Миастенический синдром Ламберта-Итона
| Миастенический синдром Ламберта-Итона | |
|---|---|
| Другие имена | синдром Ламберта-Итона, синдром Итона-Ламберта, миастенический синдром, карциноматозная миопатия |
 | |
| Нервно-мышечный узел. Миастенический синдром Ламберта-Итона обусловлен аутоантителами к пресинаптической мембране. Миастения гравис вызывается аутоантителами к постсинаптическим рецепторам ацетилхолина. | |
| Специальность | Неврология  |
| Частота | 3,4 на миллион человек [ 1 ] |
Миастенический синдром Ламберта-Итона ( LEMS ) — редкое аутоиммунное заболевание, характеризующееся мышечной слабостью конечностей. Он также известен как миастенический синдром, синдром Итона-Ламберта, а в случае рака - карциноматозная миопатия. [ 2 ]
Около 60% пациентов с LEMS имеют злокачественную опухоль , чаще всего мелкоклеточный рак легких ; поэтому его рассматривают как паранеопластический синдром (состояние, возникающее в результате рака в других частях тела). [ 3 ] Это результат образования антител против пресинаптических потенциалзависимых кальциевых каналов и, вероятно, других белков нервных окончаний в нервно-мышечном соединении (связь между нервами и мышцами , которые они иннервируют). [ 4 ] Диагноз обычно подтверждается электромиографией и анализами крови ; они также отличают ее от миастении гравис , родственного аутоиммунного нервно-мышечного заболевания. [ 4 ]
Если заболевание связано с раком, прямое лечение рака часто облегчает симптомы LEMS. Другими часто используемыми методами лечения являются стероиды , азатиоприн , которые подавляют иммунную систему, внутривенный иммуноглобулин , который превосходит аутореактивные антитела в отношении Fc-рецепторов, а также пиридостигмин и 3,4-диаминопиридин , которые усиливают нервно-мышечную передачу. Иногда плазмообмен . для удаления антител требуется [ 4 ]
Это заболевание затрагивает около 3,4 на миллион человек. [ 1 ] LEMS обычно возникает у людей старше 40 лет, но может возникнуть в любом возрасте.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Слабость, вызванная LEMS, обычно затрагивает мышцы проксимальных отделов рук и ног (мышцы, расположенные ближе к туловищу). В отличие от миастении , слабость больше поражает ноги, чем руки. Это приводит к трудностям при подъеме по лестнице и вставании из положения сидя. Слабость часто временно проходит после напряжения или физических упражнений . Высокие температуры могут ухудшить симптомы. Иногда встречается слабость бульбарных мышц (мышц рта и горла). [ 4 ] Слабость глазных мышц встречается редко. У некоторых может наблюдаться двоение в глазах , опущение век и затруднение глотания . [ 4 ] но обычно только вместе со слабостью ног; это также отличает LEMS от миастении, при которой глазные симптомы встречаются гораздо чаще. [ 3 ] На поздних стадиях заболевания может возникнуть слабость дыхательных мышц . [ 4 ] У некоторых также могут возникнуть проблемы с координацией ( атаксия ). [ 5 ]
У трех четвертей людей с LEMS также наблюдаются нарушения вегетативной нервной системы . Это может проявляться в виде сухости во рту , запора , нечеткости зрения , нарушения потоотделения и ортостатической гипотонии (падение артериального давления при стоянии, что потенциально может привести к потере сознания ). Некоторые сообщают о металлическом привкусе во рту. [ 4 ]
При неврологическом обследовании слабость, демонстрируемая при нормальном тестировании силы, часто менее выражена, чем можно было бы ожидать на основании симптомов. Сила еще больше улучшается при повторных испытаниях, например, улучшение мощности при повторном захвате руки (феномен, известный как « симптом Ламберта »). В состоянии покоя рефлексы обычно снижены; при использовании мышц сила рефлекса увеличивается. Это характерная особенность LEMS. Зрачковый рефлекс на свет может быть вялым. [ 4 ]
При LEMS, связанном с раком легких, у большинства на данный момент отсутствуют симптомы, указывающие на рак, такие как кашель , кашель с кровью и непреднамеренная потеря веса . [ 3 ] LEMS, связанный с раком легких, может быть более серьезным. [ 5 ]
Причины
[ редактировать ]LEMS часто ассоциируется с раком легких (50–70%), особенно с мелкоклеточной карциномой . [ 4 ] превращая LEMS в паранеопластический синдром. [ 5 ] Среди людей с мелкоклеточным раком легких LEMS имеется у 1–3%. [ 3 ] В большинстве этих случаев LEMS является первым симптомом рака легких, в остальном он протекает бессимптомно . [ 3 ]
LEMS также может быть связан с эндокринными заболеваниями , такими как гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы ) или сахарный диабет 1 типа . [ 4 ] [ 6 ] Миастения тоже может возникнуть при наличии опухолей ( тимома , опухоль тимуса в грудной клетке); люди с MG без опухоли и люди с LEMS без опухоли имеют схожие генетические вариации, которые, по-видимому, предрасполагают их к этим заболеваниям. [ 3 ] HLA-DR3 - B8 ( подтип HLA ), в частности, по-видимому, предрасполагает к LEMS. [ 6 ]
Механизм
[ редактировать ]При нормальной нервно-мышечной функции нервный импульс передается по аксону (длинному отростку нервной клетки ) из спинного мозга . На нервном окончании в нервно-мышечном соединении , где импульс передается мышечной клетке, нервный импульс приводит к открытию потенциалзависимых кальциевых каналов (VGCC), притоку ионов кальция в нервное окончание и кальций-зависимому кальциевому каналу. зависимое инициирование слияния синаптических пузырьков с плазматической мембраной. Эти синаптические пузырьки содержат ацетилхолин , который высвобождается в синаптическую щель и стимулирует рецепторы ацетилхолина в мышцах. Затем мышца сокращается. [ 4 ]
При LEMS антитела против VGCC, особенно VGCC P / Q-типа , уменьшают количество кальция, который может попасть в нервное окончание, следовательно, из нервно-мышечного соединения может высвобождаться меньше ацетилхолина. Помимо скелетных мышц , вегетативная нервная система также нуждается в нейротрансмиссии ацетилхолина; это объясняет возникновение вегетативных симптомов при LEMS. [ 4 ] [ 3 ] также обнаружены потенциалзависимые кальциевые каналы P/Q В мозжечке , что объясняет, почему у некоторых возникают проблемы с координацией. [ 5 ] [ 6 ] Антитела особенно связываются с частью рецептора, известной как «линкерный пептид S5–S6 домена III». [ 6 ] Антитела могут также связывать другие VGCC. [ 6 ] У некоторых есть антитела, которые связывают синаптотагмин , белок-сенсор регулируемого кальцием слияния пузырьков. [ 6 ] У многих людей с LEMS, как с антителами VGCC, так и без них, обнаруживаются антитела против подтипа M1 рецептора ацетилхолина ; их присутствие может способствовать отсутствию компенсации слабого притока кальция. [ 6 ]
Помимо снижения притока кальция, также происходит нарушение мест высвобождения везикул активной зоны, что также может быть антителозависимым, поскольку у людей с LEMS имеются антитела к компонентам этих активных зон (включая потенциалзависимые кальциевые каналы). В совокупности эти нарушения приводят к снижению сократимости мышц. Повторяющиеся стимулы в течение примерно 10 секунд в конечном итоге приводят к достаточной доставке кальция и увеличению мышечного сокращения до нормального уровня, что можно продемонстрировать с помощью электродиагностического медицинского исследования, называемого игольной электромиографией, путем увеличения амплитуды повторяющихся сложных потенциалов действия мышц . [ 4 ]
Антитела, обнаруженные при LEMS, связанном с раком легких, также связываются с кальциевыми каналами в раковых клетках, и предполагается, что антитела первоначально развиваются как реакция на эти клетки. [ 4 ] Было высказано предположение, что иммунная реакция на раковые клетки подавляет их рост и улучшает прогноз рака. [ 3 ] [ 6 ]
Диагностика
[ редактировать ]
Диагноз обычно ставится с помощью исследования нервной проводимости (NCS) и электромиографии (ЭМГ), которые являются одним из стандартных тестов при исследовании необъяснимой мышечной слабости. ЭМГ предполагает введение в мышцы небольших игл. NCS включает в себя подачу небольших электрических импульсов на нервы на поверхности кожи и измерение электрического ответа рассматриваемой мышцы. Исследование NCS при LEMS в первую очередь включает оценку сложных двигательных потенциалов действия (CMAP) пораженных мышц, а иногда может использоваться ЭМГ-исследование одного волокна. [ 4 ]
CMAP демонстрируют небольшие амплитуды, но нормальную латентность и скорость проводимости. Если подаются повторяющиеся импульсы (2 в секунду или 2 Гц), то амплитуда CMAP становится меньше, поскольку ацетилхолин в концевой пластинке двигателя истощается. В LEMS это снижение больше, чем обычно наблюдается. В конце концов накопленный ацетилхолин становится доступным, и амплитуды снова увеличиваются. При LEMS этого остается недостаточно для достижения уровня, достаточного для передачи импульса от нерва к мышце; все это можно объяснить недостатком кальция в нервном окончании. Аналогичная картина наблюдается при миастении. При LEMS в ответ на тренировку мышцы амплитуда CMAP значительно увеличивается (более 200%, часто намного больше). Это также происходит при быстром применении электрических раздражителей (20 импульсов в секунду в течение 10 секунд). Это объясняется притоком кальция в ответ на эти раздражители. [ 4 ] [ 3 ] При исследовании одного волокна признаки могут включать повышенное дрожание (наблюдаемое при других заболеваниях нервно-мышечной передачи) и блокировку. [ 4 ]
Анализы крови могут быть проведены для исключения других причин мышечных заболеваний (повышение уровня креатинкиназы может указывать на миозит , а отклонения в функциональных пробах щитовидной железы могут указывать на тиреотоксическую миопатию ). Антитела против потенциал-управляемых кальциевых каналов можно выявить у 85% людей с ЭМГ-подтвержденным LEMS. [ 4 ] После постановки диагноза LEMS обычно проводятся такие исследования, как компьютерная томография грудной клетки, чтобы выявить любые возможные основные опухоли легких. Около 50–60% из них обнаруживаются сразу после постановки диагноза LEMS. Остальная часть диагностируется позже, но обычно в течение двух и обычно в течение четырех лет. [ 3 ] В результате сканирование обычно повторяют каждые шесть месяцев в течение первых двух лет после постановки диагноза. [ 4 ] Хотя КТ легких обычно бывает достаточной, можно также провести позитронно-эмиссионную томографию тела для поиска скрытой опухоли, особенно легких. [ 7 ]
Уход
[ редактировать ]
Если LEMS вызван основным раком, лечение рака обычно приводит к разрешению симптомов. [ 4 ] Лечение обычно состоит из химиотерапии и лучевой терапии у пациентов с ограниченным заболеванием. [ 3 ]
Иммуносупрессия
[ редактировать ]Некоторые данные подтверждают использование внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ). [ 8 ] Подавление иммунитета, как правило, менее эффективно, чем при других аутоиммунных заболеваниях. Преднизолон (глюкокортикоид или стероид) подавляет иммунный ответ, а стероидсберегающий препарат азатиоприн может заменить его после достижения терапевтического эффекта. ВВИГ можно использовать с определенной эффективностью. Плазмообмен (или плазмаферез), удаление белков плазмы, таких как антитела, и замена нормальной плазмой, может обеспечить улучшение состояния при острой тяжелой слабости. Опять же, обмен плазмы менее эффективен, чем при других сопутствующих состояниях, таких как миастения, и часто необходимы дополнительные иммуносупрессивные препараты. [ 4 ]
Другой
[ редактировать ]Три других метода лечения также направлены на улучшение симптомов LEMS, а именно: пиридостигмин , 3,4-диаминопиридин (амифампридин) и гуанидин . Они улучшают нервно-мышечную передачу.
Предварительные данные подтверждают возможность применения 3,4-диаминопиридина по крайней мере в течение нескольких недель. [ 8 ] Можно использовать 3,4-диаминопиридиновое основание или водорастворимый 3,4-диаминопиридинфосфат. [ 9 ] Обе формы 3,4-диаминопиридина задерживают реполяризацию нервных окончаний после разряда, тем самым позволяя большему количеству кальция накапливаться в нервных окончаниях. [ 4 ] [ 3 ]
Пиридостигмин уменьшает распад ацетилхолина после высвобождения в синаптическую щель и тем самым улучшает сокращение мышц. Более старый препарат, гуанидин, вызывает множество побочных эффектов и не рекомендуется. 4-Аминопиридин (далфампридин), препарат, родственный 3,4-аминопиридину, вызывает больше побочных эффектов, чем 3,4-ДАФ, и его применение также не рекомендуется. [ 3 ]
28 ноября 2018 г. FDA одобрило амифампридин для применения у детей 6 лет и старше с LEMS в дополнение к предварительному одобрению для применения у взрослых с LEMS. [ 10 ]
История
[ редактировать ]Андерсон и его коллеги из больницы Святого Томаса в Лондоне первыми упомянули случай с возможными клиническими проявлениями LEMS в 1953 году. [ 11 ] но Эдвард Х. Ламберт , Ли Итон и Э.Д. Рук из клиники Мэйо были первыми врачами, подробно описавшими клинические и электрофизиологические данные заболевания в 1956 году. [ 12 ] [ 13 ] В 1972 году объединение LEMS с другими аутоиммунными заболеваниями привело к гипотезе, что оно вызвано аутоиммунитетом. [ 14 ] Исследования 1980-х годов подтвердили аутоиммунную природу. [ 6 ] а исследования 1990-х годов продемонстрировали связь с антителами против потенциалзависимых кальциевых каналов P/Q-типа. [ 4 ] [ 15 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Титулаер М.Дж., Ланг Б., Вершуурен Дж.Дж. (декабрь 2011 г.). «Миастенический синдром Ламберта-Итона: от клинических характеристик к терапевтическим стратегиям». Ланцет Нейрол . 10 (12): 1098–107. дои : 10.1016/S1474-4422(11)70245-9 . ПМИД 22094130 . S2CID 27421424 .
- ^ "vocabulary.com - миастенический синдром" .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Вершуурен Дж., Виртц П.В., Титулаер М.Дж., Виллемс Л.Н., ван Гервен Дж. (июль 2006 г.). «Доступные варианты лечения миастенического синдрома Ламберта-Итона». Экспертное мнение. Фармакотер . 7 (10): 1323–36. дои : 10.1517/14656566.7.10.1323 . ПМИД 16805718 . S2CID 31331519 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В Мареска М., Гутманн Л. (июнь 2004 г.). «Миастенический синдром Ламберта-Итона». Семин. Нейрол . 24 (2): 149–53. дои : 10.1055/s-2004-830900 . ПМИД 15257511 . S2CID 19329757 .
- ^ Jump up to: а б с д Рис Дж. Х. (июнь 2004 г.). «Паранеопластические синдромы: когда подозревать, как подтвердить и как лечить» . Дж. Нейрол. Нейрохирургия. Психиатрия . 75 (Приложение 2): ii43–50. дои : 10.1136/jnnp.2004.040378 . ПМЦ 1765657 . ПМИД 15146039 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Такамори М. (сентябрь 2008 г.). «Миастенический синдром Ламберта-Итона: поиск альтернативных аутоиммунных мишеней и возможных компенсаторных механизмов, основанных на пресинаптическом гомеостазе кальция». Дж. Нейроиммунол . 201–202: 145–52. дои : 10.1016/j.jneuroim.2008.04.040 . ПМИД 18653248 . S2CID 23814568 .
- ^ Роппер А.Х., Браун Р.Х. (2005). «53. Миастения Гравис и связанные с ней нарушения нервно-мышечного соединения». В Роппере А.Х., Брауне Р.Х. (ред.). Принципы неврологии Адамса и Виктора (8-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Professional. п. 1261. ИСБН 0-07-141620-Х .
- ^ Jump up to: а б Кио, М; Седехизаде, С; Мэддисон, П. (16 февраля 2011 г.). «Лечение миастенического синдрома Ламберта-Итона» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2011 (2): CD003279. дои : 10.1002/14651858.CD003279.pub3 . ПМЦ 7003613 . ПМИД 21328260 .
- ^ Линдквист, С; Стангель, М; Улла, Я (2011). «Обновленная информация о вариантах лечения миастенического синдрома Ламберта-Итона: акцент на использовании амифампридина» . Нервно-психические заболевания и лечение . 7 : 341–9. дои : 10.2147/NDT.S10464 . ПМК 3148925 . ПМИД 21822385 .
- ^ «Фирдапс (амифампридинфосфат) История одобрения FDA» . Наркотики.com . Проверено 5 февраля 2019 г.
- ^ Андерсон Х.Дж., Черчилль-Дэвидсон Х.К., Ричардсон А.Т. (декабрь 1953 г.). «Бронхиальные новообразования с миастенией; длительное апноэ после введения сукцинилхолина». Ланцет . 265 (6799): 1291–3. дои : 10.1016/S0140-6736(53)91358-0 . ПМИД 13110148 .
- ^ Синдром Ламберта-Итона-Рука в журнале Who Named It?
- ^ Ламберт Э.Х., Итон Л.М., Рук Э.Д. (1956). «Нарушение нервно-мышечной проводимости, связанное со злокачественными новообразованиями». Являюсь. Дж. Физиол . 187 : 612–613.
- ^ Гутманн Л., Кросби Т.В., Такамори М., Мартин Дж.Д. (сентябрь 1972 г.). «Синдром Итона-Ламберта и аутоиммунные заболевания». Являюсь. Дж. Мед . 53 (3): 354–6. дои : 10.1016/0002-9343(72)90179-9 . ПМИД 4115499 .
- ^ Мотомура М., Хамасаки С., Накане С., Фукуда Т., Накао Ю.К. (август 2000 г.). «Лечение афереза при миастеническом синдроме Ламберта-Итона». Там. Афер . 4 (4): 287–90. дои : 10.1046/j.1526-0968.2000.004004287.x . ПМИД 10975475 .