Фосфатидатфосфатаза

показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Фосфатидатфосфатаза
Фосфатидатфосфатаза
Идентификаторы
Номер ЕС.	3.1.3.4
Номер CAS.	9025-77-8
Базы данных
ИнтЭнк	вид IntEnz
БРЕНДА	БРЕНДА запись
Экспаси	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	КЕГГ запись
МетаЦик	метаболический путь
ПРЯМОЙ	профиль
PDB Структуры	RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология	АмиГО / QuickGO
PMC
показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Фермент фосфатидатфосфатаза ( PAP , EC 3.1.3.4) является ключевым регуляторным ферментом липидного обмена, катализирующим превращение фосфатидата в диацилглицерин : ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

1,2-диацилглицерин-3-фосфат + H ₂ O

\rightleftharpoons

1,2-диацил- sn -глицерин + фосфат

Обратное превращение катализируется ферментом диацилглицеринкиназой , который заменяет гидроксильную группу диацилглицерина на фосфат из АТФ , образуя АДФ при этом .

У дрожжей прямое направление - Mg. ²⁺-зависимый, а обратный процесс - Ca ²⁺-зависимый. ^{[ 3 ]} PAP1, цитозольная фосфатидатфосфатаза, обнаруженная в легких, также является ${\ce {Mg^2+}}$ -зависим, а PAP2, интегральный белок с шестью трансмембранными доменами, обнаруженный в плазматической мембране, - нет. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

Роль в регуляции потока липидов

Фосфатидатфосфатаза регулирует липидный обмен несколькими способами. Короче говоря, он является ключевым игроком в контроле общего потока триацилглицеринов в фосфолипиды и наоборот, а также осуществляет контроль посредством генерации и деградации сигнальных молекул липидов, связанных с фосфатидатом. ^{[ 4 ]} Когда фосфатаза активна, образующиеся ею диацилглицерины могут образовывать любой из нескольких продуктов, включая фосфатидилэтаноламин , фосфатидилхолин , фосфатидилсерин и триацилглицерин . ^{[ 6 ]} Фосфолипиды могут образовываться из диацилглицерина в результате реакции с активированными спиртами , а триацилглицерины могут образовываться из диацилглицеринов в результате реакции с молекулами жирного ацил-КоА. Когда фосфатидатфосфатаза неактивна, диацилглицеринкиназа катализирует обратное преобразование, позволяя фосфатидату накапливаться, поскольку он снижает уровень диацилглицерина. Затем фосфатидат может быть преобразован в активированную форму CDP-диацилглицерин путем высвобождения пирофосфата из молекулы CTP или в кардиолипин . Это основной предшественник, используемый организмом в синтезе фосфолипидов. Кроме того, поскольку и фосфатидат, и диацилглицерин действуют как вторичные мессенджеры , фосфатидатфосфатаза способна осуществлять обширный и сложный контроль липидного метаболизма, выходя далеко за рамки ее локального воздействия на концентрации фосфатидата и диацилглицерина и результирующего влияния на направление потока липидов, как описано выше. ^{[ 7 ]}

Регуляция ферментов

Фосфатидатфосфатаза активируется CDP-диацилглицерином, фосфатидилинозитолом (образующимся в результате реакции CDP-диацилглицерина с инозитолом ) и кардиолипином . Он подавляется сфингозином и дигидросфингозином . Это имеет смысл в контексте обсуждения выше. А именно, накопление продуктов, образующихся из фосфатидата, служит для повышения регуляции фосфатазы, фермента, который потребляет фосфатидат, тем самым действуя как сигнал о том, что фосфатидат находится в избытке и вызывая его потребление. В то же время накопление продуктов, образующихся из ДАГ, снижает регуляцию фермента, образующего диацилглицерин, тем самым действуя как сигнал о том, что его в избытке и его производство следует замедлить. ^{[ 7 ]}

Классификация

PAP принадлежит к семейству ферментов, известных как гидролазы , а точнее к гидролазам, которые действуют на фосфорные моноэфирные связи. Этот фермент участвует в 4 метаболических путях : метаболизме глицеролипидов , глицерофосфолипидов , эфирных липидов и сфинголипидов .

Номенклатура

Систематическое название — диацилглицерин-3-фосфатфосфогидролаза . ^{[ 8 ]} Другие широко используемые имена включают:

фосфатаза фосфатидной кислоты (PAP),
3-sn-фосфатидатфосфогидролаза,
кислая фосфатидилфосфатаза,
фосфогидролаза фосфатидной кислоты,
фосфатидатфосфогидролаза и
липидфосфатфосфогидролаза (ЛФП).

Типы

Существует несколько различных генов, кодирующих фосфатидатфосфатазы. Они делятся на один из двух типов (тип I и тип II) в зависимости от их клеточной локализации и субстратной специфичности. ^{[ 9 ]}

Тип I

Фосфатидатфосфатазы I типа представляют собой растворимые ферменты, которые могут связываться с мембранами. Они обнаруживаются преимущественно в цитозоле и ядре. Кодируемые группой генов под названием Липин, они специфичны только к фосфатидатам. Предполагается, что они участвуют в de novo синтезе глицеролипидов .

Каждый из трех белков липина , обнаруженных у млекопитающих — Липин1, Липин2 и Липин3 — имеет уникальные мотивы тканевой экспрессии и различные физиологические функции. ^{[ 10 ]}

Регулирование

Регуляция ферментов Lipin PAP млекопитающих происходит на транскрипционном уровне. Например, Липин1 индуцируется глюкокортикоидами во время дифференцировки адипоцитов, а также в клетках, которые испытывают пролиферацию эндоплазматического ретикулума (ЭР). Липин2 , с другой стороны, репрессируется во время дифференцировки адипоцитов. ^{[ 3 ]}

Липин фосфорилируется в ответ на инсулин в скелетных мышцах и адипоцитах, связывая физиологическое действие инсулина с дифференцировкой жировых клеток. Фосфорилирование липина ингибируется лечением рапамицином, что позволяет предположить, что mTOR контролирует трансдукцию сигнала, поступающего в липин, и может частично объяснить дислипидемию, возникающую в результате терапии рапамицином. ^{[ 11 ]}

Тип II

Фосфатидатфосфатазы II типа представляют собой трансмембранные ферменты, обнаруживаемые главным образом в плазматической мембране. Они могут дефосфорилировать и другие субстраты, помимо фосфатидата, поэтому их также называют липидфосфатфосфатазами . Их основная роль заключается в передаче сигналов липидов и ремоделировании головной группы фосфолипидов.

Одним из примеров фосфатидатфосфатазы II типа является PgpB (PDBe: 5jwy). ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} PgpB является одной из трех интегральных мембранных фосфатаз в Escherichia coli , которая катализирует дефосфорилирование фосфатидилглицеринфосфата (PGP) до PG (фосфатидилглицерина). ^{[ 14 ]} Два других — PgpA и PgpC. Хотя все три катализируют реакцию PGP на PG, их аминокислотные последовательности различны, и предполагается, что их активные центры открываются на разные стороны цитоплазматической мембраны. На долю ПГ приходится примерно 20% общего липидного состава внутренней мембраны бактерий. PgpB конкурентно ингибируется фосфатидилэтаноламином (PE), фосфолипидом, образующимся из DAG. Таким образом, это пример регулирования с отрицательной обратной связью . Активный центр фермента содержит каталитическую триаду Asp -211, His -207 и His -163, которая устанавливает систему реле заряда. Однако эта каталитическая триада необходима для дефосфорилирования лизофосфатидной кислоты , фосфатидной кислоты и сфингозин-1-фосфата , но не является необходимой в целом для нативного субстрата фермента, фосфатидилглицеринфосфата; Одного His-207 достаточно для гидролиза PGP. ^{[ 14 ]}

На карикатурном изображении PgpB ниже можно увидеть шесть его трансмембранных альфа-спиралей , которые здесь показаны горизонтально. Из трех PGP-фосфатаз, обсуждавшихся выше, PgpB является единственной, которая имеет множественные трансмембранные альфа-спирали. ^{[ 14 ]}

Гены

Гены человека, кодирующие фосфатидатфосфатазы, включают:

PPAP2A (LPP1) – фосфатаза фосфатидной кислоты типа 2А.
PPAP2B (LPP3) – фосфатаза фосфатидной кислоты типа 2B
PPAP2C (LPP2) – фосфатаза фосфатидной кислоты типа 2C.
PPAPDC1A (PPC1A) - домен фосфатазы фосфатидной кислоты типа 2, содержащий 1A
PPAPDC1B (PPC1B) - домен фосфатазы фосфатидной кислоты типа 2, содержащий 1B
PPAPDC2 - домен фосфатазы фосфатидной кислоты типа 2, содержащий 2
PPAPDC3 - домен фосфатазы фосфатидной кислоты типа 2, содержащий 3
LPPR2 - белок типа 2, связанный с липидфосфатфосфатазой
LPIN1 – липин 1 ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}
LPIN2 – липин 2 ^{[ 16 ]}
LPIN3 – липин 3 ^{[ 16 ]}

Патология

Дефицит липина -1 у мышей приводит к липодистрофии , резистентности к инсулину и нейропатии . У людей изменения уровня экспрессии липина -1 могут привести к чувствительности к инсулину , гипертонии и риску метаболического синдрома . Серьезные мутации липина -2 приводят к воспалительным заболеваниям у людей. ^{[ 10 ]}

Ссылки

^ «БРЕНДА - Информация о EC 3.1.3.4 - фосфатидатфосфатаза» . www.brenda-enzymes.org . Проверено 01 марта 2017 г.
^ Смит С.В., Вайс С.Б., Кеннеди Е.П. (октябрь 1957 г.). «Ферментативное дефосфорилирование фосфатидных кислот». Ж. Биол. Хим . 228 (2): 915–22. ПМИД 13475370 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Карман, Джордж М.; Хан, Гиль Су (30 января 2009 г.). «Фосфатаза фосфатидной кислоты, ключевой фермент в регуляции синтеза липидов» . Журнал биологической химии . 284 (5): 2593–2597. дои : 10.1074/jbc.R800059200 . ISSN 0021-9258 . ПМК 2631973 . ПМИД 18812320 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Карман, Джордж М.; Хан, Гиль Су (1 декабря 2006 г.). «Роль ферментов фосфатидатфосфатазы в липидном обмене» . Тенденции биохимических наук . 31 (12): 694–699. дои : 10.1016/j.tibs.2006.10.003 . ISSN 0968-0004 . ПМЦ 1769311 . ПМИД 17079146 .
^ Нанджундан, Мира; Поссмайер, Фред (1 января 2003 г.). «Легочная фосфатидная кислая фосфатаза и липидфосфатфосфогидролаза». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 284 (1): Л1–23. дои : 10.1152/ajplung.00029.2002 . ISSN 1040-0605 . ПМИД 12471011 .
^ Мартин, Эшли; Гомес-Муньос, Антонио; Джамал, Захирали; Бриндли, Дэвид Н. (1 января 1991 г.). «[55] Характеристика и анализ фосфатидатфосфатазы». В энзимологии, БТ - Методы в (ред.). Фосфолипазы . Фосфолипазы. Том. 197. Академик Пресс. стр. 553–563. дои : 10.1016/0076-6879(91)97183-Y . ISBN 9780121820985 . ПМИД 2051944 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Берг, Джереми (24 декабря 2010 г.). Биохимия, 7-е издание . Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 766–767. ISBN 978-1429229364 .
^ «ЭК 3.1.3.4» . www.chem.qmul.ac.uk. Проверено 01 марта 2017 г.
^ Карман ГМ, Хан ГС (декабрь 2006 г.). «Роль ферментов фосфатидатфосфатазы в липидном обмене» . Тенденции биохимии. Наука . 31 (12): 694–9. дои : 10.1016/j.tibs.2006.10.003 . ПМК 1769311 . ПМИД 17079146 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Рюэ, Карен; Бриндли, Дэвид Н. (1 декабря 2008 г.). «Серия тематических обзоров: глицеролипиды. Множественная роль ферментов липинов / фосфатидатфосфатазы в метаболизме липидов» . Журнал исследований липидов . 49 (12): 2493–2503. doi : 10.1194/jlr.R800019-JLR200 . ISSN 0022-2275 . ПМК 2582367 . ПМИД 18791037 .
^ Инсулин-стимулированное фосфорилирование липина, опосредованное мишенью рапамицина у млекопитающих. Тодд А. Хаффман, Изабель Мот-Сатни, Джон К. Лоуренс Труды Национальной академии наук, январь 2002 г., 99 (2) 1047-1052.
^ Европа, Банк данных белков в. «Сводка структуры PDB 5jwy ‹ Банк данных белков в Европе (PDBe) ‹ EMBL-EBI» . www.ebi.ac.uk. Проверено 2 марта 2017 г.
^ Диллон, Дейдра А.; У, Вэнь-И.; Ридель, Беттина; Виссинг, Йозеф Б.; Доуэн, Уильям; Карман, Джордж М. (29 ноября 1996 г.). «Ген pgpB Escherichia coli кодирует активность диацилглицеринпирофосфатфосфатазы» . Журнал биологической химии . 271 (48): 30548–30553. дои : 10.1074/jbc.271.48.30548 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 8940025 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Тонг, Шуйлун; Линь, Ибинь; Лу, Шуо; Ван, Мэйтян; Богданов Михаил; Чжэн, Лэй (26 августа 2016 г.). «Структурное понимание выбора субстрата и катализа липидфосфатфосфатазы PgpB в клеточной мембране» . Журнал биологической химии . 291 (35): 18342–18352. дои : 10.1074/jbc.M116.737874 . ISSN 1083-351X . ПМК 5000081 . ПМИД 27405756 .
^ Хан Г.С., Ву В.И., Карман Г.М. (апрель 2006 г.). «Гомолог липина Saccharomyces cerevisiae представляет собой Mg2+-зависимый фермент фосфатидатфосфатазу» . Ж. Биол. Хим . 281 (14): 9210–8. дои : 10.1074/jbc.M600425200 . ПМЦ 1424669 . ПМИД 16467296 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Донкор Дж., Сариахметоглу М., Девальд Дж., Бриндли Д.Н., Реу К. (февраль 2007 г.). «Три липина млекопитающих действуют как фосфатидатфосфатазы с различными паттернами тканевой экспрессии» . Ж. Биол. Хим . 282 (6): 3450–7. дои : 10.1074/jbc.M610745200 . ПМИД 17158099 .

[1] «БРЕНДА - Информация о EC 3.1.3.4 - фосфатидатфосфатаза» . www.brenda-enzymes.org . Проверено 01 марта 2017 г.

[pmid13475370-2] Смит С.В., Вайс С.Б., Кеннеди Е.П. (октябрь 1957 г.). «Ферментативное дефосфорилирование фосфатидных кислот». Ж. Биол. Хим . 228 (2): 915–22. ПМИД 13475370 .

[auto-3] Перейти обратно: ^а ^б Карман, Джордж М.; Хан, Гиль Су (30 января 2009 г.). «Фосфатаза фосфатидной кислоты, ключевой фермент в регуляции синтеза липидов» . Журнал биологической химии . 284 (5): 2593–2597. дои : 10.1074/jbc.R800059200 . ISSN 0021-9258 . ПМК 2631973 . ПМИД 18812320 .

[:1-4] Перейти обратно: ^а ^б Карман, Джордж М.; Хан, Гиль Су (1 декабря 2006 г.). «Роль ферментов фосфатидатфосфатазы в липидном обмене» . Тенденции биохимических наук . 31 (12): 694–699. дои : 10.1016/j.tibs.2006.10.003 . ISSN 0968-0004 . ПМЦ 1769311 . ПМИД 17079146 .

[5] Нанджундан, Мира; Поссмайер, Фред (1 января 2003 г.). «Легочная фосфатидная кислая фосфатаза и липидфосфатфосфогидролаза». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 284 (1): Л1–23. дои : 10.1152/ajplung.00029.2002 . ISSN 1040-0605 . ПМИД 12471011 .

[6] Мартин, Эшли; Гомес-Муньос, Антонио; Джамал, Захирали; Бриндли, Дэвид Н. (1 января 1991 г.). «[55] Характеристика и анализ фосфатидатфосфатазы». В энзимологии, БТ - Методы в (ред.). Фосфолипазы . Фосфолипазы. Том. 197. Академик Пресс. стр. 553–563. дои : 10.1016/0076-6879(91)97183-Y . ISBN 9780121820985 . ПМИД 2051944 .

[:0-7] Перейти обратно: ^а ^б Берг, Джереми (24 декабря 2010 г.). Биохимия, 7-е издание . Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 766–767. ISBN 978-1429229364 .

[8] «ЭК 3.1.3.4» . www.chem.qmul.ac.uk. Проверено 01 марта 2017 г.

[pmid17079146-9] Карман ГМ, Хан ГС (декабрь 2006 г.). «Роль ферментов фосфатидатфосфатазы в липидном обмене» . Тенденции биохимии. Наука . 31 (12): 694–9. дои : 10.1016/j.tibs.2006.10.003 . ПМК 1769311 . ПМИД 17079146 .

[auto1-10] Перейти обратно: ^а ^б Рюэ, Карен; Бриндли, Дэвид Н. (1 декабря 2008 г.). «Серия тематических обзоров: глицеролипиды. Множественная роль ферментов липинов / фосфатидатфосфатазы в метаболизме липидов» . Журнал исследований липидов . 49 (12): 2493–2503. doi : 10.1194/jlr.R800019-JLR200 . ISSN 0022-2275 . ПМК 2582367 . ПМИД 18791037 .

[11] Инсулин-стимулированное фосфорилирование липина, опосредованное мишенью рапамицина у млекопитающих. Тодд А. Хаффман, Изабель Мот-Сатни, Джон К. Лоуренс Труды Национальной академии наук, январь 2002 г., 99 (2) 1047-1052.

[12] Европа, Банк данных белков в. «Сводка структуры PDB 5jwy ‹ Банк данных белков в Европе (PDBe) ‹ EMBL-EBI» . www.ebi.ac.uk. Проверено 2 марта 2017 г.

[13] Диллон, Дейдра А.; У, Вэнь-И.; Ридель, Беттина; Виссинг, Йозеф Б.; Доуэн, Уильям; Карман, Джордж М. (29 ноября 1996 г.). «Ген pgpB Escherichia coli кодирует активность диацилглицеринпирофосфатфосфатазы» . Журнал биологической химии . 271 (48): 30548–30553. дои : 10.1074/jbc.271.48.30548 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 8940025 .

[auto2-14] Перейти обратно: ^а ^б ^с Тонг, Шуйлун; Линь, Ибинь; Лу, Шуо; Ван, Мэйтян; Богданов Михаил; Чжэн, Лэй (26 августа 2016 г.). «Структурное понимание выбора субстрата и катализа липидфосфатфосфатазы PgpB в клеточной мембране» . Журнал биологической химии . 291 (35): 18342–18352. дои : 10.1074/jbc.M116.737874 . ISSN 1083-351X . ПМК 5000081 . ПМИД 27405756 .

[pmid16467296-15] Хан Г.С., Ву В.И., Карман Г.М. (апрель 2006 г.). «Гомолог липина Saccharomyces cerevisiae представляет собой Mg2+-зависимый фермент фосфатидатфосфатазу» . Ж. Биол. Хим . 281 (14): 9210–8. дои : 10.1074/jbc.M600425200 . ПМЦ 1424669 . ПМИД 16467296 .

[pmid17158099-16] Перейти обратно: ^а ^б ^с Донкор Дж., Сариахметоглу М., Девальд Дж., Бриндли Д.Н., Реу К. (февраль 2007 г.). «Три липина млекопитающих действуют как фосфатидатфосфатазы с различными паттернами тканевой экспрессии» . Ж. Биол. Хим . 282 (6): 3450–7. дои : 10.1074/jbc.M610745200 . ПМИД 17158099 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)