Ламберт -Итон Мьястенический Синдром
| Ламберт -Итон Мьястенический Синдром | |
|---|---|
| Другие имена | Синдром Ламберта -Итона, синдром Итон -Лемберта, миастенический синдром, карциноматозная миопатия |
 | |
| Нервно -мышечное соединение. Ламберт -тип миастенический синдром вызван аутоантителами к пресинаптической мембране. Миастения вызвано аутоантителами к постсинаптическим рецепторам ацетилхолина. | |
| Специальность | Неврология  |
| Частота | 3,4 на миллион человек [ 1 ] |
Ламберт -титон миастенический синдром ( LEMS ) является редким аутоиммунным расстройством, характеризующимся мышечной слабостью конечностей. Он также известен как миастенический синдром, синдром Итон -Лламберта, а когда связан с раком, карциноматозной миопатией. [ 2 ]
Около 60% людей с LEM имеют основную злокачественную опухоль , чаще всего мелкоклеточный рак легких ; Поэтому он рассматривается как паранеопластический синдром (состояние, которое возникает в результате рака в других местах организма). [ 3 ] Это является результатом антител против кальциевых каналов, управляемых пресинаптическим напряжением , и, вероятно, других нервных терминальных белков в нервно-мышечном соединении (связь между нервами и мышцы , которые они поставляют). [ 4 ] Диагноз обычно подтверждается электромиографией и анализом крови ; Они также отличают его от миастении , связанного аутоиммунного нервно -мышечного заболевания. [ 4 ]
Если заболевание связано с раком, прямое лечение рака часто снимает симптомы LEM. Другими часто используемыми обработками являются стероиды , азатиоприн , которые подавляют иммунную систему, внутривенную иммуноглобулин , который выступает с аутореактивным антителом для рецепторов ФК, а также пиридостигмин и 3,4-диаминопиридин , который усиливает нейромускулярную трансмиссию. Иногда плазменный обмен . для удаления антител требуется [ 4 ]
Условие поражает около 3,4 на миллион человек. [ 1 ] LEMS обычно встречается у людей старше 40 лет, но могут происходить в любом возрасте.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Слабость от LEMS обычно включает в себя мышцы проксимальных рук и ног (мышцы ближе к стволу). В отличие от миастении , слабость влияет на ноги больше, чем руки. Это приводит к трудностям, поднимающимся по лестнице и поднимается с положения сидения. Слабость часто временно освобождается после усилий или физических упражнений . Высокие температуры могут ухудшить симптомы. Слабость бульбарных мышц (мышцы рта и горла) иногда встречается. [ 4 ] Слабость глазных мышц необычна. У некоторых могут быть двойное зрение , опадение век и трудности с глотанием , [ 4 ] но обычно только вместе с слабостью ног; Это также отличает LEMS от Myastenia Gravis, в котором признаки глаз гораздо более распространены. [ 3 ] На продвинутых стадиях заболевания слабость дыхательных мышц . может возникнуть [ 4 ] Некоторые также могут испытывать проблемы с координацией ( атаксия ). [ 5 ]
Три четверти людей с LEM также имеют нарушение вегетативной нервной системы . Это может восприниматься как сухой рот , запор , размытое зрение , нарушение потоотделения и ортостатическую гипотензию (падает в кровяном давлении на стояние, потенциально приводящие к отключениям ). Некоторые сообщают о металлическом вкусе во рту. [ 4 ]
При неврологическом исследовании слабость, продемонстрированная при нормальном тестировании власти, часто менее тяжелой, чем можно было бы ожидать на основе симптомов. Сила улучшается с повторным тестированием, например, улучшение мощности при повторном ручном захвате (явление, известное как « знак Ламберта »). В состоянии покоя рефлексы обычно уменьшаются; При использовании мышц рефлекторная сила увеличивается. Это характерная особенность LEMS. Рефлекс зрачка света может быть вялым. [ 4 ]
В LEMS, связанных с раком легких, большинство не имеют наводящих на размышления о раке в то время, таких как кашель , кашель, кровь и непреднамеренная потеря веса . [ 3 ] LEMS, связанные с раком легких, могут быть более тяжелыми. [ 5 ]
Причины
[ редактировать ]LEMS часто ассоциируется с раком легких (50–70%), в частности мелкоклеточной карциномы , [ 4 ] Сделать LEMS паранеопластическим синдромом. [ 5 ] Из людей с небольшим раком легких 1–3% имеют LEM. [ 3 ] В большинстве из этих случаев LEMS является первым симптомом рака легких, и в остальном он бессимптомно . [ 3 ]
LEM также могут быть связаны с эндокринными заболеваниями , такими как гипотиреоз (недостаточная активность щитовидной железы ) или сахарный диабет тип 1 . [ 4 ] [ 6 ] Миастения также может произойти в присутствии опухолей ( тимома , опухоль тимуса в груди); Люди с MG без опухоли и люди с LEM без опухоли имеют сходные генетические вариации, которые, по -видимому, предрасполагают их к этим заболеваниям. [ 3 ] HLA -DR3 - B8 ( подтип HLA ), в частности, предрасполагается к LEMS. [ 6 ]
Механизм
[ редактировать ]При нормальной нервно -мышечной функции нервный импульс переносится вниз по аксону (длинная проекция нервной клетки ) из спинного мозга . На нервном заканчивании в нервно-мышечном соединении , где импульс переносится в мышечную клетку, нервный импульс приводит к открытию кальциевых каналов, управляемых напряжением (VGCC), притока ионов кальция в нервный терминал и кальций- Зависимое запуск синаптического слияния пузырьков плазматической мембраной. Эти синаптические везикулы содержат ацетилхолин , который выделяется в синаптическую расщелину и стимулирует рецепторы ацетилхолина на мышцах. Мышца тогда сокращается. [ 4 ]
В LEMS антитела против VGCC, в частности P / VGCC типа Q , уменьшают количество кальция, который может попасть в нервное окончание, следовательно, меньше ацетилхолина может высвобождаться из нервно-мышечного соединения. Помимо скелетных мышц , автономная нервная система также требует нейротрансмиссии ацетилхолина; Это объясняет возникновение вегетативных симптомов в LEMS. [ 4 ] [ 3 ] Кальциевые каналы, управляемые напряжением P/Q, также обнаружены в мозжечке , объясняя, почему некоторые проблемы с координацией. [ 5 ] [ 6 ] Антитела связываются, в частности, с той частью рецептора, известного как линкера «домена III S5 -S6». [ 6 ] Антитела также могут связывать другие VGCC. [ 6 ] У некоторых есть антитела, которые связывают синаптагмин , датчик белка для слияния везикул, регулируемого кальцием. [ 6 ] Многие люди с LEMS, как с антителами, так и без него, имеют обнаруживаемые антитела против подтипа M1 ацетилхолинового рецептора ; Их присутствие может участвовать в отсутствии компенсации за слабый приток кальция. [ 6 ]
Помимо снижения притока кальция, также происходит нарушение сайтов высвобождения везикул активной зоны, что также может зависеть от антител, поскольку люди с LEM имеют антитела к компонентам этих активных зон (включая зависимые от напряжения кальциевые каналы). Вместе эти отклонения приводят к снижению мышечной сократимости. Повторные стимулы в течение около 10 секунд в конечном итоге приводят к достаточной доставке кальция и увеличению сокращения мышц к нормальным уровням, которое может быть продемонстрировано с использованием исследования электродиагностической медицины, называемое электромиографией иглы за счет увеличения амплитуды повторных потенциалов действия мышечной мышцы . [ 4 ]
Антитела, обнаруженные в LEMS, связанных с раком легких, также связываются с кальциевыми каналами в раковых клетках, и предполагается, что антитела изначально развиваются как реакция на эти клетки. [ 4 ] Было высказано предположение, что иммунная реакция на раковые клетки подавляет их рост и улучшает прогноз от рака. [ 3 ] [ 6 ]
Диагноз
[ редактировать ]
Диагноз обычно производится с исследованием нервной проводимости (NCS) и электромиографии (EMG), которое является одним из стандартных тестов в исследовании иначе необъяснимой мышечной слабости. EMG включает в себя вставку небольших игл в мышцы. NC включает введение небольших электрических импульсов в нервы, на поверхности кожи и измерение электрического отклика рассматриваемой мышцы. Исследование NCS в LEMS в первую очередь включает в себя оценку потенциалов составных моторных действий (CMAP) затронутых мышц, а иногда можно использовать однокомнатное исследование EMG. [ 4 ]
CMAP показывают небольшие амплитуды, но нормальные задержки и скорости проводимости. Если вводится повторные импульсы (2 в секунду или 2 Гц), для амплитуд CMAP он нормально становится меньше, так как ацетилхолин в конце моторной пластины истощается. В LEMS это снижение больше, чем наблюдалось нормально. В конце концов, хранимых ацетилхолина доступны, а амплитуды снова увеличиваются. В LEMS этого остается недостаточным для достижения уровня, достаточного для передачи импульса от нерва в мышцы; Все можно объяснить недостаточным кальцием в нервном терминале. Аналогичная схема засвидетельствована в миастении. В LEMS, в ответ на использование мышц, амплитуда CMAP значительно увеличивается (более 200%, часто гораздо больше). Это также происходит при введении быстрого взрыва электрических стимулов (20 импульсов в секунду в течение 10 секунд). Это объясняется притоком кальция в ответ на эти стимулы. [ 4 ] [ 3 ] При обследовании с одним волокном функции могут включать увеличение джиттера (наблюдаемое при других заболеваниях нервно-мышечной передачи) и блокировку. [ 4 ]
Кровавые тесты могут быть выполнены, чтобы исключить другие причины мышечной заболевания (повышенная креатинкиназа может указывать на миозит , а аномальные тесты функции щитовидной железы могут указывать на тиретоксическую миопатию ). Антитела против кальциевых каналов, управляемых напряжением, могут быть идентифицированы у 85% людей с подтвержденными EMG LEMS. [ 4 ] После того, как LEMS диагностируется, исследования, такие как КТ -сканирование грудной клетки, обычно выполняются для выявления любых возможных опухолей легких. Около 50–60% из них обнаруживаются сразу после диагноза LEMS. Остальная часть диагностируется позже, но обычно в течение двух лет и обычно в течение четырех лет. [ 3 ] В результате сканы обычно повторяются каждые шесть месяцев в течение первых двух лет после постановки диагноза. [ 4 ] В то время как КТ легких, как правило, адекватна, позитронно -эмиссионная томография может также выполняться для поиска оккультной опухоли, особенно легких. [ 7 ]
Уход
[ редактировать ]
Если LEMS вызван основным раком, лечение рака обычно приводит к разрешению симптомов. [ 4 ] Лечение обычно состоит из химиотерапии , с лучевой терапией у людей с ограниченным заболеванием. [ 3 ]
Иммунодепрессия
[ редактировать ]Некоторые данные подтверждают использование внутривенного иммуноглобулина (IVIG). [ 8 ] Иммунное подавление, как правило, менее эффективно, чем при других аутоиммунных заболеваниях. Преднизолон (глюкокортикоидный или стероид) подавляет иммунный ответ, и азатиоприн, снимающий стероид, азатиоприн может заменить его после достижения терапевтического эффекта. IVIG может использоваться со степенью эффективности. Плазменный обмен (или плазмаферез), удаление плазменных белков, таких как антитела и замена нормальной плазмой, может обеспечить улучшение острой тяжелой слабости. Опять же, плазменный обмен менее эффективен, чем в других связанных условиях, таких как миастения, и часто необходимы дополнительные иммунодепрессивные лекарства. [ 4 ]
Другой
[ редактировать ]Три других метода лечения также направлены на улучшение симптомов LEMS, а именно пиридостигмин , 3,4-диаминопиридин (амифампридин) и гуанидин . Они работают над улучшением нервно -мышечной передачи.
Предварительные данные подтверждают 3,4-диаминопиридин, по крайней мере, в течение нескольких недель. [ 8 ] Можно использовать 3,4-диаминопиридиновое основание или водорастворимый 3,4-диаминопиридиновый фосфат. [ 9 ] Обе составы 3,4-диаминопиридина задерживают реполяризацию нервных терминалов после выписки, что позволяет больше кальция накапливаться в нервном терминале. [ 4 ] [ 3 ]
Пиридостигмин уменьшает деградацию ацетилхолина после высвобождения в синаптическую расщелину и тем самым улучшает сокращение мышц. Пожилой агент, гуанидин, вызывает многие побочные эффекты и не рекомендуется. 4-аминопиридин (далфампридин), агент, связанный с 3,4-аминопиридином, вызывает больше побочных эффектов, чем 3,4-DAP, а также не рекомендуется. [ 3 ]
FDA одобрило амифампридин для использования у детей 6 лет и старше с LEMS в дополнение к предыдущему утверждению на использование у взрослых с LEMS 28 ноября 2018 года. [ 10 ]
История
[ редактировать ]Андерсон и коллеги из больницы Святого Томаса , Лондон, были первыми, кто упомянул случай с возможными клиническими результатами LEMS в 1953 году, [ 11 ] Но Эдвард Х. Ламберт , Ли Итон и Эд Рук в клинике Майо были первыми врачами, которые существенно описали клинические и электрофизиологические результаты заболевания в 1956 году. [ 12 ] [ 13 ] В 1972 году кластеризация LEM с другими аутоиммунными заболеваниями привела к гипотезе о том, что она была вызвана аутоиммунитетом. [ 14 ] Исследования в 1980 -х годах подтвердили аутоиммунный характер, [ 6 ] и исследования в 1990-х годах продемонстрировали связь с антителами против кальциевых каналов, управляемых напряжением P/Q. [ 4 ] [ 15 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ (декабрь 2011 г.). «Ламберт -тип -миастенический синдром: от клинических характеристик до терапевтических стратегий». Lancet Neurol . 10 (12): 1098–107. doi : 10.1016/s1474-4422 (11) 70245-9 . PMID 22094130 . S2CID 27421424 .
- ^ «Словарь.com - миастенический синдром» .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м Verschuuren JJ, Wirtz PW, Titulaer MJ, Willems LN, Van Gerven J (июль 2006 г.). «Доступные варианты лечения для лечения миастенического синдрома Ламберта -Итон». Экспертный мнение. Фармакотера . 7 (10): 1323–36. doi : 10.1517/14656566.7.10.1323 . PMID 16805718 . S2CID 31331519 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а п Q. ведущий с Т в v В Mareska M, Gutmann L (июнь 2004 г.). «Ламберт -титон миастенический синдром». Семин Неврол . 24 (2): 149–53. doi : 10.1055/s-2004-830900 . PMID 15257511 . S2CID 19329757 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Рис Дж. Х. (июнь 2004 г.). «Паранеопластические синдромы: когда подозревать, как подтвердить и как управлять» . J. Neurol. Нейросург. Психиатрия . 75 (Suppl 2): II43–50. doi : 10.1136/jnnp.2004.040378 . PMC 1765657 . PMID 15146039 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Такамори М (сентябрь 2008 г.). «Ламберт -эаттон -миастенический синдром: поиск альтернативных аутоиммунных целей и возможные компенсаторные механизмы, основанные на пресинаптическом гомеостазе кальция». J. Neuroimunol . 201–202: 145–52. doi : 10.1016/j.jneuroim.2008.04.040 . PMID 18653248 . S2CID 23814568 .
- ^ Роппер А.Х., Браун Р.Х. (2005). «53. Миастения и связанные с ними расстройства нервно -мышечного соединения». В Ropper Ah, Brown RH (Eds.). Принципы неврологии Адамса и Виктора (8 -е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Professional. п. 1261. ISBN 0-07-141620-x .
- ^ Jump up to: а беременный Кеог, м; Sedehizadeh, S; Мэддисон, P (16 февраля 2011 г.). «Лечение при синдроме миастеника Ламберта-Итона» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2011 (2): CD003279. doi : 10.1002/14651858.cd003279.pub3 . PMC 7003613 . PMID 21328260 .
- ^ Линдквист, S; Stangel, M; Улла, я (2011). «Обновление вариантов лечения для миастенического синдрома Ламберта-Итона: сосредоточиться на использовании амифампридина» . Нейропсихиатрическое заболевание и лечение . 7 : 341–9. doi : 10.2147/ndt.s10464 . PMC 3148925 . PMID 21822385 .
- ^ «Фирдапс (амифампридинофосфат) История одобрения FDA» . Drugs.com . Получено 5 февраля 2019 года .
- ^ Андерсон Х.Дж., Черчилль-Дэвидсон ХК, Ричардсон в (декабрь 1953 г.). «Неоплазм бронхов с миастением; длительный апноэ после введения сукцинилхолина». Лансет . 265 (6799): 1291–3. doi : 10.1016/s0140-6736 (53) 91358-0 . PMID 13110148 .
- ^ Синдром Ламберта-Ион-Рук в том, кто его назвал?
- ^ Ламберт Э.Х., Итон Л.М., Рук Эд (1956). «Дефект нервно -мышечной проводимости, связанный со злокачественными новообразованиями». Являюсь. J. Physiol . 187 : 612–613.
- ^ Gutmann L, Crosby TW, Takamori M, Martin JD (сентябрь 1972 г.). «Синдром Итона -Ламберта и аутоиммунные расстройства». Являюсь. J. Med . 53 (3): 354–6. doi : 10.1016/0002-9343 (72) 90179-9 . PMID 4115499 .
- ^ Motomura M, Hamasaki S, Nakane S, Fukuda T, Nakao YK (август 2000 г.). «Лечение афереза при ласттонном синдроме Ламберта -Итона». Существующий Афер . 4 (4): 287–90. doi : 10.1046/j.1526-0968.2000.004004287.x . PMID 10975475 .