроме» . Национальный институт здравоохранения США . Проверено 18 августа 2011 г.

[35] «Поиск наименований и разрешений к орфанным лекарствам» . www.accessdata.fda.gov . Проверено 27 мая 2020 г.

[36] Каракас М., Кениг В. (сентябрь 2009 г.). «Вареспладиб метил, пероральный ингибитор фосфолипазы А2 для потенциального лечения ишемической болезни сердца». Наркотики . 12 (9): 585–592. ПМИД 19697278 .

[37] Маллат З., Стег П.Г., Бенессиано Дж., Танги М.Л., Фокс К.А., Коллет Дж.П. и др. (октябрь 2005 г.). «Активность циркулирующей секреторной фосфолипазы А2 предсказывает рецидивы событий у пациентов с тяжелыми острыми коронарными синдромами» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 46 (7): 1249–1257. дои : 10.1016/j.jacc.2005.06.056 . ПМИД 16198839 .

[38] Кугияма К., Ота Ю., Таказоэ К., Морияма Ю., Кавано Х., Мияо Ю. и др. (сентябрь 1999 г.). «Циркулирующие уровни секреторной фосфолипазы А типа II (2) предсказывают коронарные события у пациентов с ишемической болезнью сердца» . Тираж . 100 (12): 1280–1284. дои : 10.1161/01.CIR.100.12.1280 . ПМИД 10491371 .

[39] Маллат З., Ламбо Г., Тедги А. (ноябрь 2010 г.). «Связанные с липопротеинами и секретируемые фосфолипазы A₂ при сердечно-сосудистых заболеваниях: роль биологических эффекторов и биомаркеров» . Тираж . 122 (21): 2183–2200. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.936393 . ПМИД 21098459 .

[40] «RCSB PDB - 6PWH: Цистальная структура миотоксина II из Bothrops moojeni, сокристаллизованного с Вареспладибом (LY315920)» . Банк данных белков RCSB . Проверено 14 мая 2020 г.

[41] Сальвадор Г.Х., Гомес А.А., Брайан-Кирос В., Фернандес Дж., Левин М.Р., Гутьеррес Х.М. и др. (ноябрь 2019 г.). «Структурная основа ингибирования фосфолипазы А ₂ -подобного токсина синтетическим соединением Вареспладиб (LY315920)» . Научные отчеты . 9 (1): 17203. Бибкод : 2019NatSR...917203S . дои : 10.1038/s41598-019-53755-5 . ПМК 6868273 . ПМИД 31748642 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

v т и Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (в первую очередь M01A и M02A , также N02BA )
пиразолоны / пиразолидины	Аминофеназон Ампирон Azapropazone Клофезона Дифенамизол Фампрофазона Фепразон Давайте посмотрим Метамизол Мофебутазон Моразоне Нифеназон Оксифенбутазон Феназон Фенилбутазон Пропифеназон Сульфинпиразон Суксибузон ^‡
салицилаты	Аспирин (ацетилсалициловая кислота) ^# Алоксиприн Бенорилат Карбазалат кальция Дифлунисал Дипироцетил Этензамид Гуасетисал Салицилат магния Метилсалицилат Сальсалат Салицин Салициламид Салициловая кислота (салицилат) Салицилат натрия
уксусной кислоты производные и родственные вещества	Ацеклофенак Ацеметацин Алклофенак Амфенак Бендазак Бромфенак Буфексамак Бумадизона Диклофенак Дифенпирамид Этодолак Фельбинац Фенклозиевая кислота Фентиазак индометацин Индометацин фарнезил Изоксепак Кеторолак Лоназолак Мофезолак Оксаметацин Prodolic acid Проглуметацин Сулиндак Тиопинац Толмет Зомепирак ^†
оксикамы	Ампироксикам Дроксикам изоксикам Лорноксикам Мелоксикам Пироксикам Пивоксикам Теноксикам
пропионовая кислота производные ( профены )	Альминопрофен Беноксапрофен ^† Карпрофен ^‡ Дексибупрофен Декскетопрофен Фенбуфен Фенопрофен Флуноксапрофен Флурбипрофен Ибупрофен ^# Ибупроксам Индопрофен ^† Кетопрофен локсопрофен Миропрофен Напроксен Оксапрозин Пелубипрофен Пикетопрофен Пирпрофен Супрофен Автомобиль Таренфлур Тепокалин ^‡ Тиапрофеновая кислота Ведапрофен ^‡ Залтопрофен Донатор оксида азота, ингибирующий ЦОГ : Напроксинод.
н- арилантраниловая кислота кислоты ( фенаматы )	Azapropazone Клониксин Этофенамат Флоктафенин Флуфенаминовая кислота Флуниксин Флутиазин Глафенин ^† Меклофенаминовая кислота Мефенаминовая кислота Морнифлюмат Нифлумовая кислота Толфенаминовая кислота
Ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы)	Априкоксиб Целекоксиб ( +трамадол ) Цимикоксиб ^‡ деракоксиб ^‡ Эторикоксиб Фирококсиб ^‡ Лумиракоксиб ^† Мавакоксиб ^‡ парекоксиб Робенакоксиб ^‡ Рофекоксиб ^† Валдекоксиб ^†
другой	Аминопропионитрил Бензидамин Хондроитина сульфат Диацереин Флупроквазон Глюкозамин Гликозаминогликан Гиперфорин Набуметон Нимесулид Оксацепрол Проквазона Супероксиддисмутаза/орготеин Тенидап
НПВП комбинации	Ибупрофен/Фамотидин Ибупрофен/гидрокодон Ибупрофен/оксикодон Ибупрофен/парацетамол Мелоксикам/бупивакаин Напроксен/димедрол Напроксен/эзомепразол
Ключ: подчеркивание указывает на первоначально разработанное первое в своем классе соединение конкретной группы; ^#ВОЗ-Основные лекарственные средства ; ^†отмененные наркотики ; ^‡ветеринарное использование .
категория общее достояние портал