Фосфодиэстераза

Фосфодиэстераза , ( PDE ) представляет собой фермент который разбивает фосфодиэфирную связь . Обычно фосфодиэстераза относится к циклическим нуклеотидфосфодиэстеразам , которые имеют большое клиническое значение и описаны ниже. , существует много других семейств фосфодиэстераз, включая фосфолипазы C и D , аутотаксин , сфингомиелинфосфодиэстеразу , ДНКазы , РНКазы и рестрикционные эндонуклеазы которые все разбивают фосфодиэфир менее не Тем ( мелкомолекулярные фосфодиэстеразы.

Циклические нуклеотидфосфодиэстеразы составляют группу ферментов , которые разлагают фосфодиэфирную связь во мессенджера молекул CGMP и втором лагере . Они регулируют локализацию, продолжительность и амплитуду циклической нуклеотидной передачи сигналов в субклеточных доменах. Поэтому PDE являются важными регуляторами передачи сигнала, опосредованной этими вторыми молекулами мессенджера.

История

Эти множественные формы (изоформы или подтипы) фосфодиэстеразы были выделены из мозга крысы с использованием электрофореза полиакриламидного геля в начале 1970 -х годов Weiss и коллегами, ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} и вскоре после этого показали, что они избирательно ингибируются различными лекарствами в мозге и других тканях, а также Вайс и коллеги. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Потенциал для селективных ингибиторов фосфодиэстеразы , которые будут использоваться в качестве терапевтических агентов, был предсказан в 1970 -х годах Вайсом и коллегами . ^{[ 5 ]} Этот прогноз в настоящее время произошел в различных областях (например, силденафил в качестве ингибитора PDE5 и ролипрама в качестве ингибитора PDE4 ).

Номенклатура и классификация

Номенклатура PDE означает семейство PDE с арабским цифром, затем заглавная буква обозначает ген в этой семье , а второе и последнее арабское число указывает на вариант сплайсинга, полученный из одного гена (например, PDE1C3: семейство 1, ген C. , вариант сплайсинга 3). ^{[ 6 ]}

Суперсемейство ферментов PDE классифицируется на 11 семей, а именно PDE1 - PDE11 , ^{[ 7 ]} у млекопитающих . Классификация основана на:

аминокислотные последовательности
субстратные специфики
нормативные свойства
Фармакологические свойства
Распределение тканей

Различные PDE одного и того же семейства связаны функционально, несмотря на то, что их аминокислотные последовательности могут показать значительную дивергенцию. ^{[ 8 ]} PDE имеют различные специфики субстрата. Некоторые из них являются лагерными гидролазами ( PDE4 , 7 и 8 ); Другие являются CGMP-селективными ( PDE5 , 6 и 9 ). Другие могут гидролизировать как лагерь, так и CGMP ( PDE1 , 2 , 3 , 10 и 11 ). PDE3 иногда называют CGMP-ингибированной фосфодиэстеразой. Хотя PDE2 может гидролизовать оба циклических нуклеотида, связывание CGMP с регуляторным доменом GAF-B повысит сродство цАМФ и гидролиз с ущербом CGMP. Этот механизм, как и другие, позволяет перекрестно регулировать пути лагеря и CGMP. PDE12 Cleaves 2 ', 5'-фосфодиэстерская связь, связывающая аденозины 5'-трифосфорилированных олигоаденилатов. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} PDE12 не является членом суперсемейства циклической нуклеотидфосфодиэстеразы, которая содержит PDE1 через PDE11.

Клиническое значение

Было показано, что ферменты фосфодиэстеразы различаются в различных типах клеток, включая нормальные и лейкозные лимфоциты ^{[ 11 ]} и часто являются мишенями для фармакологического ингибирования из -за их уникального распределения тканей, структурных свойств и функциональных свойств. ^{[ 12 ]}

Ингибиторы PDE могут продлевать или усилить влияние физиологических процессов, опосредованных CAMP или CGMP, путем ингибирования их деградации с помощью PDE. ^{[ 13 ]}

Силденафил (виагра) является ингибитором CGMP-специфической фосфодиэстеразы типа 5 , который усиливает вазодиляторное действие CGMP в каверносуме корпуса и используется для лечения эректильной дисфункции . Силденафил также в настоящее время исследуется на предмет его мио- и кардиопротективных эффектов, с особым интересом, приводящимся к терапевтической ценности соединения при лечении мышечной дистрофии Дюшенна ^{[ 14 ]} и доброкачественная гиперплазия предстательной железы . ^{[ 15 ]}

Параксантин , основной метаболит кофеина , является еще одним ингибитором фосфодиэстеразы, который ингибирует PDE9, CGMP, предпочитающий фосфодиэстеразу. ^{[ 16 ]} PDE9 выражается как PDE5 в Corpus Cavernosum. ^{[ 17 ]}

Фармакологический эффект ингибиторов PDE

Ингибиторы PDE были идентифицированы как новые потенциальные терапии в таких областях, как легочная артериальная гипертония , коронарная болезнь сердца , деменция , депрессия , астма , ХОБЛ , простейшие инфекции (включая малярию ) и шизофрение . ^{[ Цитация необходима ]}

PDE также важна для падения. Например, PDE скомпрометировала противоэпилептическую активность аденозина. Кроме того, использование ингибитора PDE (пентоксифифиллин) в приступе, индуцированном пентилентетразолом, указывало на противоэпилептический эффект путем увеличения временной латентности до заболеваемости и уменьшения продолжительности судорог in vivo. ^{[ 18 ]}

Цилостазол (PLETAL) ингибирует PDE3 . Это ингибирование позволяет эритроцитным клеткам быть более способными сгибаться. Это полезно в таких условиях, как прерывистое хромождение , поскольку клетки могут легче маневрировать через сужую вены и артерии. ^{[ Цитация необходима ]}

Дипиридамол ингибирует PDE-3 и PDE-5. Это приводит к накоплению внутриполосного лагеря и/или CGMP, ингибирующего агрегацию тромбоцитов. ^{[ 19 ]}

Zaprinast ингибирует рост бесполых паразитов малярии на стадии крови ( Plasmodium falciparum ) in vitro со значением ED ₅₀ мкМ и ингибирует PFPDE1, P. falciparum cGMP-специфическая фосфодиэстераза с значением IC ₅₀ 3,8 мкм. ^{[ 20 ]}

Ксантины , такие как кофеин и теобромин, являются ингибиторами цАМФ -фосфодиэстеразы. Тем не менее, ингибирующее влияние ксантинов на фосфодиэстеразы наблюдается только в дозировках выше, чем то, что обычно потребляют люди. ^{[ Цитация необходима ]}

Силденафил, тадалафил и варденафил являются ингибиторами PDE-5 и широко используются при лечении эректильной дисфункции.

Другие приложения

Недавно было обнаружено, что КДЕ ломается и освобождает грязь человеческого тела, найденную в стирке. С помощью этой недавно обнаруженной нуклеазы желтые пятна и запахи, которые обычно остаются на одежде с классическими моющими средствами, могут быть легко удалены. ^{[ 21 ]}

Ссылки

^ Uzunov P, Weiss B (сентябрь 1972 г.). «Разделение множественных молекулярных форм циклического аденозина-3 ', 5'-монофосфатфосфодиэстеразы в мозжечке крысы с помощью электрофореза полиакриламидного геля». Biochimica et Biophysica Acta . 284 (1): 220–6. doi : 10.1016/0005-2744 (72) 90060-5 . PMID 4342220 .
^ Strada SJ, Uzunov P, Weiss B (декабрь 1974 г.). «Онтогенетическое развитие активатора фосфодиэстеразы и множественных форм циклической AMP -фосфодиэстеразы мозга крысы». Журнал нейрохимии . 23 (6): 1097–103. doi : 10.1111/j.1471-4159.1974.tb12204.x . PMID 4375704 . S2CID 46018589 .
^ Вайс Б. (1975). «Дифференциальная активация и ингибирование множественных форм циклической нуклеотидфосфодиэстеразы». Достижения в исследованиях циклических нуклеотидов . 5 : 195–211. PMID 165666 .
^ Fertel R, Weiss B (июль 1976 г.). «Свойства и чувствительность к лекарственным средствам циклических нуклеотидфосфодиэстеров легких крыс» . Молекулярная фармакология . 12 (4): 678–87. PMID 183099 .
^ Вайс Б., Хайт В.Н. (1977). «Селективные циклические нуклеотидные ингибиторы фосфодиэстеразы как потенциальные терапевтические агенты». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 17 : 441–77. doi : 10.1146/annurev.pa.17.040177.002301 . PMID 17360 .
^ Conti M (сентябрь 2000 г.). «Фосфодиэстеразы и циклическая нуклеотидная передача сигналов в эндокринных клетках» . Молекулярная эндокринология . 14 (9): 1317–27. doi : 10.1210/mend.14.9.0534 . PMID 10976911 .
^ Conti, M.; Биво Дж. (2007). «Биохимия и физиология циклических нуклеотидфосфодиэстеров: необходимые компоненты в циклической нуклеотидной передаче сигналов». Ежегодный обзор биохимии . 76 : 481–511. doi : 10.1146/annurev.biochem.76.060305.150444 . PMID 17376027 .
^ Iffland A, Kohls D, Low S, Luan J, Zhang Y, Kothe M, Cao Q, Kamath AV, Ding YH, Ellenberger T (июнь 2005 г.). «Структурные детерминанты для специфичности и селективности ингибиторов в PDE2A с использованием системы трансляции пшеницы in vitro». Биохимия . 44 (23): 8312–25. doi : 10.1021/bi047313h . PMID 15938621 .
^ Wood ER, Bledsoe R, Chai J, Daka P, Deng H, Ding Y, Harris-Gurley S, Kryn LH, Nartey E, Nichols J, Nolte RT, Prabhu N, Rise C, Sheahan T, Shotwell JB, Smith D, D, Tai V, Taylor JD, Tomberlin G, Wang L, Wisely B, You S, Xia B, Dickson H (август 2015). «Роль фосфодиэстеразы 12 (PDE12) в качестве негативного регулятора врожденного иммунного ответа и открытия противовирусных ингибиторов» . Журнал биологической химии . 290 (32): 19681–96. doi : 10.1074/jbc.m115.653113 . PMC 4528132 . PMID 26055709 .
^ [1] phosphosite.org ^{[ Полная цитата необходима ]}
^ Вайс, б. и Винчерч, RA: анализ циклических нуклеотидфосфодиэстераз в лимфоцитах от нормальных и пожилых лейкозных мышей. Рак. 38: 1274-1280, 1978 http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf
^ Jeon YH, Heo YS, Kim CM, Hyun YL, Lee TG, Ro S, Cho JM (июнь 2005 г.). «Фосфодиэстераза: обзор белковых структур, потенциальных терапевтических применений и недавнего прогресса в разработке лекарств» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (11): 1198–220. doi : 10.1007/s00018-005-4533-5 . PMC 11139162 . PMID 15798894 . S2CID 9806864 .
^ Rang, hp; Риттер, JM; Цветок, RJ; Хендерсон, G (2016). Фармакология Rang & Dale (8 -е изд.). Черчилль Ливингстон. п. 349. ISBN 978-0-7020-5362-7 .
^ Хайралла М., Хайралла Р.Дж., Янг М.Е., Аллен Б.Г., Гиллис М.А., Данаало Г., Дешеппер К.Ф., Петроф Б.Дж., Дес Розерс С (май 2008 г.). «Силденафил и кардиомиоцит-специфические передачи сигналов CGMP предотвращают кардиомиопатические изменения, связанные с дефицитом дистрофина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (19): 7028–33. Bibcode : 2008pnas..105.7028k . doi : 10.1073/pnas.0710595105 . PMC 2383977 . PMID 18474859 .
^ Ван С (январь 2010 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и доброкачественная гиперплазия предстательной железы». Текущее мнение в урологии . 20 (1): 49–54. doi : 10.1097/mou.0b013e328333ac68 . PMID 19887943 . S2CID 205840859 .
^ Орру, Марко; Гитара, Ксавье; Карц-Кубича, Марзена; Солинас, Марчелло; Джастинова, Зузана; Barodia, Sandep Kumar; Zanoveli, Janaina; Кортес, Антони; Lluis, стихотворение; Касадо, Висент; Moeller, F. Gerard (апрель 2013 г.). «Психостимулянт фармакологический профиль параксантина, основной метаболит кофеина у людей» . Нейрофармакология . 67c : 476–484. Doi : 10.1016/j.neuropharm.2012.11.029 . ISSN 0028-3908 . PMC 3562388 . PMID 23261866 .
^ да Силва, FH; Перира, Миннесота; Franco-Penteer, CF; De ucci, g; Антуенты, E; Клаудино, Массачусетс (март 2013 г.). (PDE9) ингибируется в бухте 73-6 исследования Международные 25 (2): 69–7 doi : 10.1038/ijir.2012.35 . ISSN 0955-9930 . PMID 23034509 .
^ Hossein-Zare MS, Salehi F, Seyedi Sy, Azami K, Ghadiri T, Mobasseri M, Gholizadeh S, Beyer C, Sharifzadeh M (ноябрь 2011 г.). «Влияние пентоксифифиллина и H-89 на эпилептогенную активность букладезина у мышей, получавших пентилентетразол». Европейский журнал фармакологии . 670 (2–3): 464–70. doi : 10.1016/j.ejphar.2011.09.026 . PMID 21946102 .
^ Gresele P, Momi S, Falcinelli E (октябрь 2011 г.). «Анти-плательная терапия: ингибиторы фосфодиэстеразы» . Британский журнал клинической фармакологии . 72 (4): 634–46. doi : 10.1111/j.1365-2125.2011.04034.x . PMC 3195739 . PMID 21649691 .
^ Yuasa K, Mi-Ichi F, Kobayashi T, Yamanouchi M, Kotera J, Kita K, Omori K (ноябрь 2005 г.). «PFPDE1, новая CGMP-специфическая фосфодиэстераза из паразита малярии человека Plasmodium falciparum» . Биохимический журнал . 392 (Pt 1): 221–9. doi : 10.1042/bj20050425 . PMC 1317681 . PMID 16038615 .
^ «Бактерии морских водорослей помогают прачечной стать экологически чистым» . Весна . 17 сентября 2020 года . Получено 7 августа 2024 года . {{cite web}}: Cs1 maint: url-status ( ссылка )

Внешние ссылки

Фосфорические+диэстер+гидролазы в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки Медицинской библиотеки (Mesh)

[1] Uzunov P, Weiss B (сентябрь 1972 г.). «Разделение множественных молекулярных форм циклического аденозина-3 ', 5'-монофосфатфосфодиэстеразы в мозжечке крысы с помощью электрофореза полиакриламидного геля». Biochimica et Biophysica Acta . 284 (1): 220–6. doi : 10.1016/0005-2744 (72) 90060-5 . PMID 4342220 .

[2] Strada SJ, Uzunov P, Weiss B (декабрь 1974 г.). «Онтогенетическое развитие активатора фосфодиэстеразы и множественных форм циклической AMP -фосфодиэстеразы мозга крысы». Журнал нейрохимии . 23 (6): 1097–103. doi : 10.1111/j.1471-4159.1974.tb12204.x . PMID 4375704 . S2CID 46018589 .

[3] Вайс Б. (1975). «Дифференциальная активация и ингибирование множественных форм циклической нуклеотидфосфодиэстеразы». Достижения в исследованиях циклических нуклеотидов . 5 : 195–211. PMID 165666 .

[4] Fertel R, Weiss B (июль 1976 г.). «Свойства и чувствительность к лекарственным средствам циклических нуклеотидфосфодиэстеров легких крыс» . Молекулярная фармакология . 12 (4): 678–87. PMID 183099 .

[Weiss-5] Вайс Б., Хайт В.Н. (1977). «Селективные циклические нуклеотидные ингибиторы фосфодиэстеразы как потенциальные терапевтические агенты». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 17 : 441–77. doi : 10.1146/annurev.pa.17.040177.002301 . PMID 17360 .

[6] Conti M (сентябрь 2000 г.). «Фосфодиэстеразы и циклическая нуклеотидная передача сигналов в эндокринных клетках» . Молекулярная эндокринология . 14 (9): 1317–27. doi : 10.1210/mend.14.9.0534 . PMID 10976911 .

[7] Conti, M.; Биво Дж. (2007). «Биохимия и физиология циклических нуклеотидфосфодиэстеров: необходимые компоненты в циклической нуклеотидной передаче сигналов». Ежегодный обзор биохимии . 76 : 481–511. doi : 10.1146/annurev.biochem.76.060305.150444 . PMID 17376027 .

[Iffland_2005-8] Iffland A, Kohls D, Low S, Luan J, Zhang Y, Kothe M, Cao Q, Kamath AV, Ding YH, Ellenberger T (июнь 2005 г.). «Структурные детерминанты для специфичности и селективности ингибиторов в PDE2A с использованием системы трансляции пшеницы in vitro». Биохимия . 44 (23): 8312–25. doi : 10.1021/bi047313h . PMID 15938621 .

[9] Wood ER, Bledsoe R, Chai J, Daka P, Deng H, Ding Y, Harris-Gurley S, Kryn LH, Nartey E, Nichols J, Nolte RT, Prabhu N, Rise C, Sheahan T, Shotwell JB, Smith D, D, Tai V, Taylor JD, Tomberlin G, Wang L, Wisely B, You S, Xia B, Dickson H (август 2015). «Роль фосфодиэстеразы 12 (PDE12) в качестве негативного регулятора врожденного иммунного ответа и открытия противовирусных ингибиторов» . Журнал биологической химии . 290 (32): 19681–96. doi : 10.1074/jbc.m115.653113 . PMC 4528132 . PMID 26055709 .

[10] [1] phosphosite.org ^{[ Полная цитата необходима ]}

[11] Вайс, б. и Винчерч, RA: анализ циклических нуклеотидфосфодиэстераз в лимфоцитах от нормальных и пожилых лейкозных мышей. Рак. 38: 1274-1280, 1978 http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf

[12] Jeon YH, Heo YS, Kim CM, Hyun YL, Lee TG, Ro S, Cho JM (июнь 2005 г.). «Фосфодиэстераза: обзор белковых структур, потенциальных терапевтических применений и недавнего прогресса в разработке лекарств» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (11): 1198–220. doi : 10.1007/s00018-005-4533-5 . PMC 11139162 . PMID 15798894 . S2CID 9806864 .

[13] Rang, hp; Риттер, JM; Цветок, RJ; Хендерсон, G (2016). Фармакология Rang & Dale (8 -е изд.). Черчилль Ливингстон. п. 349. ISBN 978-0-7020-5362-7 .

[14] Хайралла М., Хайралла Р.Дж., Янг М.Е., Аллен Б.Г., Гиллис М.А., Данаало Г., Дешеппер К.Ф., Петроф Б.Дж., Дес Розерс С (май 2008 г.). «Силденафил и кардиомиоцит-специфические передачи сигналов CGMP предотвращают кардиомиопатические изменения, связанные с дефицитом дистрофина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (19): 7028–33. Bibcode : 2008pnas..105.7028k . doi : 10.1073/pnas.0710595105 . PMC 2383977 . PMID 18474859 .

[15] Ван С (январь 2010 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и доброкачественная гиперплазия предстательной железы». Текущее мнение в урологии . 20 (1): 49–54. doi : 10.1097/mou.0b013e328333ac68 . PMID 19887943 . S2CID 205840859 .

[16] Орру, Марко; Гитара, Ксавье; Карц-Кубича, Марзена; Солинас, Марчелло; Джастинова, Зузана; Barodia, Sandep Kumar; Zanoveli, Janaina; Кортес, Антони; Lluis, стихотворение; Касадо, Висент; Moeller, F. Gerard (апрель 2013 г.). «Психостимулянт фармакологический профиль параксантина, основной метаболит кофеина у людей» . Нейрофармакология . 67c : 476–484. Doi : 10.1016/j.neuropharm.2012.11.029 . ISSN 0028-3908 . PMC 3562388 . PMID 23261866 .

[17] да Силва, FH; Перира, Миннесота; Franco-Penteer, CF; De ucci, g; Антуенты, E; Клаудино, Массачусетс (март 2013 г.). (PDE9) ингибируется в бухте 73-6 исследования Международные 25 (2): 69–7 doi : 10.1038/ijir.2012.35 . ISSN 0955-9930 . PMID 23034509 .

[18] Hossein-Zare MS, Salehi F, Seyedi Sy, Azami K, Ghadiri T, Mobasseri M, Gholizadeh S, Beyer C, Sharifzadeh M (ноябрь 2011 г.). «Влияние пентоксифифиллина и H-89 на эпилептогенную активность букладезина у мышей, получавших пентилентетразол». Европейский журнал фармакологии . 670 (2–3): 464–70. doi : 10.1016/j.ejphar.2011.09.026 . PMID 21946102 .

[19] Gresele P, Momi S, Falcinelli E (октябрь 2011 г.). «Анти-плательная терапия: ингибиторы фосфодиэстеразы» . Британский журнал клинической фармакологии . 72 (4): 634–46. doi : 10.1111/j.1365-2125.2011.04034.x . PMC 3195739 . PMID 21649691 .

[20] Yuasa K, Mi-Ichi F, Kobayashi T, Yamanouchi M, Kotera J, Kita K, Omori K (ноябрь 2005 г.). «PFPDE1, новая CGMP-специфическая фосфодиэстераза из паразита малярии человека Plasmodium falciparum» . Биохимический журнал . 392 (Pt 1): 221–9. doi : 10.1042/bj20050425 . PMC 1317681 . PMID 16038615 .

[21] «Бактерии морских водорослей помогают прачечной стать экологически чистым» . Весна . 17 сентября 2020 года . Получено 7 августа 2024 года . {{cite web}}: Cs1 maint: url-status ( ссылка )

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

v Т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)