Семейство органоанионных транспортеров
| Семейство полипептидов, переносящих органические анионы (ОАТР) | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ОАТП | ||
| Пфам | PF03137 | ||
| ИнтерПро | ИПР004156 | ||
| TCDB | 2.А.60 | ||
| |||
Члены семейства органо-анионных транспортеров (ОАТ) ( полипептиды, переносящие органические анионы , ОАТФ) представляют собой мембранные транспортные белки или «транспортеры», которые опосредуют транспорт преимущественно органических анионов через клеточную мембрану . Таким образом, ОАТФ присутствуют в липидном бислое клеточной мембраны, действуя как привратники клетки. OATP принадлежат к семейству растворенных переносчиков (SLC) и суперсемейству основных посредников . [ 1 ]
Реакции генерализованного транспорта, катализируемые членами семейства ОАТ:
Анион (входит) → Анион (выходит)
Анион 1 (вход) + Анион 2 (выход) → Анион 1 (выход) + Анион 2 (вход)
Функция
[ редактировать ]Белки семейства ОАТ катализируют Na + -независимый облегченный транспорт достаточно крупных амфипатических органических анионов (реже нейтральных или катионных препаратов), таких как бромсульфобромфталеин, простагландины , конъюгированные и неконъюгированные желчные кислоты (таурохолат и холат), стероидные конъюгаты, гормоны щитовидной железы , анионные олигопептиды, лекарственные средства, токсины и другие ксенобиотики . [ 2 ] Было показано, что один член семейства, OATP2B1, использует цитоплазматический глутамат в качестве обменного аниона. [ 3 ] Среди хорошо изученных субстратов имеются многочисленные лекарственные средства, включая статины , ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, антибиотики, антигистаминные средства, антигипертензивные и противораковые препараты. [ 4 ] Другие субстраты включают люциферин, гормоны щитовидной железы и хинолоны. [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ]
Полипептиды, транспортирующие органические анионы, переносят желчные кислоты , а также билирубин и многочисленные гормоны, такие как гормоны щитовидной железы и стероидные гормоны, через базолатеральную мембрану (обращающуюся к синусоидам) в гепатоцитах для выведения их с желчью. [ 7 ] Помимо экспрессии в печени, ОАТФ экспрессируются во многих других тканях на базолатеральных и апикальных мембранах, транспортируя анионы, а также нейтральные и даже катионные соединения. Они также транспортируют чрезвычайно разнообразный спектр лекарственных соединений: от противораковых, антибиотиков, гиполипидемических препаратов до антидиабетических препаратов, а также токсины и яды.
Известно, что различные противораковые препараты, такие как пазопаниб, вандетаниб, нилотиниб, канертиниб и эрлотиниб, транспортируются через OATP (OATP-1B1 и OATP-1B3). [ 8 ] Некоторые из них также являются ингибиторами некоторых ОАТР: пазопаниб и нилотиниб против ОАТР-1В1 и вандетаниб против ОАТР-1В3. [ 9 ]
Они также транспортируют краситель бромсульфофталеин , используя его в качестве вещества для проверки печени. [ 7 ]
Гомология
[ редактировать ]Различные паралоги у млекопитающих имеют разные, но частично перекрывающиеся специфичность субстрата и распределение тканей, как резюмировали Хагенбух и Мейер. [ 4 ] Эти авторы также представили филогенетическое древо млекопитающих членов этого семейства, показывающее, что они делятся на пять узнаваемых подсемейств, четыре из которых демонстрируют глубоко ветвящиеся подсемейства. Однако все последовательности внутри подсемейства идентичны >60%, тогда как последовательности между подсемействами идентичны >40%. [ 4 ] Как также показали Хагенбух и Мейер, все гомологи млекопитающих, кроме одного (OatP4a1), группируются вместе, отдельно от всех других гомологов животных (насекомых и червей). [ 4 ]
Гомологи семейства ОАТ были обнаружены у других животных, но не за пределами животного царства . , но гомологи присутствуют у Drosophila melanogaster , Anopheles gambiae и Эти транспортеры были охарактеризованы у млекопитающих Caenorhabditis elegans . Белки семейства ОАТ млекопитающих обладают высокой степенью тканевой специфичности.
Белки человека
[ редактировать ]В таблице ниже показаны 11 известных OATP человека. Примечание. OATP человека обозначаются заглавными буквами, OATP животных обозначаются буквами нижнего класса. «SLCO» означает название их гена; «растворенный носитель органического аниона». Предыдущая номенклатура с использованием букв и цифр (например, OATP-A, OATP-8 больше не используется. Наиболее хорошо изученными ОАТР человека являются ОАТР1А2, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОАТР2В1. О функциях и характеристиках OATP5A1 и OATP6A1 известно очень мало.
| Аббревиатура | Название белка | Расположение |
|---|---|---|
| СЛКО1А2 | Представитель семейства переносчиков органических анионов 1A2, переносчиков растворенных веществ | Вездесущий |
| SLCO1B1 | Член семейства переносчиков органических анионов, переносчиков растворенных веществ 1B1 | Печень |
| SLCO1B3 | Член семейства переносчиков органических анионов, переносчиков растворенных веществ 1B3 | Печень |
| СЛКО1С1 | Член семейства переносчиков органических анионов 1C1, переносчиков растворенных веществ | Мозг, яички |
| СЛКО2А1 | Представитель семейства переносчиков органических анионов 2A1, переносчиков растворенных веществ | Вездесущий |
| SLCO2B1 | Член семейства переносчиков органических анионов 2B1, переносчик растворенных веществ | Вездесущий |
| SLCO3A1 | Представитель семейства переносчиков органических анионов 3A1, переносчиков растворенных веществ | Яички, мозг, сердце, легкие, селезенка |
| СЛКО4А1 | Член семейства переносчиков органических анионов, переносчиков растворенных веществ 4A1 | Сердце, плацента, легкие, печень |
| SLCO4C1 | Член семейства переносчиков органических анионов, переносчиков растворенных веществ, 4C1 | Почка |
| SLCO5A1 | Представитель семейства переносчиков органических анионов 5A1, переносчиков растворенных веществ | Грудь, мозг плода, простата |
| SLCO6A1 | Представитель семейства переносчиков органических анионов 6A1, переносчиков растворенных веществ | Яички, селезенка, мозг, плацента |
Фармакология
[ редактировать ]ОАТФ играют роль в транспорте некоторых классов лекарств через клеточную мембрану, особенно в печени и почках. В печени ОАТФ экспрессируются на базолатеральной мембране гепатоцитов, транспортируя соединения в гепатоцит для биотрансформации . С ОАТФ связан ряд лекарственных взаимодействий, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику лекарств. Чаще всего это происходит тогда, когда одно лекарственное средство ингибирует транспорт другого лекарственного средства в гепатоциты, в результате чего оно дольше сохраняется в организме (т.е. увеличивается период полувыведения из плазмы). ОАТР, наиболее связанные с этими взаимодействиями, — это ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОАТР2В1, которые все присутствуют на базолатеральной (синусоидальной) мембране гепатоцитов. Известно, что OATP1B1 и OATP1B3 играют важную роль в распределении лекарств в печени. Эти ОАТФ способствуют первому этапу накопления в печени и могут влиять на выведение лекарственного средства через печень. [ 8 ] Наиболее клинически значимые взаимодействия были связаны со статинами , снижающими уровень липидов , что привело к удалению церивастатина с рынка в 2002 году. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) также связаны с OATP; особенно OATP1B1 .
Многие модуляторы функции ОАТР были идентифицированы на основе исследований in vitro на линиях клеток, трансфицированных ОАТР. [ 10 ] [ 11 ] Наблюдалась как активация, так и ингибирование ОАТР, и была разработана модель in silico для структурной идентификации модуляции ОАТР. [ 12 ]
Поскольку ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) метаболизируются в печени, взаимодействие ИТК с ОАТР1В1 и ОАТР1В3 можно рассматривать как важные молекулярные мишени для опосредованных транспортером взаимодействий лекарств. [ 8 ]
Наряду с переносчиками органических катионов и кассетными переносчиками, связывающими АТФ , ОАТФ играют важную роль в абсорбции, распределении, метаболизме и выведении ( ADME ) многих лекарств.
Эволюция
[ редактировать ]ОАТФ присутствуют у многих животных, включая плодовых мух, рыбок данио, собак, коров, крыс, мышей, обезьян и лошадей. ОАТФ не присутствуют в бактериях, что указывает на их эволюцию из животного царства. Однако гомологи плохо коррелируют с ОАТФ человека, и поэтому вполне вероятно, что изоформы возникли в результате дупликации генов. Однако ОАТФ были обнаружены у насекомых. [ 13 ] предполагая, что их эволюция произошла на ранней стадии формирования животного царства.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хагенбух Б., Мейер П.Дж. (февраль 2004 г.). «Полипептиды семейства OATP/SLC21, транспортирующие органические анионы: филогенетическая классификация как суперсемейство OATP/SLCO, новая номенклатура и молекулярные/функциональные свойства» (PDF) . Архив Пфлюгерса . 447 (5): 653–65. дои : 10.1007/s00424-003-1168-y . ПМИД 14579113 . S2CID 21837213 .
- ^ Jump up to: а б Хун В, Ву З, Фан З, Хуан Дж, Хуан Х, Хун М (декабрь 2015 г.). «Аминокислотные остатки в предполагаемом трансмембранном домене 11 полипептида 1B1, транспортирующего органические анионы человека, диктуют связывание, стабильность и транспортировку субстрата транспортера». Молекулярная фармацевтика . 12 (12): 4270–6. doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00466 . ПМИД 26562723 .
- ^ Лофтхаус Э.М., Брукс С., Клил Дж.К., Хэнсон М.А., Пур К.Р., О'Келли И.М., Льюис Р.М. (октябрь 2015 г.). «Целоспорт глутамата может стимулировать транспорт органических анионов на базальной мембране плацентарного синцитиотрофобласта человека» . Журнал физиологии . 593 (20): 4549–59. дои : 10.1113/JP270743 . ПМЦ 4606536 . ПМИД 26277985 .
- ^ Jump up to: а б с д Хагенбух Б, Штигер Б (1 июня 2013 г.). «Суперсемейство транспортеров SLCO (бывший SLC21)» . Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 396–412. дои : 10.1016/j.mam.2012.10.009 . ПМК 3602805 . ПМИД 23506880 .
- ^ Сугияма Д., Кусухара Х., Танигучи Х., Исикава С., Нодзаки Ю., Абуратани Х., Сугияма Ю. (октябрь 2003 г.). «Функциональная характеристика специфичного для мозга крысы переносчика органических анионов (Oatp14) через гематоэнцефалический барьер: переносчик с высоким сродством к тироксину» . Журнал биологической химии . 278 (44): 43489–95. дои : 10.1074/jbc.M306933200 . ПМИД 12923172 .
- ^ Патрик П.С., Лионс С.К., Родригес Т.Б., Бриндл К.М. (октябрь 2014 г.). «Oatp1 усиливает биолюминесценцию, действуя как переносчик D-люциферина на плазматической мембране» . Молекулярная визуализация и биология . 16 (5): 626–34. дои : 10.1007/s11307-014-0741-4 . ПМК 4161938 . ПМИД 24798747 .
- ^ Jump up to: а б Страницы 980-990 в: Уолтер Ф. Борон (2003). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Эльзевир/Сондерс. п. 1300. ISBN 1-4160-2328-3 .
- ^ Jump up to: а б с Хурана В., Миноча М., Пал Д., Митра А.К. (март 2014 г.). «Роль OATP-1B1 и/или OATP-1B3 в распределении ингибиторов тирозинкиназы в печени» . Метаболизм лекарств и взаимодействие лекарств . 29 (3): 179–90. дои : 10.1515/dmdi-2013-0062 . ПМК 4407685 . ПМИД 24643910 .
- ^ Хурана В., Миноча М., Пал Д., Митра А.К. (май 2014 г.). «Ингибирование OATP-1B1 и OATP-1B3 ингибиторами тирозинкиназы» . Метаболизм лекарств и взаимодействие лекарств . 29 (4): 249–59. дои : 10.1515/dmdi-2014-0014 . ПМК 4407688 . ПМИД 24807167 .
- ^ Аннаерт П., Йе З.В., Штигер Б., Аугустейнс П. (март 2010 г.). «Взаимодействие ингибиторов протеазы ВИЧ с OATP1B1, 1B3 и 2B1» (PDF) . Ксенобиотика; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 40 (3): 163–76. дои : 10.3109/00498250903509375 . ПМИД 20102298 . S2CID 207426839 .
- ^ Де Брюйн Т., Фаттах С., Штигер Б., Аугустейнс П., Аннаерт П. (ноябрь 2011 г.). «Флуоресцеин натрия является зондовым субстратом для транспорта лекарств в печени, опосредованного OATP1B1 и OATP1B3». Журнал фармацевтических наук . 100 (11): 5018–30. дои : 10.1002/jps.22694 . ПМИД 21837650 .
- ^ Де Брюйн Т., ван Вестен Г.Дж., Айзерман А.П., Стигер Б., де Витте П., Августинс П.Ф., Аннаерт П.П. (июнь 2013 г.). «Структурная идентификация ингибиторов OATP1B1/3». Молекулярная фармакология . 83 (6): 1257–67. дои : 10.1124/моль.112.084152 . ПМИД 23571415 . S2CID 10627787 .
- ^ Торри Л.С., Рэдфорд Дж.К., Саутхолл Т.Д., Кин Л., Динсмор А.Дж., Дэвис С.А., Доу Дж.А. (сентябрь 2004 г.). «Разрешение парадокса уабаина насекомых» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (37): 13689–93. Бибкод : 2004PNAS..10113689T . дои : 10.1073/pnas.0403087101 . ПМК 518814 . ПМИД 15347816 .
На момент редактирования в этой статье используется контент из «2.A.60 The Organo Anion Transporter (OAT) Family» , который лицензирован таким образом, чтобы его можно было повторно использовать в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License , но не под лицензией . ГФДЛ . Все соответствующие условия должны быть соблюдены.