Метилглютаконил-коа-гидратаза

Ау
Доступные структуры
PDB	Поиск ортолога: PDBE RCSB
showСписок кодов идентификаторов PDB
	1HZD, 2ZQQ, 2ZQR
Идентификаторы
Псевдонимы	AUH , Au РНК-связывающий белок/эноил-коа-гидратаза, метилглютаконил-гидратаза, Au РНК-связывающая метилглютаконил-гидратаза
Внешние идентификаторы	Омим : 600529 ; MGI : 1338011 ; Гомологен : 1284 ; GeneCards : AUH ; OMA : AUH - Ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 9 (human)
End	91,361,918 bp
showМестоположение гена ( мышь )
Chr.	Chromosome 13 (mouse)
End	53,083,717 bp
showРНК -паттерн экспрессии
	Top expressed in
	renal medulla; ; lateral nuclear group of thalamus; ; kidney tubule; ; right ventricle; ; pons; ; human kidney; ; parotid gland; ; myocardium of left ventricle; ; right adrenal cortex; ; left adrenal cortex;
	Top expressed in
	facial motor nucleus; ; zygote; ; right ventricle; ; right kidney; ; secondary oocyte; ; interventricular septum; ; proximal tubule; ; myocardium of ventricle; ; muscle of thigh; ; plantaris muscle;
	More reference expression data
	n/a
showДжин Онтология
Molecular function	methylglutaconyl-CoA hydratase activity; enoyl-CoA hydratase activity; catalytic activity; lyase activity; RNA binding; mRNA 3'-UTR binding; itaconyl-CoA hydratase activity;
Cellular component	mitochondrial matrix; mitochondrion;
Biological process	branched-chain amino acid catabolic process; metabolism; leucine catabolic process; fatty acid beta-oxidation;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	549
	11992
	ENSG00000148090
	EMSMUSM0000000021460
	Q13825
	Q9Jlz3
	NM_001306190 ; NM_001698 ; NM_001351431 ; NM_001351432 ; NM_001351433
	NM_016709
	NP_001293119 ; NP_001689 ; NP_001338360 ; NP_001338361 ; NP_001338362
	NP_057918
	Викидид
Посмотреть/редактировать человека	Посмотреть/редактировать мышь

3-метилглютаконил-гидратаза , также известная как гидратаза MG-COA и AUH , представляет собой фермент ( EC 4.2.1.18 ), кодируемый AUH геном на хромосоме 19 . Он является членом суперсемейства Enoyl-CoA гидратазы/изомеразы , но это единственный член этого семейства, способный связываться с РНК . Также наблюдалось не только РНК, но и AUH участвует в метаболической ферментативной активности, что делает его двойным белком . ^{[ 5 ]} мутации этого гена вызывают заболевание, называемую 3-метилглютаконическим акудурией типа 1. Было обнаружено, что ^{[ 6 ]}

Структура

Фермент AUH 32 кДа , AUH , 1,7 т . молекулярную состоит из имеет массу экзонов а 18 составляет ген AUH имеет аналогичную складку, которая встречается у других членов семейства Enoyl-CoA гидратазы/изомеразы; , это гексамер как димер тримеров Тем не менее . Также в отличие от других членов его семьи, поверхность AUH позитивно заряжена в отличие от негативного заряда, наблюдаемого на других классах. Между двумя тримерами фермента широкие расщелины были замечены с очень положительным зарядом и остатками лизина в альфа -спиральной спирали H1. Показано, что эти остатки лизина являются основной причиной, по которой AUH способен связываться с РНК, а не с его аналогами. ^{[ 7 ]} Более того, было обнаружено, что олигомерное состояние AUH зависит от того, присутствует ли РНК. Если РНК находится рядом, AUH примет асимметричную форму, которая теряет 3- и 2-кратные оси кристаллографического вращения из-за перестройки внутренних 3-кратных осей тримеров. Поскольку этот фермент обладает слабой, короткоцепочечной эноил-КоА-гидратазой , AUH также имеет карман с активным сайтом гидраза, созданный альфа-спиралями H2A-H3 и спиралью H4A 310 одной субъединицы, и A8 и H9-альфа-серы смежная субъединица в той же тримере. На этот карман активного сайта не влияет изменение олигомерного состояния, когда AUH находится в присутствии РНК. ^{[ 8 ]}

Функция

Видно, что AUH катализирует трансформацию 3-метилглютаконил-CoA в 3-гидрокси-3-метилглютарил COA в пути лейцинового катаболизма . Локализованный в митохондриях, AUH отвечает за пятый этап в пути деградации лейцина, и недостатки в активности этого фермента приводит к метаболическому блоку, в котором 3-метилглютаконил-КоА накапливается в митохондриальной матрице . Кроме того, эти снижения активности фермента приводят к увеличению 3-метилглютариновой кислоты и 3-гидроксизолловочной кислоты. ^{[ 9 ]} Другая функция AUH заключается в том, что он связывается с AU-богатым элементом (AS), содержащим кластеры пента- нуклеотидного AUUUUA. ARE были обнаружены в 3'-Unрансляционных областях мРНК, и они способствуют деградации мРНК . Связываясь с AHE, было предложено AUH играет роль в выживании нейронов и транскрипта . стабильности ^{[ 8 ]} AUH также отвечает за регуляцию синтеза митохондриального белка и имеет важное значение для метаболизма митохондриального РНК , биогенеза , морфологии и функций. Снижение уровня AUH также приводит к более медленному расширению клеток и росту клеток . Эти функции позволяют AUH показать нам, что может быть потенциальная связь между метаболизмом митохондрий и регуляцией генов. Кроме того, снижение или сверхэкспрессируемые уровни AUH может привести к дефектам в митохондриальной трансляции , что в конечном итоге приведет к изменениям в морфологии митохондрий, снижении стабильности РНК, биогенез и дыхательной функции. ^{[ 10 ]}

Метаболизм лейцина у людей

L -Leucine

Разветвленная цепь амино
кислотная аминотрансфераза

Мышца : α-кетоизокапроат (α-KIC)

Печень : α-кетоизокапроат (α-KIC)

Α-кетоцид разветвленной цепи
дегидрогеназа ( митохондрия )

Кик-диоксигеназа
( Cytosol )

Isovaleryl-coa

β-гидрокси
β-метилбутират
( HMB )

Выводится
в моче
(10–40%)

HMB-COA

β-гидрокси β-метилглютарил-CoA
(HMG-COA)

β-метилкротонил-КоА
(MC-COA)

β-метилглютаконил-КоА
(MG-CO)

( печень )
HMG-COA
Лайаз

Enoyl-CoA гидратаза

Isovaleryl-coa
дегидрогеназа

MC-COA
карбоксилаза

Mg-Coo
гидратаза

HMG-COA
редуктаза

HMG-COA
синтаза

β-гидроксибутират
дегидрогеназа

Неизвестный
фермент

Человеческий метаболический путь для HMB и Isovaleryl -COA относительно L -лейцина . ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} Из двух основных путей L -лейцин в основном метаболизируется в изовалерил -COA, в то время как только около 5% метаболизируется в HMB. ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}

Клиническое значение

Отсутствие AUH наиболее влияет на организм человека, вызывая 3-метилглютаконический акудурийский тип 1, который является аутосомно-рецессивным расстройством деградации лейцина и может варьироваться в тяжесть от задержки развития до медленно прогрессирующей лейкоэнцефалопатии у взрослых. Мутации в гене AUH наблюдались в 10 различных сайтах (5 мисс , 3 сплайсинга , 1 одном нуклеотидном делеции и 1 однонуклеотидном дублировании ) и присутствуют у некоторых пациентов, которые имеют расстройство. Удаление экзонов 1–3 в гене предполагает, что эти экзоны ответственны за биохимические и клинические характеристики 3-метилглютаконической акудурии типа 1. ^{[ 6 ]} Эти мутации вызывают дефицит 3-метилглютаконил-коа-гидратазы, которая приводит к амальгамации 3-метилглютаконил-КоА, 3-метилглютарической кислоты и 3-гидроксизоллодиозной кислоты, которая в конечном итоге приводит к 3-метилглютаконической акудурии типа 1. ^{[ 10 ]}

Взаимодействия

Было замечено, что AUH взаимодействует:

ЯВЛЯЮТСЯ ^{[ 8 ]}
3-метилглютаконил-КоА ^{[ 9 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000148090 - Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000021460 - Ensembl , май 2017 г.
^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
^ «Ген Entrez: Au РНК-связывающий белок/эноил-КоА гидратаза» .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Mercimek-Mahmutoglu S, Tucker T, Casey B (ноябрь 2011). «Фенотипическая гетерогенность у двух братьев и сестер с 3-метилглютаконовым ациурией I, вызванной новой внутригенной делецией». Молекулярная генетика и метаболизм . 104 (3): 410–3. doi : 10.1016/j.ymgme.2011.07.021 . PMID 21840233 .
^ Kurimoto K, Fukai S, Nureki O, Muto Y, Yokoyama S (Dec 2001). «Кристаллическая структура белка AUH человека, одноцепочечный гомолог РНК-связывания эноил-КоА гидратазы» . Структура 9 (12): 1253–63. doi : 10.1016/s0969-2126 (01) 00686-4 . PMID 11738050 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Kurimoto K, Kuwasako K, Sandercock AM, Unzai S, Robinson CV, Muto Y, Yokoyama S (май 2009 г.). «Обогащенная AU РНК-связывание вызывает изменения в четвертичной структуре AUH». Белки . 75 (2): 360–72. doi : 10.1002/prot.22246 . PMID 18831052 . S2CID 44523407 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Mack M, Schniegler-Mattox U, Peters V, Hoffmann GF, Liesert M, Buckel W, Zschocke J (май 2006 г.). «Биохимическая характеристика 3-метилглютаконил-коа-гидратазы человека и ее роль в метаболизме лейцина» . Журнал FEBS . 273 (9): 2012–22. doi : 10.1111/j.1742-4658.2006.05218.x . PMID 16640564 . S2CID 6261362 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Ричман Т.Р., Дэвис С.М., Ширвуд А.М., Эрмер Дж. А., Скотт Л.Х., Хиббс М.Е., Ракхэм О., Филиповская А (май 2014). «Бифункциональный белок регулирует синтез митохондриального белка» . Исследование нуклеиновых кислот . 42 (9): 5483–94. doi : 10.1093/nar/gku179 . PMC 4027184 . PMID 24598254 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Уилсон Дж. М., Фитшен П.Дж., Кэмпбелл Б., Уилсон Г.Дж., Занчи Н., Тейлор Л., Уилборн С., Калман Д.С., Стаут Дж.Р., Хоффман младший, Зигенфусс Т.Н., Лопес Х.Л., Крейдер Р.Б., Смит-Райан А.Е., Антонио Дж. (Февраль 2013 г.) Полем «Стенд международного общества спортивного питания: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)» . Журнал Международного общества спортивного питания . 10 (1): 6. doi : 10.1186/1550-2783-10-6 . PMC 3568064 . PMID 23374455 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Занчи Н.Е., Герлингер-Ромеро Ф., Гимарас-Феррейра Л., Де Сикера Филхо М.А., Фелитти В., Лира Ф.С., Силадер М., Ланча А.Х. (апрель 2011 г.). «Дополнение HMB: клинические и спортивные эффекты, связанные с эффективностью и механизмы действия» . Аминокислоты . 40 (4): 1015–1025. doi : 10.1007/s00726-010-0678-0 . PMID 20607321 . S2CID 11120110 . HMB является метаболитом аминокислотного лейцина (Van Koverin and Nissen 1992), незаменимой аминокислоты. Первым шагом в метаболизме HMB является обратимое трансамирование лейцина к [α-KIC], которое происходит в основном внеагипатически (Block and Buse 1990). После этой ферментативной реакции [α-KIC] может следовать одним из двух путей. Во-первых, HMB продуцируется из [α-KIC] цитозольным ферментом диоксигеназы KIC (Sabourin and Bieber 1983). Цитозольная диоксигеназа была широко охарактеризована и отличается от митохондриальной формы тем, что фермент диоксигеназы является цитозольным ферментом, тогда как фермент дегидрогеназы обнаруживается исключительно в митохондрионе (Sabourin and Bieber 1981, 1983). Важно отметить, что этот путь формации HMB является прямым и полностью зависимым от диоксигеназы печени. После этого пути HMB в цитозоле сначала превращается в цитозольный β-гидрокси-β-метилглютарил-CoA (HMG-COA), который затем может быть направлен на синтез холестерина (Rudney 1957) (рис. 1). Фактически, многочисленные биохимические исследования показали, что HMB является предшественником холестерина (Zabin and Bloch 1951; Nissen et al. 2000).
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Kohlmeier M (май 2015). «Лейкин» . Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2 -е изд.). Академическая пресса. С. 385–388. ISBN 978-0-12-387784-0 Полем Получено 6 июня 2016 года . Энергетическое топливо: в конце концов, большая часть LEU разбивается, обеспечивая около 6,0 ккал/г. Около 60% употребления проглощенного LEU окисляется в течение нескольких часов ... Кетогенез: значительная доля (40% проглатываемой дозы) превращается в ацетил-КоА и тем самым способствует синтезу кетонов, стероидов, жирных кислот и других соединения
Рисунок 8.57: Метаболизм L -лейцина

Внешние ссылки

Метилглютаконил-CoA+гидратаза в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
EC 4.2.1.18
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для Uniprot : Q13825 (метилглютаконил-коа-гидратаза, митохондрия) в PDBE-KB .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000148090 - Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000021460 - Ensembl , май 2017 г.

[3] «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .

[4] «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .

[entrez-5] «Ген Entrez: Au РНК-связывающий белок/эноил-КоА гидратаза» .

[pmid21840233-6] Jump up to: ^а ^{беременный} Mercimek-Mahmutoglu S, Tucker T, Casey B (ноябрь 2011). «Фенотипическая гетерогенность у двух братьев и сестер с 3-метилглютаконовым ациурией I, вызванной новой внутригенной делецией». Молекулярная генетика и метаболизм . 104 (3): 410–3. doi : 10.1016/j.ymgme.2011.07.021 . PMID 21840233 .

[pmid11738050-7] Kurimoto K, Fukai S, Nureki O, Muto Y, Yokoyama S (Dec 2001). «Кристаллическая структура белка AUH человека, одноцепочечный гомолог РНК-связывания эноил-КоА гидратазы» . Структура 9 (12): 1253–63. doi : 10.1016/s0969-2126 (01) 00686-4 . PMID 11738050 .

[pmid18831052-8] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Kurimoto K, Kuwasako K, Sandercock AM, Unzai S, Robinson CV, Muto Y, Yokoyama S (май 2009 г.). «Обогащенная AU РНК-связывание вызывает изменения в четвертичной структуре AUH». Белки . 75 (2): 360–72. doi : 10.1002/prot.22246 . PMID 18831052 . S2CID 44523407 .

[pmid16640564-9] Jump up to: ^а ^{беременный} Mack M, Schniegler-Mattox U, Peters V, Hoffmann GF, Liesert M, Buckel W, Zschocke J (май 2006 г.). «Биохимическая характеристика 3-метилглютаконил-коа-гидратазы человека и ее роль в метаболизме лейцина» . Журнал FEBS . 273 (9): 2012–22. doi : 10.1111/j.1742-4658.2006.05218.x . PMID 16640564 . S2CID 6261362 .

[pmid24598254-10] Jump up to: ^а ^{беременный} Ричман Т.Р., Дэвис С.М., Ширвуд А.М., Эрмер Дж. А., Скотт Л.Х., Хиббс М.Е., Ракхэм О., Филиповская А (май 2014). «Бифункциональный белок регулирует синтез митохондриального белка» . Исследование нуклеиновых кислот . 42 (9): 5483–94. doi : 10.1093/nar/gku179 . PMC 4027184 . PMID 24598254 .

[ISSN_position_stand_2013-11] Jump up to: ^а ^{беременный} Уилсон Дж. М., Фитшен П.Дж., Кэмпбелл Б., Уилсон Г.Дж., Занчи Н., Тейлор Л., Уилборн С., Калман Д.С., Стаут Дж.Р., Хоффман младший, Зигенфусс Т.Н., Лопес Х.Л., Крейдер Р.Б., Смит-Райан А.Е., Антонио Дж. (Февраль 2013 г.) Полем «Стенд международного общества спортивного питания: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)» . Журнал Международного общества спортивного питания . 10 (1): 6. doi : 10.1186/1550-2783-10-6 . PMC 3568064 . PMID 23374455 .

[HMB_athletic_performance-related_effects_2011_reviewb-12] Jump up to: ^а ^{беременный} Занчи Н.Е., Герлингер-Ромеро Ф., Гимарас-Феррейра Л., Де Сикера Филхо М.А., Фелитти В., Лира Ф.С., Силадер М., Ланча А.Х. (апрель 2011 г.). «Дополнение HMB: клинические и спортивные эффекты, связанные с эффективностью и механизмы действия» . Аминокислоты . 40 (4): 1015–1025. doi : 10.1007/s00726-010-0678-0 . PMID 20607321 . S2CID 11120110 . HMB является метаболитом аминокислотного лейцина (Van Koverin and Nissen 1992), незаменимой аминокислоты. Первым шагом в метаболизме HMB является обратимое трансамирование лейцина к [α-KIC], которое происходит в основном внеагипатически (Block and Buse 1990). После этой ферментативной реакции [α-KIC] может следовать одним из двух путей. Во-первых, HMB продуцируется из [α-KIC] цитозольным ферментом диоксигеназы KIC (Sabourin and Bieber 1983). Цитозольная диоксигеназа была широко охарактеризована и отличается от митохондриальной формы тем, что фермент диоксигеназы является цитозольным ферментом, тогда как фермент дегидрогеназы обнаруживается исключительно в митохондрионе (Sabourin and Bieber 1981, 1983). Важно отметить, что этот путь формации HMB является прямым и полностью зависимым от диоксигеназы печени. После этого пути HMB в цитозоле сначала превращается в цитозольный β-гидрокси-β-метилглютарил-CoA (HMG-COA), который затем может быть направлен на синтез холестерина (Rudney 1957) (рис. 1). Фактически, многочисленные биохимические исследования показали, что HMB является предшественником холестерина (Zabin and Bloch 1951; Nissen et al. 2000).

[Leucine_metabolism-13] Jump up to: ^а ^{беременный} Kohlmeier M (май 2015). «Лейкин» . Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2 -е изд.). Академическая пресса. С. 385–388. ISBN 978-0-12-387784-0 Полем Получено 6 июня 2016 года . Энергетическое топливо: в конце концов, большая часть LEU разбивается, обеспечивая около 6,0 ккал/г. Около 60% употребления проглощенного LEU окисляется в течение нескольких часов ... Кетогенез: значительная доля (40% проглатываемой дозы) превращается в ацетил-КоА и тем самым способствует синтезу кетонов, стероидов, жирных кислот и других соединения
Рисунок 8.57: Метаболизм L -лейцина

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

v Т и углерода -кислорода Лиязы ( EC 4.2) (в первую очередь дегидратазы )
4.2.1: Hydro-Lyases	Carbonic anhydrase Fumarase Aconitase Enolase Alpha Enolase 2 Enoyl-CoA hydratase/3-Hydroxyacyl ACP dehydrase Methylglutaconyl-CoA hydratase Tryptophan synthase Cystathionine beta synthase Porphobilinogen synthase 3-Isopropylmalate dehydratase Urocanase Uroporphyrinogen III synthase Nitrile hydratase
4.2.2: Acting on polysaccharides	Hyaluronate lyase Pectin lyase
4.2.3: Acting on phosphates	Threonine synthase
4.2.99: Other	Carboxymethyloxysuccinate lyase Hydroperoxide lyase

v Т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)