Убиквитин-активирующий фермент

показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Убиквитин-активирующие ферменты
Убиквитин-активирующие ферменты
	Кристаллическая структура дрожжевого убиквитин-активирующего фермента E1 / убиквитин-комплекса.
Идентификаторы
ЕС №.	6.2.1.45
CAS №.	74812-49-0
Альт. имена	E1 ферменты
Базы данных
Intenz	Intenz View
Бренда	Бренда вход
Расширение	Вид Nicezyme
Кегг	Кегг вход
Метатический	Метаболический путь
Напрямую	профиль
PDB Структуры	RCSB PDB PDBE PDBSUM
Джин Онтология	Друг / Quickgo
PMC
показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Убиквитин-активирующие ферменты , также известные как ферменты E1 , катализируют первый этап в реакции убиквитинирования , который (среди прочего) может нацелиться на белок для деградации через протеасому . Эта ковалентная связь убиквитина убиквитинподобных или белков с целевыми белками является основным механизмом регуляции функции белка у эукариотических организмов . ^{[ 2 ]} Многие процессы, такие как деление клеток , иммунные ответы и эмбриональное развитие, также регулируются посттрансляционной модификацией убиквитин и убиквитин-подобными белками. ^{[ 2 ]}

Убиквитинирование (UbiquityLation)

Убиквитин-активирующий фермент (E1) запускает процесс убиквитинирования (рис. 1). Фермент E1, наряду с АТФ , связывается с белком убиквитина. Затем фермент E1 передает белок убиквитин во второй белок, называемый убиквитин -носителем или конъюгационным белком (E2). Комплексы белков E2 с белковой лигазой убиквитин (E3). Эта убиквитин белка лигаза распознает, какой белок должен пометить, и катализирует перенос убиквитина в этот белок. Этот путь повторяется до тех пор, пока целевой белок не получит полную цепь убиквитина, прикрепленной к себе. ^{[ 3 ]}

Структура и механизм

В начале каскада убиквитинирования фермент E1 (рис. 2) связывает АТФ-мг ²⁺ и убиквитин и катализирует убиквитин С-концевой ацил аденилирование. ^{[ 4 ]} На следующем этапе каталитический цистеин (рис. 3) на ферменте E1 атакует комплекс убиквитин-AMP посредством замены ацила, одновременно создавая связь тиоэфира и группу, выходящую из усилителя. ^{[ 2 ]} Наконец, комплекс E1-убиквитина передает убиквитин в фермент E2 с помощью реакции транстеотерификации, в которой каталитический цистеин E2 атакует заднюю сторону комплекса E1-убиквитина. ^{[ 5 ]} Тем не менее, процесс транстеотеризации очень сложный, так как ферменты E1 и E2 образуют промежуточный комплекс, в котором оба фермента подвергаются ряду конформационных изменений , чтобы связываться друг с другом. ^{[ 5 ]}

На протяжении всего этого механизма фермент E1 связан с двумя молекулами убиквитина. Хотя этот вторичный убиквитин аналогично аденилируется, он не образует тот же комплекс тиоэфира, который описан ранее. Функция вторичного убиквитина остается в значительной степени неизвестной, однако считается, что он может способствовать конформационным изменениям, наблюдаемым в ферменте E1 во время процесса транстеотерификации. ^{[ 2 ]}

Рисунок 1. показывает последовательность того, как активирующий фермент убиквитин присоединяется к АТФ и субстрату убиквитина. Это также показывает, как два субстрата убиквитина могут быть связаны за один раз. ^{[ 6 ]}
Рисунок 2. Белок E1 связывает молекулу убиквитина в каждом из двух идентичных активных сайтов (выделено). Важные остатки, цистеин и аргинин, помечены красным. ^{[ 2 ]}
Рисунок 3. Обзор крупным планом на несвязанном активном участке. Считается, что arg (603) перезаряжается каталитическую Cys (600) после того, как убиквитин был перенесен в фермент E2. ^{[ 2 ]}
Рисунок 4. Полный механизм аденилирования убиквитина и последующего убиквитин -связывания с E1.
Схематическая диаграмма системы убиквитиляции.

Изозимы

Следующие гены кодируют убиквитин-активирующие ферменты:

Ассоциация болезней

Система убиквитина-протеасом имеет решающее значение для соответствующей деградации белка в клетках. Дисфункции этой системы может нарушать клеточный гомеостаз и привести к множеству расстройств. В нормально функционирующих клетках ковалентная связь убиквитина или убиквитин-подобного белка с целевым белком изменяет поверхность целевого белка. Эти убиквитинированные белки подвержены деградации протеолитическими и непротеолитическими путями. ^{[ 7 ]} Если эта система сработает, могут возникнуть в результате многочисленные наследственные и приобретенные заболевания, такие как рак, диабет , инсульт , болезнь Альцгеймера , боковой склероз , астма, рассеянный склероз , астма , воспалительное заболевание кишечника , аутоиммунный тиреоид , воспалительный артрит , лупс и синдром вексаса . ^{[ 7 ]}

Миссен в UBE1 и X-связанной инфантильной мышечной атрофии позвоночника (XL-SMA)

Среди различных расстройств, связанных с путем убиквитин-протеасом, находится X-связанная с инфантильной мышечной атрофией позвоночника (XL-SMA). ^{[ 8 ]} Фатальное детское расстройство связано с потерей клеток переднего рога и детской смерти. Клинические особенности включают гипотонию, ареплексию и множественные врожденные контрактуры. В крупномасштабном анализе мутаций скрининг шести семейств XL-SMA дал результаты, указывающие на две новые мисссенс-мутации в двух семействах и новую синонимичную замену C → T в еще три семейства. Все эти обнаруженные мутации были расположены в экзоне 15 гена UBE1 (ген, кодирующий убиквитин-активирующий фермент), и наблюдали, как в семействах разделяют заболевание. В краткости, Missense UBE1 может привести к нарушению сложного здания с гигаксонином , белком, участвующим в структуре аксонов и поддержанию нейронов. Это может привести к нарушению деградации микротрубочки, ассоциированного с белком 1B (MAP1B), что приводит к наращиванию белка MAP1B, что может усилить гибель нейрональных клеток. ^{[ 8 ]} Таким образом, предполагается, что мутации в UBE1 являются причиной генетических дефектов у индивидуумов XL-SMA.

Ссылки

^ PDB : 3CMM ; Lee I, Schindelin H (июль 2008 г.). «Структурное понимание активации убиквитина, катализируемой E1, и переносится в конъюгирующие ферменты» . Клетка . 134 (2): 268–78. doi : 10.1016/j.cell.2008.05.046 . PMID 18662542 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Schulman BA, Harper JW (май 2009 г.). «Убиквитиноподобная активация белка ферментами E1: вершина для нижестоящих сигнальных путей» . Природа обзор молекулярной клеточной биологии . 10 (5): 319–31. doi : 10.1038/nrm2673 . PMC 2712597 . PMID 19352404 .
^ Lecker SH, Goldberg AL, Mitch WE (июль 2006 г.). «Деградация белка путем убиквитин-протеасом в нормальных и болезненных состояниях» (PDF) . Журнал Американского общества нефрологии . 17 (7): 1807–19. doi : 10.1681/asn.2006010083 . PMID 16738015 .
^ Tokgöz Z, Bohnsack RN, Haas Al (май 2006 г.). «Плейотропные эффекты связывания ATP.MG2+ в каталитическом цикле убиквитин-активирующих фермента» . Журнал биологической химии . 281 (21): 14729–37. doi : 10.1074/jbc.m513562200 . PMID 16595681 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Lee I, Schindelin H (июль 2008 г.). «Структурное понимание активации убиквитина, катализируемой E1, и переносится в конъюгирующие ферменты» . Клетка . 134 (2): 268–78. doi : 10.1016/j.cell.2008.05.046 . PMID 18662542 .
^ Эта цифра адаптирована из схемы 1 «Механизм убиквитина, активирующего фермента: кинетический и равновесный анализ» Артура Хааса. Хаас Ал, Роуз И.А. (сентябрь 1982 г.). «Механизм убиквитина, активирующий фермент. Кинетический и равновесный анализ» . Журнал биологической химии . 257 (17): 10329–37. PMID 6286650 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Ван Дж., Мальдонадо, штат Массачусетс (август 2006 г.). «Система убиквитин-протеасом и ее роль в воспалительных и аутоиммунных заболеваниях» (PDF) . Клеточная и молекулярная иммунология . 3 (4): 255–61. PMID 16978533 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Ramser J, Ahearn Me, Lenski C, et al. (Январь 2008 г.). «Редкие миссенс и синонимичные варианты в UBE1 связаны с X-связанной с инфантильной мышечной атрофией позвоночника» . Американский журнал человеческой генетики . 82 (1): 188–93. doi : 10.1016/j.ajhg.2007.09.009 . PMC 2253959 . PMID 18179898 .

Внешние ссылки

Убиквитин-активирующие+ферменты в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)

[pmid18662542-1] PDB : 3CMM ; Lee I, Schindelin H (июль 2008 г.). «Структурное понимание активации убиквитина, катализируемой E1, и переносится в конъюгирующие ферменты» . Клетка . 134 (2): 268–78. doi : 10.1016/j.cell.2008.05.046 . PMID 18662542 .

[Schulman-2] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Schulman BA, Harper JW (май 2009 г.). «Убиквитиноподобная активация белка ферментами E1: вершина для нижестоящих сигнальных путей» . Природа обзор молекулярной клеточной биологии . 10 (5): 319–31. doi : 10.1038/nrm2673 . PMC 2712597 . PMID 19352404 .

[Lecker-3] Lecker SH, Goldberg AL, Mitch WE (июль 2006 г.). «Деградация белка путем убиквитин-протеасом в нормальных и болезненных состояниях» (PDF) . Журнал Американского общества нефрологии . 17 (7): 1807–19. doi : 10.1681/asn.2006010083 . PMID 16738015 .

[Zeynep-4] Tokgöz Z, Bohnsack RN, Haas Al (май 2006 г.). «Плейотропные эффекты связывания ATP.MG2+ в каталитическом цикле убиквитин-активирующих фермента» . Журнал биологической химии . 281 (21): 14729–37. doi : 10.1074/jbc.m513562200 . PMID 16595681 .

[Lee-5] Jump up to: ^а ^{беременный} Lee I, Schindelin H (июль 2008 г.). «Структурное понимание активации убиквитина, катализируемой E1, и переносится в конъюгирующие ферменты» . Клетка . 134 (2): 268–78. doi : 10.1016/j.cell.2008.05.046 . PMID 18662542 .

[Haas-6] Эта цифра адаптирована из схемы 1 «Механизм убиквитина, активирующего фермента: кинетический и равновесный анализ» Артура Хааса. Хаас Ал, Роуз И.А. (сентябрь 1982 г.). «Механизм убиквитина, активирующий фермент. Кинетический и равновесный анализ» . Журнал биологической химии . 257 (17): 10329–37. PMID 6286650 .

[Wang-7] Jump up to: ^а ^{беременный} Ван Дж., Мальдонадо, штат Массачусетс (август 2006 г.). «Система убиквитин-протеасом и ее роль в воспалительных и аутоиммунных заболеваниях» (PDF) . Клеточная и молекулярная иммунология . 3 (4): 255–61. PMID 16978533 .

[Ramser-8] Jump up to: ^а ^{беременный} Ramser J, Ahearn Me, Lenski C, et al. (Январь 2008 г.). «Редкие миссенс и синонимичные варианты в UBE1 связаны с X-связанной с инфантильной мышечной атрофией позвоночника» . Американский журнал человеческой генетики . 82 (1): 188–93. doi : 10.1016/j.ajhg.2007.09.009 . PMC 2253959 . PMID 18179898 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

v Т и Ферменты : CS и CN- лигазы ( EC 6.1-6.3)
6.1 : углерод-кислород	Аминоацил тРНК синтетаза Аланин Аргинин Аспарагин Аспартат Цистеин D-Alanine-поли (фосфорибитол) лигаза Глутамат Глутамин Глицин Гистидин Изолецин Лейцин Лизин Метионин Фенилаланин Пролин Серин Треонин Триптофан Тирозин Валин
6.2 : углерод-сальфура	Сукцинил коэнзим A синтетаза Ацетил - коаа синтетаза Длинноцепочечная кислота-коаа-лигаза
6.3 : Углеродный азот	Глутамин -синтетаза Убиквитин -лигаза А Фон Хиппель -Линдау -супрессор опухоли UBE3A MDM2 Анафазный, способный комплекс UBR1 Глутатион Синтетаза CTP синтетаза Аденилосукцинатная синтаза Argininosuccinate Synthase Холокарбоксилаза синтетаза GMP синтаза Аспарагин -синтетаза Карбамоилфосфат -синтетаза я II Глутамат -цистеин лигаза

v Т и Ферменты
Активность	Активный сайт Связующий сайт Каталитическая триада Оксинион Хоул Распущенность фермента Ограниченный диффузию фермент Кофактор Ферментный катализ
Регулирование	Аллостерическая регуляция Кооперативность Ингибитор фермента Фермент активатор
Классификация	ЕС номер Фермент суперсемейство Семья ферментов Список ферментов
Кинетика	Кинетика фермента Eadie -court чайная диаграмма Хейнс -Вулф Участок Lineweaver - Burk Stury Михаэлис -Мюминен Кинетика
Типы	EC1 оксидоредуктазы ( список ) EC2 Трансферы ( список ) EC3 Гидролазы ( список ) EC4 Lyases ( список ) EC5 изомеразы ( список ) Ec6 лигазы ( список ) EC7 Translocases ( список )