Кавернозная гемангиома центральной нервной системы
| Кавернозная мальформация головного мозга (ЦКМ) | |
|---|---|
 | |
| Гистология кавернозной гемангиомы | |
| Специальность | онкология  |
Кавернозная мальформация головного мозга (КЦМ) — кавернозная гемангиома , возникающая в центральной нервной системе . Ее можно рассматривать как вариант гемангиомы , для которой характерны сильно расширенные кровеносные сосуды и крупные сосудистые каналы, менее четко очерченные и более вовлеченные в глубокие структуры, с одним слоем эндотелия и отсутствием нейрональной ткани внутри поражения. Эти тонкостенные сосуды напоминают синусоидальные полости, заполненные застоявшейся кровью. Кровеносные сосуды у пациентов с кавернозными мальформациями головного мозга (ККМ) могут иметь диаметр от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Большинство поражений происходит в головном мозге, но может быть поражен любой орган. [1]
Симптомы и признаки
[ редактировать ]Клинические симптомы поражения центральной нервной системы включают периодические головные боли , очаговые неврологические расстройства, геморрагический инсульт и судороги , но ККМ также может протекать бессимптомно . Характер и тяжесть симптомов зависят от локализации поражения. [ нужна ссылка ]
ККМ и венозные ангиомы
[ редактировать ]
В 30% случаев наблюдается совпадение ККМ с венозной ангиомой, также известной как венозная аномалия развития . Эти поражения проявляются либо как расширение линейных кровеносных сосудов, либо как головка медузы , радиальная ориентация мелких сосудов, напоминающая волосы Медузы из греческой мифологии . Считается, что эти поражения представляют собой аномалии развития нормального венозного оттока. Эти поражения не следует удалять, поскольку сообщалось о венозных инфарктах. При обнаружении в сочетании с СКК, требующим резекции, следует проявлять особую осторожность, чтобы не разрушить ангиому. [ нужна ссылка ]
Генетика
[ редактировать ]Семейные формы CCM встречаются в трех известных генетических локусах. Ген CCM1 кодирует KRIT1 (крев-взаимодействие захвачено 1), [2] [3] и было обнаружено, что он связывается с ICAP1альфа (белок альфа, ассоциированный с цитоплазматическим доменом интегрина), [4] белок, ассоциированный с бета1- интегрином . Особая мутация в CCM1 (мутация Q455X) объясняет группу случаев на юго-западе США. [5] Этот кластер, особенно на севере Нью-Мексико, является примером эффекта основателя ; это было прослежено до первых испанских поселенцев. [6]
Ген CCM2 кодирует белок малкавернин, который содержит фосфотирозин-связывающий домен. [7] Точная биологическая функция CCM2 не ясна. Недавно было показано, что белки CCM1 и CCM2, а также ICAP1alpha образуют в клетке макромолекулярный комплекс. Кроме того, по-видимому, белок CCM2 может функционировать как каркасный белок для MAP-киназ , которые необходимы для активации p38 в ответ на осмотический стресс, включая MEKK3 и MKK3 . [8] Он также связывается с Rac и актином . Поэтому белок CCM2 также называют OSM (осмосенсорный каркас для MEKK3). [ нужна ссылка ]
Ген CCM3 является самым недавно идентифицированным геном CCM. CCM3 известен как PDCD10 (запрограммированная гибель клеток 10), который первоначально был идентифицирован как ген, активация которого активируется во время индукции апоптоза (гибель клеток) в TF-1 клеток человека , линии миелоидных . [9] Точная роль белка PDCD10 в пути CCM не ясна. Недавно было показано, что PDCD10 образует комплекс с белком CCM1 (KRIT1) и белком CCM2 (OSM). PDCD10 взаимодействует напрямую с OSM независимо от взаимодействия KRIT1-OSM. Продолжаются исследования с целью определить функции и свойства всех трех генных продуктов CCM, а также пути реакций, в которых они участвуют. [ нужна ссылка ]
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что четвертый ген, CCM4, также может вызывать CCM. [10] Мутации в этих генах составляют от 70 до 80 процентов всех случаев кавернозных мальформаций головного мозга. Остальные 20–30 процентов случаев могут быть вызваны другими, еще не идентифицированными генами. Недавно было показано, что делеция CDC42 в эндотелиальных клетках вызывает пороки развития сосудов головного мозга, что позволяет предположить, что это может быть четвертый ген, участвующий в патологии CCM. [11]
Недавно об усилении функциональных мутаций Pik3ca сообщалось как при спорадическом, так и при семейном CCM. [12] [13] предполагая, что, как и рак, поражения CCM должны ингибировать гены-супрессоры опухоли и активировать онкогены. [12]
Механизмы
[ редактировать ]Многие молекулярные механизмы были идентифицированы при патологии CCM. В 2015 году сообщалось, что эндотелиальные клетки, образующие пороки развития сосудов головного мозга, подвергаются эндотелиально-мезенхимальному переходу как при спорадическом, так и при семейном ККМ. [14] [15]
Сообщалось, что мутантные эндотелиальные клетки CCM подвергаются клональной экспансии и способны рекрутировать немутантные клетки в очаги поражения. [16] [17] Недавно сообщалось также о нарушении регуляции иммунотромбоза и гипоксии при ККМ. [18]
Диагностика
[ редактировать ]Диагноз обычно ставится с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), особенно с использованием специального метода визуализации, известного как МРТ с последовательностью градиентного эха, который может выявить небольшие или точечные поражения, которые в противном случае могли бы остаться незамеченными. Эти поражения также более заметны при визуализации FLAIR по сравнению со стандартным Т2-взвешиванием. Визуализация FLAIR отличается от градиентных последовательностей. Скорее, оно похоже на взвешивание Т2, но подавляет сигнал свободно текущей жидкости. Иногда неподвижные ККМ могут быть обнаружены как случайная находка во время МРТ-исследований, назначенных по другим причинам. Многие кавернозные гемангиомы обнаруживаются «случайно» при проведении МРТ в поисках других патологий. Эти « случайные происшествия » обычно протекают бессимптомно. Однако в случае кровотечения компьютерная томография более эффективна для выявления свежей крови, чем МРТ, а при подозрении на кровоизлияние в мозг сначала может быть назначена компьютерная томография, а затем МРТ, чтобы подтвердить тип кровоточащего поражения. . [19] Иногда внешний вид поражения, полученный с помощью МРТ, остается неубедительным. Следовательно, нейрохирурги назначают церебральную ангиограмму или магнитно-резонансную ангиографию. Поскольку ККМ представляют собой поражения с низким кровотоком (они прикреплены к венозной стороне системы кровообращения), они будут ангиографически скрытыми (невидимыми). Если поражение различимо на ангиограмме в том же месте, что и на МРТ, то артериовенозная мальформация (АВМ). основной проблемой становится [ нужна ссылка ]
Уход
[ редактировать ]Лечение симптоматического ККМ проводится только хирургическим путем, в зависимости от локализации поражений. В настоящее время не существует фармацевтических препаратов для лечения ККМ. [18]
Заболеваемость
[ редактировать ]Заболеваемость среди населения в целом составляет примерно 0,5%, а клинические симптомы обычно появляются в возрасте от 20 до 30 лет. [20] Когда-то считавшиеся строго врожденными, эти сосудистые поражения, как выяснилось, возникают de novo . Он может возникать спорадически или иметь аутосомно-доминантное наследование. [ нужна ссылка ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Батра С., Лин Д., Ресинос П.Ф., Чжан Дж., Ригамонти Д. (декабрь 2009 г.). «Кавернозные мальформации: естественное течение, диагностика и лечение». Обзоры природы. Неврология . 5 (12): 659–670. дои : 10.1038/nrneurol.2009.177 . ПМИД 19953116 . S2CID 11888726 .
- ^ Лаберж-ле Кутеулкс С., Юнг Х.Х., Лабаж П., Хауттевилл Дж.П., Лескоат С., Сесиллон М. и др. (октябрь 1999 г.). «Усекающие мутации в CCM1, кодирующем KRIT1, вызывают наследственные кавернозные ангиомы». Природная генетика . 23 (2): 189–193. дои : 10.1038/13815 . ПМИД 10508515 . S2CID 22297740 .
- ^ Саху Т., Джонсон Э.В., Томас Дж.В., Кюль П.М., Джонс Т.Л., Доккен К.Г. и др. (ноябрь 1999 г.). «Мутации в гене, кодирующем KRIT1, белок, связывающий Krev-1/rap1a, вызывают кавернозные мальформации головного мозга (CCM1)» . Молекулярная генетика человека . 8 (12): 2325–2333. дои : 10.1093/hmg/8.12.2325 . ПМИД 10545614 .
- ^ Завистовский Ю.С., Серебрянский И.Г., Ли М.Ф., Големис Е.А., Марчук Д.А. (февраль 2002 г.). «Ассоциация KRIT1 с интегрин-связывающим белком ICAP-1: новое направление в выяснении патогенеза церебральных кавернозных мальформаций (CCM1)» . Молекулярная генетика человека . 11 (4): 389–396. дои : 10.1093/hmg/11.4.389 . ПМИД 11854171 .
- ^ Петерсен Т.А., Моррисон Л.А., Шрейдер Р.М., Харт Б.Л. (февраль 2010 г.). «Семейные и спорадические кавернозные пороки развития: различия в ассоциации венозных аномалий развития и фенотипе поражения» . АДЖНР. Американский журнал нейрорадиологии . 31 (2): 377–382. дои : 10.3174/ajnr.A1822 . ПМЦ 4455949 . ПМИД 19833796 .
- ^ Гюнель М., Авад И.А., Финберг К., Ансон Дж.А., Стейнберг Г.К., Батьер Х.Х. и др. (апрель 1996 г.). «Мутация-основатель как причина кавернозных мальформаций головного мозга у американцев латиноамериканского происхождения» . Медицинский журнал Новой Англии . 334 (15): 946–951. дои : 10.1056/NEJM199604113341503 . ПМИД 8596595 .
- ^ Ликори К.Л., Берг М.Дж., Сигел А.М., Хуанг Э., Завистовский Дж.С., Стоффер Т. и др. (декабрь 2003 г.). «Мутации в гене, кодирующем новый белок, содержащий фосфотирозин-связывающий домен, вызывают кавернозные мальформации головного мозга 2-го типа» . Американский журнал генетики человека . 73 (6): 1459–1464. дои : 10.1086/380314 . ПМЦ 1180409 . ПМИД 14624391 .
- ^ Завистовский Дж.С., Сталхейм Л., Улик М.Т., Абелл А.Н., Анкрил Б.Б., Джонсон Г.Л., Марчук Д.А. (сентябрь 2005 г.). «Взаимодействие белков CCM1 и CCM2 в передаче сигналов в клетках: значение для патогенеза кавернозных мальформаций головного мозга» . Молекулярная генетика человека . 14 (17): 2521–2531. дои : 10.1093/hmg/ddi256 . ПМИД 16037064 .
- ^ Бергаметти Ф., Денье С., Лабаж П., Арно М., Боэтто С., Клане М. и др. (Французское общество нейрохирургии) (январь 2005 г.). «Мутации в гене запрограммированной гибели клеток 10 вызывают кавернозные мальформации головного мозга» . Американский журнал генетики человека . 76 (1): 42–51. дои : 10.1086/426952 . ПМК 1196432 . ПМИД 15543491 .
- ^ Ликори КЛ, Берг М.Дж., Сквитьери Ф., Оттенбахер М., Сорли М., Лидом Т.П. и др. (январь 2006 г.). «Низкая частота мутаций PDCD10 в группе пробандов CCM3: потенциал для четвертого локуса CCM» . Человеческая мутация . 27 (1): 118. дои : 10.1002/humu.9389 . ПМИД 16329096 . S2CID 30609244 .
- ^ Кастро М., Лавинья Б., Андо К., Альварес-Аснар А., Абу Таха А., Брейкбуш С. и др. (апрель 2019 г.). «Делегия CDC42 вызывает пороки развития сосудов головного мозга за счет увеличения MEKK3-зависимой экспрессии KLF4» . Исследование кровообращения . 124 (8): 1240–1252. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.118.314300 . ПМИД 30732528 .
- ^ Jump up to: а б Рен, Эйлин А.; Снеллингс, Дэниел А.; Су, Йоронг С.; Хонг, Кортни С.; Кастро, Марко; Тан, Алан Т.; Деттер, Мэтью Р.; Хобсон, Николас; Жирар, Ромуальд; Романос, Шарбель; Лайтл, Ронда; Мур, Томас; Шенкар, Роберт; Бенавидес, Кристиан; Биман, М. Макензи (10 июня 2021 г.). «Мутации PIK3CA и CCM способствуют образованию каверном по механизму, подобному раку» . Природа . 594 (7862): 271–276. Бибкод : 2021Natur.594..271R . дои : 10.1038/s41586-021-03562-8 . ISSN 0028-0836 . ПМЦ 8626098 . ПМИД 33910229 .
- ^ Пейр, Мэтью; Миягисима, Даниэль; Бьелле, Франк; Шапон, Франсуаза; Сиерант, Майкл; Вено, Куиттери; Леронд, Джули; Марижон, Полина; Аби-Джауде, Самия; Ле Ван, Туан; Лабреш, Карим; Хоулстон, Ричард; Делаю, Максим; Клемансо, Стефан; Бох, Анн-Лора (9 сентября 2021 г.). «Соматические мутации PIK3CA при спорадических кавернозных мальформациях головного мозга» . Медицинский журнал Новой Англии . 385 (11): 996–1004. дои : 10.1056/NEJMoa2100440 . ISSN 0028-4793 . ПМК 8606022 . ПМИД 34496175 .
- ^ Маддалуно Л., Рудини Н., Каттано Р., Брави Л., Джампьетро С., Корада М. и др. (июнь 2013 г.). «EndMT способствует возникновению и прогрессированию кавернозных мальформаций головного мозга». Природа . 498 (7455): 492–496. Бибкод : 2013Natur.498..492M . дои : 10.1038/nature12207 . ПМИД 23748444 . S2CID 205234132 .
- ^ Брави Л., Малинверно М., Писати Ф., Рудини Н., Каттано Р., Паллини Р. и др. (март 2016 г.). «Эндотелиальные клетки, выстилающие спорадические кавернозные мальформации головного мозга, подвергаются эндотелиально-мезенхимальному переходу» . Гладить . 47 (3): 886–890. дои : 10.1161/СТРОКЕАХА.115.011867 . ПМИД 26839352 .
- ^ Маль зима, Маттео; Мадерна, Клаудио; Абу Таха, Абдаллах; Корада, Моника; Орсениго, Фабрицио; Валентино, Мариаэлена; Писати, Федерика; Фуско, Кармела; Грациано, Паоло; Джаннотта, Моника; Ю, Цин Сисси; Цзэн, И Ариал; Лампуньяни, Мария Грация; Магнуссон, Питера У.; Дежана, Элизабет (24 июня 2019 г.). «Клональная экспансия эндотелиальных клеток при развитии кавернозных мальформаций головного мозга» . Природные коммуникации . 10 (1): 2761. Бибкод : 2019NatCo..10.2761M . дои : 10.1038/s41467-019-10707-x . ISSN 2041-1723 . ПМЦ 6591323 . ПМИД 31235698 .
- ^ Деттер, Мэтью Р.; Снеллингс, Дэниел А.; Марчук, Дуглас А. (26 октября 2018 г.). «Кавернозные мальформации головного мозга развиваются посредством клональной экспансии мутантных эндотелиальных клеток» . Исследование кровообращения . 123 (10): 1143–1151. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.118.313970 . ISSN 0009-7330 . ПМК 6205520 . ПМИД 30359189 .
- ^ Jump up to: а б Глобиш М.А., Оньеогазири ФК, Смит Р.О., Арсе М., Магнуссон П.У. (октябрь 2022 г.). «Дисрегуляция гемостаза и иммунотромбоз при кавернозных мальформациях головного мозга» . Международный журнал молекулярных наук . 23 (20): 12575. doi : 10.3390/ijms232012575 . ПМЦ 9604397 . ПМИД 36293431 .
- ^ Муштурис Н., Чалуи Н., Читале А., Старке Р.М., Тьюмакарис С.И., Розенвассер Р.Х., Джаббур П.М. (2015). «Лечение кавернозных мальформаций головного мозга: от диагностики к лечению» . Научный мировой журнал . 2015 : 808314. doi : 10.1155/2015/808314 . ПМК 4300037 . ПМИД 25629087 .
- ^ Ригамонти Д., Хэдли М.Н., Дрейер Б.П., Джонсон П.С., Хёниг-Ригамонти К., Найт Дж.Т., Спецлер Р.Ф. (август 1988 г.). «Церебральные кавернозные мальформации. Частота возникновения и семейная встречаемость». Медицинский журнал Новой Англии . 319 (6): 343–347. дои : 10.1056/NEJM198808113190605 . ПМИД 3393196 .