Глициновая энцефалопатия
| Глициновая энцефалопатия (не кетотическая гиперглицинемия) | |
|---|---|
| Другие имена | Не кетотическая гиперглицинемя или NKH |
 | |
| Глицин | |
| Специальность | Неврология , медицинская генетика , эндокринология  |
Глициновая энцефалопатия является редким аутосомно -рецессивным заболеванием метаболизма глицина . После фенилкетонурии глициновая энцефалопатия является вторым наиболее распространенным заболеванием аминокислотного метаболизма. Заболевание вызвано дефектами в системе расщепления глицина , фермента, ответственного за катаболизм глицина. Существует несколько форм заболевания, с различной тяжестью симптомов и времени начала. Симптомы носят исключительно неврологический характер, и клинически это расстройство характеризуется аномально высокими уровнями аминокислотного глицина в телах и тканях, особенно спинномозговой жидкости .
Глициновая энцефалопатия иногда называют «не клеттетической гиперглицинемией» (NKH), как ссылка на биохимические данные, наблюдаемые у пациентов с расстройством, и отличить ее от расстройств, которые вызывают «кетотическую гиперглицинемию» (наблюдается в пропадиновой ациологии и некоторых других унаследованные метаболические расстройства). Чтобы избежать путаницы, часто используется термин «глициновая энцефалопатия», так как этот термин более точно описывает клинические симптомы расстройства.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Обычно он представляет собой тяжелую энцефалопатию с миоклоническими припадками, быстро прогрессирует и в конечном итоге приводит к остановке дыхания. Стандартная оценка врожденных ошибок метаболизма и других причин этого представления не выявляет никакой аномалии (отсутствие ацидоза, отсутствия гипогликемии или гипераммонемии и никакого другого затронутого органа). Ярко выраженные и устойчивые икоты у энцефалопатического младенца были описаны как типичное наблюдение при не кетотической гиперглицинемии. [ Цитация необходима ]
Генетика
[ редактировать ]
Глициновая энцефалопатия имеет предполагаемую частоту 1 из 60 000, что делает ее вторым наиболее распространенным заболеванием метаболизма аминокислот после фенилкетонурии . Это вызвано дефектом в системе расщепления глицина (GCS), которая состоит из четырех белковых субъединиц. Каждая из этих четырех субъединиц кодируется отдельным геном . Дефекты в трех из этих четырех генов были связаны с глициновой энцефалопатией. [ 1 ] : 790
| Ген | Имя | Процент |
|---|---|---|
| GLDC | Кодирует субъединицу «глицинедегидрогеназа», также называемая «глициновой декарбоксилазой» | Около 70-75% случаев глициновой энцефалопатии является результатом мутаций в гене GLDC . |
| GCST или AMT | кодирование субъединицы «аминометилтрансфераза» | Около 20% случаев вызваны мутациями в гене AMT . |
| GCSH | Кодирование субъединицы "Белок h -расщепления глицина H" | Мутации в гене GCSH составляют менее 1% случаев. |
В GCS есть четвертая единица: дигидролипоамиддегидрогеназа или GCSL . Однако до настоящего времени в GCSL не было мутаций, связанных с глициновой энцефалопатией. [ Цитация необходима ]
Небольшой процент пораженных людей не имеет обнаруживаемых мутаций ни в одном из трех генов (перечисленных выше), которые обычно связаны с заболеванием. Тем не менее, они все еще демонстрируют дефектную ферментативную активность глицина. Считается, что у этих пациентов могут быть мутации в генах, кодирующих один из кофакторов, связанных с комплексом GCS. [ Цитация необходима ]
Дефекты в белках GCS могут предотвратить правильно функционировать комплекс или полностью предотвратить формирование комплекса GCS. Когда комплекс не может правильно метаболизировать глицин, это вызывает избыточный глицин для наращивания до токсических уровней в органах и тканях организма. Повреждение, вызванное повышенными уровнями глицина в мозге и спинномозговой жидкости, является ответственным за характерные припадки, трудности с дыханием, нарушения движения и интеллектуальные инвалидности . [ Цитация необходима ]
Это расстройство унаследовано в аутосомно -рецессивном схеме. Термин «аутосомный» означает, что ген, связанный с расстройством, расположен на автосоме . В схеме аутосомно -рецессивного наследования требуются две дефектные копии гена (по одной унаследованной от каждого родителя), чтобы родился ребенок с расстройством. Следовательно, каждый родитель человека с аутосомно -рецессивным расстройством имеет по крайней мере одну дефектную копию гена. При аутосомно -рецессивных расстройствах люди с одной копией дефектного гена ( гетерозиготы ) считаются « носителями » для расстройства. Перевозчики обычно не показывают признаков или симптомов расстройства. [ 2 ]
Патофизиология
[ редактировать ]Глицин - самая простая аминокислота, не имеющая стереоизомеров . Он может действовать как нейротрансмиттер в мозге, действуя как ингибитор в спинном мозге и стволе головного мозга, в то же время оказывает возбуждающие эффекты в коре головного мозга. Глицин метаболизируется на конечные конечные продукты аммиака и углекислого газа с помощью системы расщепления глицина (GCS), ферментного комплекса, состоящего из четырех белковых субъединиц. Дефекты в этих субъединицах могут вызывать глициновую энцефалопатию, хотя некоторые причины заболевания до сих пор неизвестны. Обычно GCS демонстрирует самую высокую ферментативную активность в тканях печени, мозга и плаценты. Одной из его основных функций является поддержание нормальных уровней глицина в мозге. Дефекты в GC вызывают увеличение концентрации глицина в плазме крови и спинномозговой жидкости . [ 1 ] Точная патофизиология расстройства не известна, но считается вероятным, что наращивание глицина в мозге является ответственным за симптомы. [ 3 ]
Все формы глициновой энцефалопатии показывают повышенные уровни глицина в плазме, а также в мозговой позвоночнике (CSF). [ 1 ] : 793 Концентрации глицина в CSF пораженных пациентов, как правило, более заметно повышены, чем в плазме, что приводит к соответствующему повышению в соотношении концентраций глицина в мозговой позвоночнике к концентрации в плазме. Это соотношение также может быть немного повышено у пациентов, получающих вальпроевую кислоту . [ 1 ] : 811
Глициновая энцефалопатия (некетотическая гиперглицинемия или NKH) не следует путать с другими метаболическими нарушениями, которые могут вызывать повышенные уровни глицина. Например, некоторые унаследованные «органические ацидорий» (он же « органические ацифики ») могут вырабатывать повышенный глицин в плазме и моче, хотя эти расстройства не вызваны дефектами в системе расщепления глицина, и они обычно не сопровождаются соответствующими возвышениями глицина, и они обычно не сопровождаются соответствующими возвышениями глицина, и они обычно не сопровождаются соответствующими возвышениями в спинномозговой жидкости (CSF). [ 4 ] Энцефалопатия глицина уникальна тем фактом, что уровни глицина непропорционально повышены в CSF (в дополнение к повышению в крови и моче), тогда как уровни глицина CSF являются нормальными или почти нормальными у пациентов с наследственными органическими кислотами. [ Цитация необходима ]
Метаболизм глицина
[ редактировать ]Глицин метаболизируется в клетках организма для конечных продуктов углекислого газа и аммиака . Система расщепления глицина , которая отвечает за метаболизм глицина в митохондриях , состоит из четырех белковых субъединиц: P-белон, H-белок, Т-белковой и L-белок. [ 1 ] : 793
Диагноз
[ редактировать ]Классификация
[ редактировать ]Существует несколько различных форм глициновой энцефалопатии, которые можно отличить от возраста начала, а также типами и тяжести симптомов. Все формы глициновой энцефалопатии с только неврологическими симптомами, включая интеллектуальную инвалидность ( IQ показатели ниже 20 являются обычными [ 5 ] ), гипотония апноэ , припадки и пороки развития мозга. [ 1 ] : 811
С классической или новорожденной представлением глициновой энцефалопатии младенец рождается после ничем не примечательной беременности, но представляет летаргию , гипотонию апноэ , припадки и миоклонические придурки , которые могут перейти к апноэ, требующая художественной вентиляции и часто смерти. Пациенты с апноэ могут восстановить спонтанное дыхание на второй -третьей неделе жизни. После выздоровления после первоначального эпизода пациенты имеют неразрешимые припадки и глубокие интеллектуальные инвалидности, оставшиеся задержкой в развитии. Некоторые матери ретроспективно прокомментируют, что они заметили ритмические эпизоды «икорить» во время беременности, скорее всего, отражая эпизоды судорог в утробеге. [ 3 ] Пациенты с инфантильной формой глициновой энцефалопатии не показывают летаргии и кому в период новорожденных, но часто имеют в анамнезе гипотонии. У них часто есть припадки, которые могут варьироваться в тяжесть и отзывчивость к лечению, и обычно они задерживаются в развитии. [ 6 ] Глициновая энцефалопатия также может представлять собой более мягкую форму с эпизодическими припадками, атаксией , расстройствами движения и параличом взгляда во время фебрильной болезни. Эти пациенты также задерживаются в развитии, в разной степени. В более позднем начале пациентов обычно обладают нормальной интеллектуальной функцией, но присутствуют со спастической диплегией и оптической атрофией . [ 6 ] Легкая форма расстройства соответствует значительно сниженной, но не полностью отсутствующей активности GCS. [ 7 ]
Переходная неонатальная гиперглицинемия была описана в очень небольшом количестве случаев. Первоначально у этих пациентов есть те же симптомы и лабораторные результаты, которые наблюдаются в классической презентации. Тем не менее, уровни глицина в плазме и спинномозговой жидкости обычно нормализуются в течение восьми недель, и в пяти из шести случаев не было обнаружено неврологических проблем в время наблюдения до тринадцати лет. Один пациент был сильно отсталый через девять месяцев. Подозреваемая причина переходной гиперглицинемии неонатальной неоната объясняется низкой активностью системы расщепления глицина в незрелом мозге и печени новорожденных. [ 3 ]
Уход
[ редактировать ]Обработка бензоата натрия , который связывается с глицином и образует гиппурат , и декстрометорфан , который слабо ингибирует рецепторы N-метил-D-аспартата , которые действуют глицин Полем [ 7 ]
Прогноз
[ редактировать ]Прогноз очень плохой. В двух исследованиях сообщалось о типичном возрасте смерти в младенчестве или в раннем детстве, в первом сообщении о среднем возрасте смерти 2,6 для мальчиков и менее 1 месяца для девочек. [ 8 ] [ 5 ]
Исследовать
[ редактировать ]Ответ на лечение является переменной, а долгосрочный и функциональный результат неизвестен. Чтобы обеспечить основу для улучшения понимания эпидемиологии, корреляции генотипа/фенотипа и результатов этих заболеваний, их влияние на качество жизни пациентов, а также для оценки диагностических и терапевтических стратегий, регистрация пациентов была создана в некоммерческой международной рабочей группе. Связанные с нейротрансмиттером расстройства (Intd). [ 9 ]
Поддерживать
[ редактировать ]NKH является редким заболеванием, но поддерживает очень активное присутствие сообщества для обучения родителей с недавно диагностированными детьми и сбора средств для генетической терапии. Лидеры в этом космосе включают Фонд Урбана Джека Ричарда и Крестоносцы NKH .
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Сарафоглу, Кириаки; Хоффманн, Георг Ф.; Рот, Карл С. (ред.). Педиатрическая эндокринология и врожденные ошибки метаболизма . Нью -Йорк: McGraw Hill Medical. п. 811.
- ^ «Аутосомно -рецессивный: медицинская энциклопедия MedlinePlus» .
- ^ Jump up to: а беременный в «Не кетотическая гиперглицинемия» . МакГроу Хилл. Архивировано с оригинала 2016-03-07 . Получено 2011-09-22 .
- ^ «Органические ацифики: обзор - Genereviews - Книжная полка NCBI» . Архивировано из оригинала 2010-05-27.
- ^ Jump up to: а беременный Hennermann, Julia B.; Бергер, Жанна-Мари; Грибен, Ульрике; Шарер, Гюнтер; Хоув, Йохан Л.К. Ван (2011-10-15). «Прогнозирование долгосрочного исхода при глициновой энцефалопатии: клиническое обследование». Журнал наследственного метаболического заболевания . 35 (2): 253–261. doi : 10.1007/s10545-011-9398-1 . ISSN 0141-8955 . PMID 22002442 . S2CID 25206831 .
- ^ Jump up to: а беременный Адам, депутат; Mirzaa, GM; Булавка, Ра; Уоллес, SE; Бин LJH; Грипп, KW; Amemiya, A.; Ван Хоув JLK; Coughlin C, II; Swanson, M.; Hennermann, JB (1993). «Не кетотическая гиперглицинемия» . Глициновая энцефалопатия . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США. PMID 20301531 . Получено 2011-09-22 .
- ^ Jump up to: а беременный Bjoraker, Kendra J.; Свансон, Майкл А.; Кафлин, Кертис Р.; Кристодулу, Иоанн; Tan, Ee S.; Фергесон, Марк; Дьяк, Сара; Ахмад, Айеша; Фридерих, Мариса В.; Spector, Elaine B.; Кридон-Своинделл, Гералин; Ходж, М. Антуанетта; Гоган, Соммер; Ожоги, Кейси; Ван Хоув, Йохан Л.К. (2016). «Исход нейродепенса и эффективность лечения бензоата и декстрометорфана у братьев и сестер с ослабленной не кетотической гиперглицинемией» . Журнал педиатрии . 170 : 234–239. doi : 10.1016/j.jeds.2015.12.027 . PMID 26749113 .
- ^ Гувер-Фонг, Je; Shah, S.; Ван Хоув, JLK; Applegarth, D.; Toone, J.; Хамош А. (2004-11-23). «Естественная история некетотической гиперглицинемии у 65 пациентов». Неврология . 63 (10): 1847–1853. doi : 10.1212/01.wnl.0000144270.83080.29 . ISSN 1526-632X . PMID 15557500 . S2CID 23783707 .
- ^ «Реестр пациентов» .