Семья анионо -анионов
| Семейство по органическому транспортировке полипептидов (OATP) | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Овсянка | ||
| Pfam | PF03137 | ||
| InterPro | IPR004156 | ||
| TCDB | 2.A.60 | ||
| |||
Члены семейства органно-анионного переносчика (OAT) ( полипептиды, транспортирующие органическую аниону , OATP) являются белками транспортировки мембраны или «транспортеров», которые опосредуют транспорт в основном органические анионы через клеточную мембрану . Следовательно, Oatps присутствуют в липидном бислое клеточной мембраны, действуя в качестве привратников клетки. Оавнизы принадлежат семейству растворенных носителей (SLC) и основной суперсемейству . [ 1 ]
Общие реакции транспорта, катализируемые членами семейства овса:
Анион (в) → анион (Out)
Анион 1 (в) + Анион 2 (OUT) → Анион 1 (OUT) + Анион 2 (в)
Функция
[ редактировать ]Белки семейства овса катализируют NA + -independent facilitated transport of fairly large amphipathic organic anions (and less frequently neutral or cationic drugs), such as bromosulfobromophthalein, prostaglandins , conjugated and unconjugated bile acids (taurocholate and cholate), steroid conjugates, thyroid hormones , anionic oligopeptides, drugs, toxins and Другие ксенобиотики . [ 2 ] Было показано, что один член семьи, OATP2B1, использует цитоплазматический глутамат в качестве обмена анионом. [ 3 ] Среди хорошо охарактеризованных субстратов есть многочисленные препараты, в том числе статины , ангиотензин -конвертирующие ингибиторы ферментов, блокаторы рецепторов ангиотензина, антибиотики, антигистаминику, антигипертензивные средства и противоопухолевые лекарства. [ 4 ] Другие субстраты включают люциферин, гормоны щитовидной железы и хинолоны. [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ]
Органические анионы, транспортирующие полипептиды, несут желчные кислоты , а также билирубин и многочисленные гормоны, такие как щитовидная железа и стероидные гормоны, через базолатеральную мембрану (обращенные синусоиды) в гепатоцитах , для экскреции в желчи. [ 7 ] Наряду с экспрессией в печени, овсянки экспрессируются во многих других тканях на базолатеральных и апикальных мембранах, транспортных анионах, а также нейтральных и даже катионных соединениях. Они также транспортируют чрезвычайно разнообразный диапазон лекарственных соединений, начиная от противораковых, антибиотиков, липидов, снижающихся до антидиабетических препаратов, а также токсинов и ядов.
Известно, что различные противораковые препараты, такие как пазопаниб, вандетаниб, нилотиниб, канетиниб и эрлотиниб, транспортируются через Oatps (OATP-1B1 и OATP-1B3). [ 8 ] Некоторые из них также сообщались в качестве ингибиторов некоторых овсянков: пазопаниб и нилотиниб против OATP-1B1 и вандетаниба против OATP-1B3. [ 9 ]
Они также транспортируют краситель бромосульфоптхалеин , используя его в качестве вещества для тестирования на печени. [ 7 ]
Гомология
[ редактировать ]Различные паралоги у млекопитающего имеют различные, но перекрывающиеся специфичности субстрата и распределения тканей, как обобщено Hagenbuch и Meier. [ 4 ] Эти авторы также предоставляют филогенетическое древо млекопитающих членов семьи, показывая, что они попадают на пять узнаваемых подсемейств, четыре из которых демонстрируют глубокие разветвленные подразделения. Тем не менее, все последовательности в подсемействе идентичны> 60% идентичны, в то время как последовательности между подсемействами идентичны> 40% идентичны. [ 4 ] Как также показано Хагенбухом и Мейером, все, кроме одного (Oatp4a1) гомологов млекопитающих, объединенных, отдельно от всех других гомологов животных (насекомого и червя). [ 4 ]
Гомологи семьи овса были найдены у других животных, но не за пределами животного царства . Эти транспортеры были охарактеризованы у млекопитающих, но гомологи присутствуют у Drosophila melanogaster , Anopheles Gambiae и . Caenorhabditis elegans Белки семейства овсяных млекопитающих демонстрируют высокую степень тканевой специфичности.
Человеческие белки
[ редактировать ]В таблице ниже показаны 11 известных человеческих овсянок. Примечание. Человеческие овсянки обозначены заглавными буквами, овсянки животных обозначены буквами нижних классов. «SLCO» обозначает их имя гена; «Органический анион растворенного носителя». Предыдущая номенклатура с использованием букв и чисел (например, OATP-A, OATP-8 больше не используется. Наиболее хорошо охарактеризованной человеческой Oatps - OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1. Очень мало известно о функции и характеристиках OATP5A1 и OATP6A1.
| Аббревиатура | Имя белка | Расположение |
|---|---|---|
| SLCO1A2 | Органический анионный анионный член. | Вездесущий |
| SLCO1B1 | Органический анионный анионный член для растворенного носителя. Член семьи 1B1 1B1 | Печень |
| SLCO1B3 | Органический анионный анионный член, член семейства органических анионов 1B3 | Печень |
| SLCO1C1 | Органический анионный анионный член, член семейства. | Мозг, яичка |
| SLCO2A1 | Органический анионный анионный член для растворенного перевозчика члена семейства 2A1 | Вездесущий |
| SLCO2B1 | Органический анионный анионный анионный член. | Вездесущий |
| SLCO3A1 | Органический анионный анионный член для растворенного перевозчика члена семейства 3A1 | Яичка, мозг, сердце, легкие, селезенка |
| SLCO4A1 | Органический анионный анионный член для растворенного анионов. Член семейства 4A1 | Сердце, плацента, легкие, печень |
| SLCO4C1 | Органический анионный анионный член для растворенного перевозчика члена семейства 4C1 | Почка |
| SLCO5A1 | Органический анионный анионный анионный член. | Грудь, мозг плода, простата |
| SLCO6A1 | Органический анионный анионный член, член семьи, член семьи. | Яички, селезенка, мозг, плацента |
Фармакология
[ редактировать ]Овсянка играет роль в транспортировке некоторых классов лекарств через клеточную мембрану, особенно в печени и почках. В печени овсянки экспрессируются на базолатеральной мембране гепатоцитов, транспортируя соединения в гепатоцит для биотрансформации . Ряд взаимодействий лекарственных препаратов был связан с овсянкой, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику лекарств. Это чаще всего, когда один препарат ингибирует транспорт другого препарата в гепатоцит, так что оно сохраняется дольше в организме (то есть увеличение полураспада в плазме). Оавтомии, наиболее связанные с этими взаимодействиями, являются OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1, которые присутствуют на базолатеральной (синусоидальной) мембране гепатоцитов. Известно, что OATP1B1 и OATP1B3 играют важную роль в расположении печени. Эти овсянки способствуют первой стадии накопления печени и могут влиять на расположение лекарственного средства по пути печени. [ 8 ] Наиболее клинически значимые взаимодействия были связаны со статинами с опускающимися липидами , что привело к удалению церивастатина с рынка в 2002 году. Одиночные нуклеотидные полиморфизмы (SNP) также связаны с OATP; Особенно Oatp1b1 .
Многие модуляторы функции OATP были идентифицированы на основе исследований in vitro на клеточных линиях, трансфицированных OATP. [ 10 ] [ 11 ] Была обнаружена как активация, так и ингибирование OATP, и была разработана модель в силико для идентификации модуляции OATP на основе структуры. [ 12 ]
Поскольку ингибиторы тирозинкиназы (TKI) метаболизируются в печени, взаимодействие TKI с OATP1B1 и OATP1B3 может рассматриваться как важные молекулярные мишени для взаимодействия с препаратом, опосредованными транспортером. [ 8 ]
Наряду с транспортерами органического катиона и АТФ-связывающими кассетными транспортерами , Oatps играют важную роль в поглощении, распределении, метаболизме и выходе ( ADME ) многих лекарств.
Эволюция
[ редактировать ]Овсянки присутствуют у многих животных, включая фруктовые мухи, рыбок данио, собаки, коров, крыс, мышей, обезьян и лошадей. Овсянки не присутствуют у бактерий, что указывает на их эволюцию из животного царства. Однако гомологи плохо коррелируют с человеческими овсянками, и, следовательно, вполне вероятно, что изоформы возникли путем дупликации генов. Однако овсянки были обнаружены у насекомых, [ 13 ] предполагая, что их эволюция была в начале формирования животного царства.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Hagenbuch B, Meier PJ (февраль 2004 г.). «Органический анион, транспортирующий полипептиды семейства OATP/ SLC21: филогенетическая классификация как суперсемейство OATP/ SLCO, новая номенклатура и молекулярные/ функциональные свойства» (PDF) . Pflügers Archiv . 447 (5): 653–65. doi : 10.1007/s00424-003-1168-y . PMID 14579113 . S2CID 21837213 .
- ^ Jump up to: а беременный Hong W, Wu Z, Fang Z, Huang J, Huang H, Hong M (декабрь 2015 г.). «Аминокислотные остатки в предполагаемом трансмембранном домене 11 органического аниона, транспортирующего полипептид 1B1, диктуют связывание субстрата, стабильность и перенос». Молекулярная фармацевтика . 12 (12): 4270–6. doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00466 . PMID 26562723 .
- ^ Lofthouse EM, Brooks S, Cleal JK, Hanson MA, Pooare KR, O'Kelly IM, Lewis RM (октябрь 2015 г.). «Европейл глутамата может стимулировать транспорт органических анионов на базальной мембране плацентарной синцитиотрофобласт человека» . Журнал физиологии . 593 (20): 4549–59. doi : 10.1113/jp270743 . PMC 4606536 . PMID 26277985 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Hagenbuch B, Stieger B (2013-06-01). «SLCO (бывший SLC21) суперсемейство транспортеров» . Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 396–412. doi : 10.1016/j.mam.2012.10.009 . PMC 3602805 . PMID 23506880 .
- ^ Sugiyama D, Kusuhara H, Taniguchi H, Ishikawa S, Nozaki Y, Aburatani H, Sugiyama Y (октябрь 2003 г.). «Функциональная характеристика специфического для мозга мозга крысы органического анионного транспортера (OATP14) на гематоэнцефалическом барьере: высокий аффинный транспортер для тироксина» . Журнал биологической химии . 278 (44): 43489–95. doi : 10.1074/jbc.m306933200 . PMID 12923172 .
- ^ Патрик П.С., Лионс С.К., Родригес Т.Б., Бриндл К.М. (октябрь 2014). «OATP1 усиливает биолюминесценцию, выступая в качестве переносчика плазматической мембраны для d-люциферина» . Молекулярная визуализация и биология . 16 (5): 626–34. doi : 10.1007/s11307-014-0741-4 . PMC 4161938 . PMID 24798747 .
- ^ Jump up to: а беременный Страницы 980-990 в: Уолтер Ф. Борон (2003). Медицинская физиология: клеточное и молекулярное ок . Elsevier/Saunders. п. 1300. ISBN 1-4160-2328-3 .
- ^ Jump up to: а беременный в Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (март 2014 г.). «Роль OATP-1B1 и/или OATP-1B3 в печеночной распоряжении ингибиторов тирозинкиназы» . Метаболизм лекарств и взаимодействие с наркотиками . 29 (3): 179–90. doi : 10.1515/dmdi-2013-0062 . PMC 4407685 . PMID 24643910 .
- ^ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (май 2014). «Ингибирование OATP-1B1 и OATP-1B3 ингибиторами тирозинкиназы» . Метаболизм лекарств и взаимодействие с наркотиками . 29 (4): 249–59. doi : 10.1515/dmdi-2014-0014 . PMC 4407688 . PMID 24807167 .
- ^ Annaert P, Ye ZW, Stieger B, Augustijns P (март 2010 г.). «Взаимодействие ингибиторов ВИЧ -протеазы с OATP1B1, 1B3 и 2B1» (PDF) . Ксенобиотика; Судьба иностранных соединений в биологических системах . 40 (3): 163–76. doi : 10.3109/00498250903509375 . PMID 20102298 . S2CID 207426839 .
- ^ Де Брюйн Т., Фатта С., Стигер Б., Агустистс П., Аннэрт П (ноябрь 2011 г.). «Натриевая флуоресцеин является зондовым субстратом для печеночного транспорта лекарств, опосредованного OATP1B1 и OATP1B3». Журнал фармацевтических наук . 100 (11): 5018–30. doi : 10.1002/jps.22694 . PMID 21837650 .
- ^ Bruyn T, Westen GJ, Ijzerman AP, Stater B, White P, Agustins PF, Annate PP (июнь 2013 г.). «Идентификация на основе структуры или ингибиторы OATP1B1/3». Молекулярная фармакология . 83 (6): 1257–67. doi : 10,1124/моль.112,084152 . PMID 23571415 . S2CID 1062787 .
- ^ Торри Л.С., Рэдфорд Дж.С., Саутхолл Т.Д., Кин Л., Динмор А.Дж., Дэвис С.А., Доу Дж.А. (сентябрь 2004 г.). «Разрешение парадокса насекомых Уабайн» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (37): 13689–93. Bibcode : 2004pnas..10113689T . doi : 10.1073/pnas.0403087101 . PMC 518814 . PMID 15347816 .
Начиная с этого редактирования в этой статье используется контент из «2.a.60 Семейство« Органо-анион-транспортер »(OAT) , что лицензировано таким образом, что позволяет повторно использовать в рамках лицензии Creative Commons Attribution-Sharealik 3.0 , но не под GFDL . Все соответствующие условия должны соблюдаться.