Белок-ингибитор циклинзависимой киназы
| Ингибитор циклинзависимой киназы | |||
|---|---|---|---|
 Структура ингибитора циклинзависимой киназы p27Kip1, связанного с комплексом циклин A-Cdk2. [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | CDI | ||
| Пфам | PF02234 | ||
| ИнтерПро | ИПР003175 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1jsu / SCOPe / СУПФАМ | ||
| |||
Белок -ингибитор циклин-зависимой киназы ( также известный как CKI, CDI или CDKI ) представляет собой белок, который ингибирует активность фермента циклин-зависимой киназы (CDK) и циклина, останавливая клеточный цикл при наличии неблагоприятных условий, поэтому действуя как супрессоры опухолей . Прогрессирование клеточного цикла останавливается белком-ингибитором циклин-зависимой киназы в фазе G1 . [ 2 ] CKI — это жизненно важные белки в системе контроля, которые указывают, контролируют ли процессы синтеза ДНК, митоза и цитокины друг друга. Когда сбой препятствует успешному завершению синтеза ДНК в фазе G1, он запускает сигнал, который задерживает или останавливает переход к фазе S. Белки-ингибиторы циклин-зависимых киназ играют важную роль в регуляции клеточного цикла. Если клеточные мутации выходят за пределы контрольных точек клеточного цикла во время регуляции клеточного цикла, это может привести к различным типам рака. [ 3 ]
Процесс инактивации CKI
[ редактировать ]Белки-ингибиторы циклин-зависимых киназ действуют путем инактивации CDK посредством деградации. Типичный механизм инактивации комплекса CDK/циклин основан на связывании ингибитора CDK с комплексом CDK-циклин и частичном конформационном повороте CDK. [ 4 ] Таким образом, циклин вынужден освободить Т-петлю и отсоединиться от CDK. Затем ингибитор CDK инициирует небольшую спираль в расщелине, блокируя расщелину и блокируя активный сайт CDK. В конце концов, он высвобождает АТФ из апертуры CDK и деактивирует его. Белки-ингибиторы циклин-зависимых киназ используют АТФ в качестве фосфата, способствующего фосфорилированию остатков серина и треонина . [ 5 ] [ 6 ]
Клетки человека содержат множество различных циклинов, которые связываются с разными CDK. CDK и циклины появляются и активируются на определенных фазах клеточного цикла. Идентифицировано семь белков-ингибиторов циклинзависимых киназ. Это p15, p16 , p18, p19, p21 , p27 и p57. [ 7 ] Эти белки-ингибиторы циклин-зависимых киназ появляются только в их специфической фазе клеточного цикла. [ 7 ] Каждый комплекс циклин/CDK специфичен для определенной части фазы клеточного цикла. Каждый CDK и циклин можно идентифицировать на основе местоположения клеточного цикла. CKI делятся на две категории; те, которые ингибируют CDK1, CDK2 и CDK5, и те, которые ингибируют CDK4 и CDK6. Блоки клеточного цикла этих контрольных точек как на контрольных точках G1/S, так и на G2/M согласуются с профилями ингибирования ферментов.
Открытие
[ редактировать ]Открытие белков-ингибиторов циклин-зависимых киназ в 1990 году открыло дверь в то, как мы думаем о контроле клеточного цикла. Он направился к различным другим областям исследований, таким как биология развития , клеточная биология и исследования рака . [ 8 ] Открытие первых CKI у дрожжей ( Far1 ) и P21 у млекопитающих привело к исследованию семейства молекул. [ 8 ] Дальнейшие исследования показали, что Cdks, циклины и CKI играют важную роль в таких процессах, как транскрипция , эпигенетическая регуляция , метаболизм , самообновление стволовых клеток, функции нейронов и сперматогенез . [ 2 ]
У млекопитающих p27, белок-ингибитор циклин-зависимой киназы, помогает контролировать активность CDK в G1. Кроме того, белки INK4 помогают остановить активность G1-CDK, когда они сталкиваются с антипролиферативными сигналами в окружающей среде. [ 5 ] CKI помогают стимулировать специфические ингибирующие сигналы, которые удерживают клетку от входа в S-фазу. В почкующихся дрожжах SIC 1 и Roughex, RUX у Drosophila обладают одинаковым вкладом, который способствует стабильности клеток G1. Они экспрессируются в больших количествах в клетках G1, чтобы гарантировать отсутствие S или M CDK в клетке. [ 5 ]
Структура
[ редактировать ]В семействе циклин-зависимых киназ (CDK), или CDK, Cyclin и CKI, серин/треониновые киназы играют важную роль в регуляции клеточного цикла эукариот. Структура CDK2 -CyclinA и p27 определена с помощью кристаллографии, демонстрирующей, что ингибитор p27 располагается в верхней части комплекса циклин-CDK. Аминоконец р27 имеет мотив RXL с гидрофобным участком циклина А. Карбоксиконцевой конец фрагмента р27 взаимодействует с бета-листом CDK, вызывая вмешательство в структуру; p27 проникает в сайт связывания АТФ CDK2 и ингибирует связывание АТФ. [ 5 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Роль в развитии рака: мутанты циклин-зависимого ингибитора киназы (CKI) часто встречаются при раке человека. Функция CKI — остановить рост клеток в случае ошибок, вызванных повреждением ДНК. Как только клетка останавливается на контрольной точке из-за повреждения ДНК, повреждение либо восстанавливается, либо клетка побуждается к апоптозу. [ 9 ] Однако, если мутации CKI не останавливают клетку, циклин D транскрибируется. Он перемещается в цитоплазму и в конечном итоге активирует специфическую циклинзависимую киназу (CDK). Активный комплекс циклин/CDK затем фосфорилирует белки, активирует их и отправляет клетку в следующую фазу клеточного цикла. Поскольку клетку с поврежденной ДНК не остановить, клетка в конечном итоге выходит из контрольной точки G1 и готовится к синтезу ДНК. Неконтролируемый рост клеток может привести к образованию раковых клеток из-за инактивации CKI.
Связанный ген и мишень
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Руссо А.А., Джеффри П.Д., Паттен А.К., Массаге Дж., Павлетич Н.П. (июль 1996 г.). «Кристаллическая структура ингибитора циклин-зависимой киназы p27Kip1, связанного с комплексом циклин A-Cdk2». Природа . 382 (6589): 325–331. Бибкод : 1996Natur.382..325R . дои : 10.1038/382325a0 . ПМИД 8684460 . S2CID 4284942 .
- ^ Перейти обратно: а б Лим С., Калдис П. (август 2013 г.). «Cdks, циклины и CKI: роли, выходящие за рамки регуляции клеточного цикла» . Разработка . 140 (15): 3079–3093. дои : 10.1242/dev.091744 . ПМИД 23861057 . S2CID 285340 .
- ^ Ян Фольксваген (2018). «Клеточный цикл» . Физиология желудочно-кишечного тракта . Эльзевир. стр. 197–219. дои : 10.1016/b978-0-12-809954-4.00008-6 . ISBN 978-0-12-809954-4 . Проверено 2 мая 2023 г.
- ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Морган Д., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (07.08.2017). Уилсон Дж., Хант Т. (ред.). Молекулярная биология клетки . дои : 10.1201/9781315735368 . ISBN 9781315735368 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Морган Д. (2007). Клеточный цикл: принципы управления . Лондон, Великобритания: New Science Press. п. 40. ISBN 978-0-9539181-2-6 .
- ^ Малумбрес М (2014). «Циклинзависимые киназы» . Геномная биология . 15 (6): 122. дои : 10.1186/gb4184 . ПМК 4097832 . ПМИД 25180339 .
- ^ Перейти обратно: а б Байрак А., Октай К. (май 2003 г.). «Экспрессия ингибиторов циклин-зависимых киназ p15, p16, p21 и p27 во время инициации роста фолликулов яичников у мышей» . Репродуктивная биология и эндокринология . 1 (1): 41. дои : 10.1186/1477-7827-1-41 . ПМК 156659 . ПМИД 12777178 .
- ^ Перейти обратно: а б Трампп А (март 1999 г.). «Ингибиторы под контролем» . Тенденции в клеточной биологии . 9 (3): 122. дои : 10.1016/S0962-8924(98)01496-2 .
- ^ Барнум К.Дж., О'Коннелл М.Дж. (2014), Ногучи Э., Гадалета MC (ред.), «Регуляция клеточного цикла с помощью контрольных точек», Контроль клеточного цикла , Методы молекулярной биологии, том. 1170, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer New York, стр. 29–40, номер doi : 10.1007/978-1-4939-0888-2_2 , ISBN. 978-1-4939-0887-5 , PMC 4990352 , PMID 24906307
- ^ Хосино Р., Чатани Й., Ямори Т., Цуруо Т., Ока Х., Ёсида О. и др. (январь 1999 г.). «Конститутивная активация сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы 41/43 кДа в опухолях человека» . Онкоген . 18 (3): 813–822. дои : 10.1038/sj.onc.1202367 . ПМИД 9989833 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Циклин-зависимые + киназы + ингибиторы + белки Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)