Этапы клинических исследований

Видео Национального института рака на этапах клинических испытаний

Фазы клинических исследований - это стадии, на которых ученые проводят эксперименты с вмешательством в области здравоохранения , чтобы получить достаточные доказательства процесса, который считается эффективным в качестве медицинского лечения . ^{[ 1 ]} Для разработки лекарств клинические фазы начинаются с тестирования на безопасность лекарств у нескольких человеческих субъектов , а затем расширяются до многих участников исследования (потенциально десятки тысяч), чтобы определить, эффективно ли лечение. ^{[ 1 ]} Клинические исследования проводятся на кандидатах на лекарства, кандидатах на вакцину , новые медицинские устройства и новые диагностические анализы .

Описание

Клинические испытания, испытывающие потенциальные медицинские продукты, обычно классифицируются на четыре этапа. Процесс разработки лекарств обычно проходит все четыре этапа в течение многих лет. ^{[ 1 ]} При конкретном выражении этап клинических испытаний капитализируется как по имени, так и римским цифровым цифрам , таким как клиническое исследование «фазы I». ^{[ 1 ]}

Если препарат успешно проходит через фазы I, II и III, он обычно одобрен Национальным органом регулирования для использования в общем населении. ^{[ 1 ]} Испытания фазы IV представляют собой исследования «пост-маркетинга» или «наблюдения», проводимые для мониторинга безопасности в течение нескольких лет. ^{[ 1 ]}

Сводка этапов клинических испытаний
Фаза	Основная цель	Доза	Пациент -монитор	Типичное количество участников	Скорость успеха ^{[ 2 ]}	Примечания
Доклинический	Тестирование препарата у субъектов, не являющихся людьми, для сбора эффективности , токсичности и фармакокинетической информации	Неограниченный	Научный исследователь	Нет людей, in vitro и in vivo только		Включает тестирование в модельных организмах . Человеческие иммортализованные клеточные линии и другие ткани человека также могут быть использованы.
Фаза 0	Фармакокинетика ; особенно пероральная биодоступность и период полураспада препарата	Маленький, субтерапевтический	Клинический исследователь	10 человек		Часто пропускал для фазы I.
Фаза i	Доза на здоровых добровольцах для безопасности	Часто субтерапевтический, но с восходящими дозами	Клинический исследователь	20–100 нормальных здоровых добровольцев (или больных раком для лекарств от рака)	Примерно 52%	Определяет, является ли лекарство безопасным для проверки эффективности.
Фаза II	Тестирование препарата на участников для оценки эффективности и побочных эффектов	Терапевтическая доза	Клинический исследователь	100–300 участников с конкретным заболеванием	Примерно 28,9%	Определяет, может ли лекарство иметь какую -либо эффективность; На этом этапе препарат не считается каким -либо терапевтическим эффектом
Фаза III	Тестирование лекарственного средства на участников для оценки эффективности, эффективности и безопасности	Терапевтическая доза	Клинический исследователь и личный врач	300–3000 человек с конкретным заболеванием	57.8%	Определяет терапевтический эффект препарата; На данный момент предполагается, что препарат оказывает некоторое влияние
Фаза IV	Пост маркетингового наблюдения на публике	Терапевтическая доза	Личный врач	Любой, кто ищет лечение от врача	N/a	Следите за долгосрочными эффектами

Доклинические исследования

Прежде чем проходить клинические испытания для кандидата, вакцины, медицинского устройства или диагностического анализа, кандидат на продукт тщательно протестируется в доклинических исследованиях . ^{[ 1 ]} Такие исследования включают эксперименты in vitro ( тестовая труба или клеточная культура ) и in vivo ( модель животных ) с использованием широких доз исследуемого агента для получения предварительной эффективности , токсичности и фармакокинетической информации. Такие тесты помогают разработчику решить, имеет ли кандидат от наркотиков научные заслуги для дальнейшего развития в качестве нового исследования . ^{[ 1 ]}

Фаза 0

США Фаза 0 является обозначением для дополнительных исследовательских испытаний, первоначально представленных руководством Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) 2006 года по исследованиям в области исследования новых лекарств (IND), но в настоящее время обычно принимается в качестве стандартной практики. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Испытания фазы 0 также известны как исследования микродозировки человека и предназначены для ускорения разработки перспективных лекарств или агентов визуализации путем очень рано установить, ведет ли препарат или агент поведения у людей, как и ожидалось от доклинических исследований. агента Отличительные особенности испытаний фазы 0 включают введение отдельных субтерапевтических доз исследуемого препарата для небольшого числа субъектов (от 10 до 15), чтобы собрать предварительные данные о фармакокинетике (что тело делает для лекарств). ^{[ 5 ]}

Исследование фазы 0 не дает никаких данных о безопасности или эффективности, будучи по определению слишком низкой дозой, чтобы вызвать какой -либо терапевтический эффект. Компании по разработке наркотиков проводят исследования фазы 0, чтобы ранжировать кандидатов на наркотики, чтобы решить, что имеет лучшие фармакокинетические параметры у людей, чтобы продвинуться в дальнейшее развитие. Они позволяют решениям GO/не-GO основываться на соответствующих человеческих моделях, а не полагаться на иногда непоследовательные данные о животных. ^{[ 6 ]}

Фаза i

Испытания I фазы ранее назывались «первыми исследованиями», но поле, как правило, перемещалось на гендерно-нейтральную языковую фразу «первые в человеке» в 1990-х годах; ^{[ 7 ]} Эти испытания являются первым этапом тестирования у людей. ^{[ 8 ]} Они предназначены для проверки безопасности, побочных эффектов, лучшей дозы и метода состава для препарата. ^{[ 9 ]} Испытания фазы I не рандомизированы и, следовательно, уязвимы для смещения отбора . ^{[ 10 ]}

Как правило, небольшая группа из 20–100 здоровых добровольцев будет набрана. ^{[ 11 ]}^{[ 8 ]} Эти исследования часто проводятся в клинике клинических испытаний, где субъект может наблюдаться штатным персоналом. Этими клиническими клиниками часто управляются организация по исследованию контрактов (CRO), которые проводят эти исследования от имени фармацевтических компаний или других исследователей. ^{[ Цитация необходима ]}

Субъект, который принимает препарат, обычно наблюдается до тех пор, пока не пройдут несколько периодов полураспада препарата. Эта фаза предназначена для оценки безопасности ( фармаконадзора ), переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики препарата. Испытания фазы I обычно включают в себя дозы , также называемые исследованиями по эскалации дозы, так что можно найти лучшую и безопасную дозу, и для обнаружения точки, в которой соединение слишком ядовито для введения. ^{[ 12 ]} Протестированный диапазон доз обычно будет частью фракции ^{[ количественно ]} из дозы, которая нанесла вред в испытаниях животных .

Испытания I Фаза чаще всего включают здоровых добровольцев. Тем не менее, есть некоторые обстоятельства, когда используются клинические пациенты, такие как пациенты, у которых терминальный рак или ВИЧ, и лечение, вероятно, увлекает здоровыми людьми. Эти исследования обычно проводятся в строго контролируемых клиниках, называемых центральными фармакологическими подразделениями, где участники получают 24-часовую медицинскую помощь и надзор. В дополнение к ранее упомянутым нездоровым людям, «пациенты, которые обычно уже пытались и не смогли улучшить существующие стандартные методы лечения» ^{[ 13 ]} Может также участвовать в испытаниях I фазы. Добровольцам выплачивается переменная плата за неудобства за свое время, проведенное в волонтерском центре.

Перед началом исследования I фазы спонсор должен подарить новое исследование новое применение лекарств в FDA, в котором подробно описываются предварительные данные о препарате, собранном из клеточных моделей и исследований на животных. ^{[ Цитация необходима ]}

Испытания I фазы могут быть дополнительно разделены:

Фаза IA

Единая восходящая доза (фаза IA): в исследованиях в одиночной восходящей дозе небольшим группам субъектов получают одну дозу препарата, в то время как они наблюдаются и протестируются в течение определенного периода времени для подтверждения безопасности. ^{[ 8 ]}^{[ 14 ]} Как правило, небольшое количество участников, обычно три, вводится последовательно в определенной дозе. ^{[ 13 ]} Если они не демонстрируют каких -либо неблагоприятных побочных эффектов, а фармакокинетические данные примерно соответствуют прогнозируемым безопасным значениям, доза обостряется, а затем новой группе субъектов дается более высокая доза. ^{[ Цитация необходима ]}

Если у любого из трех участников наблюдается недопустимая токсичность, дополнительное количество участников, обычно три, лечатся в той же дозе. ^{[ 13 ]} Это продолжается до тех пор, пока не будут достигнуты предварительно рассчитанные уровни безопасности фармакокинетической безопасности, или невыносимые побочные эффекты начнут появляться (в этот момент, как говорят, препарат достиг максимальной переносимой дозы (MTD)). Если наблюдается дополнительная недопустимая токсичность, то эскалация дозы прекращается, и что доза, или, возможно, предыдущая доза, объявляется максимально переносимой дозой. Эта конкретная конструкция предполагает, что максимально переносимая доза возникает, когда примерно треть участников испытывают неприемлемую токсичность. Вариации этого дизайна существуют, но большинство из них похожи. ^{[ 13 ]}

Фаза IB

Множественная восходящая доза (фаза IB): множественные исследования по восходящей дозе исследуют фармакокинетику и фармакодинамику множественных доз препарата, рассматривая безопасность и переносимость. В этих исследованиях группа пациентов получает несколько низких доз препарата, в то время как образцы (крови и другие жидкости) собираются в различные моменты времени и анализируются для получения информации о том, как препарат обрабатывается в организме. Впоследствии доза обостряется для дальнейших групп, вплоть до заранее определенного уровня. ^{[ 8 ]}^{[ 14 ]}

Пищевой эффект

Короткое исследование, предназначенное для изучения любых различий в поглощении лекарственного средства организмом, вызванным питанием до того, как препарат будет дан. Эти исследования обычно проводятся как перекрестное исследование , при этом добровольцам дают две идентичные дозы препарата во время голода и после кормления.

Фаза II

Как только доза или диапазон доз определяются, следующая цель - оценить, обладает ли препарат какую -либо биологическую активность или эффект. ^{[ 13 ]} Испытания фазы II выполняются в более крупных группах (50–300 особей) и предназначены для оценки того, насколько хорошо работает лекарство, а также для продолжения оценки I фазы I в более широкой группе добровольцев и пациентов. Генетическое тестирование распространено, особенно когда есть свидетельства изменения скорости метаболизма. ^{[ 13 ]} Когда процесс разработки нового лекарственного средства не проходит, это обычно происходит во время исследований фазы II, когда обнаруживается, что лекарство не работает, как планировалось, или иметь токсические эффекты. ^{[ Цитация необходима ]}

Исследования фазы II иногда делятся на фазу IIA и фазу IIB. Нет формального определения для этих двух подкатегорий, но в целом:

Исследования фазы IIA обычно представляют собой пилотные исследования, предназначенные для поиска оптимальной дозы и оценки безопасности (исследования «обнаружение дозы»). ^{[ 15 ]}
Исследования фазы IIB определяют, насколько хорошо работает препарат у субъектов в данной дозе для оценки эффективности («доказательство концепции». ^{[ 15 ]}

Пробный дизайн

Некоторые испытания фазы II разработаны в качестве серии случаев , демонстрируя безопасность и активность препарата в выбранной группе участников. Другие исследования фазы II разработаны как рандомизированные контролируемые исследования , где некоторые пациенты получают лекарство /устройство, а другие получают плацебо /стандартное лечение. Рандомизированные исследования фазы II имеют гораздо меньше пациентов, чем в рандомизированных исследованиях фазы III. ^{[ Цитация необходима ]}

Пример: дизайн рака

На первом этапе исследователь пытается исключить лекарства, которые не имеют или мало биологической активности. Например, исследователь может указать, что препарат должен иметь минимальный уровень активности, скажем, у 20% участников. Если предполагаемый уровень активности составляет менее 20%, исследователь предпочитает не рассматривать этот препарат дальше, по крайней мере, не в такой максимально переносимой дозе. Если предполагаемый уровень активности превышает 20%, исследователь добавит больше участников, чтобы получить лучшую оценку уровня ответа. Типичное исследование для исключения 20% или более низкого уровня ответа входит в 14 участников. Если в первых 14 участниках не наблюдается ответа, препарат, скорее всего, имеет 20% или более высокий уровень активности. Количество добавленных дополнительных участников зависит от желаемой степени точности, но в диапазоне от 10 до 20. Таким образом, типичное исследование фазы рака II может включать в себя менее 30 человек для оценки уровня ответа. ^{[ 13 ]}

Эффективность против эффективности

Когда исследование оценивает эффективность, в нем рассматривается вопрос о том, может ли препарат, указанный конкретным образом, описанным в исследовании, влиять на интересный результат (например, размер опухоли) в выбранной популяции (например, больные раком без других продолжающихся заболеваний). Когда исследование оценивает эффективность, это определяет, будет ли лечение влиять на заболевание. В исследовании эффективности важно, чтобы участники были обработаны, как и когда лечение назначалось в реальной практике. Это будет означать, что не должно быть никаких аспектов исследования, предназначенных для увеличения соответствия выше тех, которые будут происходить в обычной клинической практике. Результаты в исследованиях эффективности также являются более общепризнабыми, чем в большинстве исследований эффективности (например, пациент чувствует себя лучше, приходит в больницу меньше или живет дольше в исследованиях эффективности, в отличие от лучших результатов теста или более низкого количества клеток в исследованиях эффективности). Обычно существует менее жесткий контроль над типом участника, который будет включен в исследования эффективности, чем в исследования эффективности, поскольку исследователи заинтересованы в том, будет ли препарат оказать широкое влияние на популяцию пациентов с заболеванием. ^{[ Цитация необходима ]}

Скорость успеха

Исторически фазы II фазы сталкивались с самым низким уровнем успеха четырех этапов развития. В 2010 году процент испытаний фазы II, которые продолжались на фазе III, составлял 18%, ^{[ 16 ]} и только 31% кандидатов на развитие достигли фазы II до фазы III в исследовании испытаний в 2006–2015 годах. ^{[ 17 ]}

Фаза III

Этот этап предназначен для оценки эффективности нового вмешательства и, следовательно, его ценности в клинической практике. ^{[ 13 ]} Исследования фазы III представляют собой рандомизированные контролируемые многоцентровые исследования на крупных группах пациентов (300–3000 или более в зависимости от изученного заболевания/состояния заболевания), и они направлены на то, чтобы быть окончательной оценкой того, насколько эффективно препарат, по сравнению с текущим «золотым стандартом» уход. Из-за их размера и сравнительно длительного времени исследования фазы III являются наиболее дорогими, трудоемкими и трудными испытаниями для проектирования и работы, особенно в терапии для хронических заболеваний. Фаза III Исследования хронических состояний или заболеваний часто имеют короткий период наблюдения для оценки относительно периода времени, когда вмешательство может использоваться на практике. ^{[ 13 ]} Это иногда называют «фазой предварительного маркетинга», потому что оно фактически измеряет реакцию потребителей на препарат. ^{[ Цитация необходима ]}

Обычной практикой является то, что определенные испытания III фазы будут продолжаться, в то время как регулирующее представление ожидается в соответствующем регулирующем органе. Это позволяет пациентам продолжать получать, возможно, спасательные лекарства до тех пор, пока лекарство не будет получено при покупке. Другие причины для проведения испытаний на этом этапе включают попытки спонсора по «расширению метки» (чтобы показать работу лекарства для дополнительных типов пациентов/заболеваний, помимо первоначального использования, для которого препарат был одобрен для маркетинга), чтобы получить дополнительные данные безопасности , или для поддержки маркетинговых претензий для препарата. Исследования на этом этапе проводятся некоторыми компаниями, классифицируемыми как «исследования IIIB». ^{[ 18 ]}

Несмотря на то, что во всех случаях не требуется, как правило, ожидается, что проходили не менее двух успешных испытаний фазы III, демонстрирующих безопасность и эффективность препарата, чтобы получить одобрение от соответствующих регулирующих органов, таких как FDA (США) или EMA (Европейский союз )

Как только препарат оказался удовлетворительным после испытаний III фазы, результаты испытаний обычно объединяются в большой документ, содержащий всестороннее описание методов и результатов исследований на людях и животных, производственных процедур, деталей формулировки и срока годности. Эта коллекция информации составляет «регулирующее представление», которая предоставлена для рассмотрения соответствующих регулирующих органов ^{[ 19 ]} в разных странах. Они рассмотрит представление, и, если это приемлемо, дадут спонсору одобрение на продажу препарата.

Большинство препаратов, проходящих клинические испытания фазы III, могут продаваться в соответствии с нормами FDA с надлежащими рекомендациями и руководящими принципами с помощью нового применения лекарств (NDA), содержащего все производственные, доклинические и клинические данные. В случае каких -либо побочных эффектов, которые сообщаются в любом месте, лекарства необходимо сразу отозвать с рынка. В то время как большинство фармацевтических компаний воздерживаются от этой практики, не ненормально видеть, что многие препараты проходят клинические испытания фазы III на рынке. ^{[ 20 ]}

Адаптивный дизайн

Конструкция отдельных испытаний может быть изменена во время испытания - обычно во время фазы II или III - для обеспечения промежуточных результатов в интересах лечения, корректировки статистического анализа или достижения досрочного прекращения неудачной конструкции, процесс, называемый «адаптивным дизайн". ^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}^{[ 23 ]} Примерами являются Всемирной организации здравоохранения исследование солидарности 2020 года , исследование Европейского открытия и восстановление Великобритании, проведенное в области госпитализированных людей с тяжелой инфекцией COVID-19, каждое из которых применяет адаптивные конструкции для быстрого изменения параметров испытаний, поскольку результаты экспериментальных терапевтических стратегий. ^{[ 24 ]}^{[ 25 ]}^{[ 26 ]}

Адаптивные конструкции в рамках продолжающихся клинических испытаний фазы II - III по терапевтическим средствам кандидатов могут сократить продолжительность испытаний и использовать меньше субъектов, возможно, ускоряя решения для досрочного прекращения или успеха, а также координация дизайнерских изменений для конкретного испытания в его международном месте. ^{[ 23 ]}

Скорость успеха

Для вакцин вероятность успеха варьируется от 7% для кандидатов, не спонсируемых индустрии до 40% для кандидатов, спонсируемых отрасли. ^{[ 27 ]}

Обзор средних показателей клинических испытаний в 2019 году на разных этапах и заболеваниях за 2005–15 годы показал диапазон успеха 5–14%. ^{[ 28 ]} Разделенные в результате изученных заболеваний, испытания лекарств от рака были в среднем всего на 3% успешными, тогда как офтальмологические препараты и вакцины для инфекционных заболеваний были успешными на 33%. ^{[ 28 ]} заболевания Испытания с использованием биомаркеров , особенно в исследованиях рака, были более успешными, чем те, которые не использовали биомаркеры. ^{[ 28 ]}

Обзор 2010 года обнаружил, что около 50% кандидатов от наркотиков либо потерпели неудачу во время исследования III фазы, либо отклоняются национальным регулирующим органом. ^{[ 29 ]}

Стоимость испытаний по этапам

В начале 21 -го века типичное исследование I фазы, проведенное в одной клинике в Соединенных Штатах, варьировалось от 1,4 млн. Долл. США для исследований боли или анестезии до 6,6 млн. Долл. США для иммуномодуляции . исследований ^{[ 30 ]} Основные затраты на эксплуатацию были рабочими и клиническими затратами на мониторинг на участке I фазы. ^{[ 30 ]}

Сумма денег, потраченных на исследования фазы II или III, зависит от многочисленных факторов, причем терапевтическая область изучается и типами клинических процедур в качестве ключевых факторов. ^{[ 30 ]} Исследования фазы II могут стоить всего 7 миллионов долларов для сердечно -сосудистых проектов и до 20 миллионов долларов для испытаний гематологии . ^{[ 30 ]}

Испытания фазы III по дерматологии могут стоить всего 11 миллионов долларов США, тогда как испытание на боль или анестезию фазы III может стоить до 53 миллионов долларов. ^{[ 30 ]} Анализ ключевых испытаний III фазы, приводящих к 59 утверждениям США, Управления по контролю за продуктами и лекарствами в течение 2015–16 гг. Проявил, что средняя стоимость составила 19 миллионов долларов, но некоторые испытания с участием тысяч субъектов могут стоить в 100 раз больше. ^{[ 31 ]}

На всех этапах испытаний основными затратами на клинические испытания были административный персонал (около 20%от общего числа), клинические процедуры (около 19%) и клинический мониторинг субъектов (около 11%). ^{[ 30 ]}

Фаза IV

Испытание фазы IV также известно как исследование по почтовому маркетингу или исследование мониторинга лекарств, чтобы обеспечить долгосрочную безопасность и эффективность препарата, вакцины, устройства или диагностического теста. ^{[ 1 ]} Испытания фазы IV включают в себя наблюдение за безопасностью ( фармаконадзора ) и постоянную техническую поддержку препарата после того, как он получает разрешение регулирующих органов. ^{[ 8 ]} Исследования фазы IV могут потребоваться регулирующими органами или могут быть предприняты спонсорской компанией для конкуренции (поиск нового рынка для препарата) или других причин (например, препарат, возможно, не был проверен на взаимодействие с другими лекарствами или на Некоторые группы населения, такие как беременные женщины, которые вряд ли будут подвергнуться испытаниям). ^{[ 11 ]}^{[ 8 ]} Справочное наблюдение предназначено для выявления любых редких или долгосрочных побочных эффектов на гораздо большую популяцию пациентов и более длительный период времени, чем это было возможно во время клинических испытаний I-III фазы. ^{[ 8 ]} Вредные эффекты, обнаруженные в результате исследований фазы IV, могут привести к тому, что препарат будет отозван с рынка или ограничен определенным использованием; Примеры включают церивастатин (бренды Baycol и Lipobay), троглитазон (rezulin) и рофекоксиб (Vioxx). ^{[ Цитация необходима ]}

Общая стоимость

Весь процесс разработки препарата от доклинических исследований до маркетинга может занять примерно 12-18 лет и часто стоит более 1 миллиарда долларов. ^{[ 32 ]}^{[ 33 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я «Процесс разработки лекарств» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 4 января 2018 года . Получено 17 августа 2020 года .
^ «Отчет о новой клинической разработке за 2011–2020 гг.» . Bio, Informa Pharma Intelligence и QLS Advisors. Февраль 2021 года.
^ «Исследовательские исследования, руководство для промышленности, исследователей и рецензентов» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Январь 2006 г. Получено 2010-06-15 .
^ Мандал, Ананья (13 марта 2023 г.). "Что такое клиническое испытание фазы 0?" Полем News-Medical . Получено 2024-06-28 .
^ Lancet (июль 2009 г.). «Испытания фазы 0: платформа для разработки лекарств?» Полем Лансет . 374 (9685): 176. DOI : 10.1016/S0140-6736 (09) 61309-X . PMID 19616703 . S2CID 30939770 .
^ Берт, Тал; Молодой, Грэм; Ли, Уоин; Кусухара, Хироюки; Лангер, Оливер; Роуленд, Малкольм; Сугияма, Юичи (2020). «Подходы фазы 0/микродозировки: время для основного применения в разработке лекарств?» Полем Природа Обзоры наркотиков . 19 (11): 801–818. doi : 10.1038/s41573-020-0080-x . ISSN 1474-1784 . PMID 32901140 .
^ Фишер JA (март 2015 г.). «Кормление и кровотечение: институциональная банализация риска для здоровых добровольцев в фазе I Фармацевтических клинических испытаний» . Наука, технология и человеческие ценности . 40 (2): 199–226. doi : 10.1177/0162243914554838 . PMC 4405793 . PMID 25914430 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин «Типы и фазы клинических испытаний» . Американское онкологическое общество. 18 августа 2020 года . Получено 15 сентября 2020 года .
^ «Словарь NCI» . Национальный институт рака. 2011-02-02.
^ Ван Ден Эйнд Б.Дж., Ван Барен Н., Бауэр Дж.Ф. (2020). «Существует ли клиническое будущее для ингибиторов IDO1 после неудачи эпаадостата при меланоме?» Полем Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 241–256. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033635 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} «Шаг 3. Клинические исследования» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 14 октября 2016 года . Получено 1 февраля 2017 года .
^ Shamoo AE (2008). «Миф о работе в клинических испытаниях фазы 1» . Medscape Journal of Medicine . 10 (11): 254. PMC 2605120 . PMID 19099004 . ( Требуется регистрация )
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я Demets D, Friedman L, Furberg C (2010). Основы клинических испытаний (4 -е изд.). Спрингер. ISBN 978-1-4419-1585-6 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Norfleet E, Gad SC (2009). «Фаза I клинических испытаний». В GAD SC (ред.). Справочник по клиническим испытаниям . Джон Уайли и сыновья. п. 247. ISBN 978-0-470-46635-3 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} «Фаза 1, 2, 3, 4 испытания» . Revive, глобальное партнерство по исследованиям антибиотиков и разработок. 2023 . Получено 24 октября 2023 года .
^ «Новые препараты, провалившие фазу II и III клинические испытания» . Medicity News. 2011-06-02.
^ «Показатели успеха клинического развития 2006–2015 гг.» (PDF) . Bio.org . Получено 2018-02-11 .
^ «Руководство для институциональных контрольных советов и клинических исследователей» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 1999-03-16 . Получено 2007-03-27 .
^ Регулирующий орган в США - Управление по контролю за продуктами и лекарствами ; в Канаде, здравоохранение Канада ; В Европейском Союзе Европейское агентство по лекарственным средствам ; и в Японии, Министерство здравоохранения, труда и благосостояния
^ VP Arcangelo, Петерсон А.М. (2005). Фармакотерапевтические средства для продвинутой практики: практическое подход . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс . ISBN 978-0-7817-5784-3 .
^ Ван Норман Г.А. (июнь 2019 г.). «Испытания фазы II в разработке лекарств и адаптивном дизайне испытаний» . Jacc. Основная к трансляционной науке . 4 (3): 428–437. doi : 10.1016/j.jacbts.2019.02.005 . PMC 6609997 . PMID 31312766 .
^ «Адаптивные проекты для клинических испытаний лекарств и биологии: руководство для промышленности» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 1 ноября 2019 года . Получено 3 апреля 2020 года .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Pallmann P, Bedding AW, Chodari-Oskooei B, Dimairo M, Flight L, Hampson LV, et al. (Февраль 2018 г.). «Адаптивные дизайны в клинических испытаниях: зачем их использовать и как их запускать и сообщать» . BMC Medicine . 16 (1): 29. doi : 10.1186/s12916-018-1017-7 . PMC 5830330 . PMID 29490655 .
^ Коток А (19 марта 2020 г.). «Который начинающий терапевтическое исследование COVID-19» . Технологические новости: наука и предприятие . Получено 7 апреля 2020 года .
^ «Запуск европейского клинического испытания против Covid-19» . Взимать. 22 марта 2020 года . Получено 5 апреля 2020 года . Великая сила этого испытания - его «адаптивная» природа. Это означает, что неэффективные экспериментальные методы лечения могут быть очень быстро сброшены и заменены другими молекулами, которые возникают в результате исследовательских усилий. Поэтому мы сможем внести изменения в режиме реального времени, в соответствии с самыми последними научными данными, чтобы найти лучшее лечение для наших пациентов
^ «Испытание на восстановление» . Получено 17 июня 2020 года .
^ Lo A, Siah K, Wong C (14 мая 2020 г.). «Оценка вероятностей успеха вакцины и других противоинфекционных программ терапевтического развития» . Harvard Data Science Review (Специальный выпуск 1-Covid-19). MIT Press . doi : 10.1162/99608f92.e0c150e8 . HDL : 1721.1/129805 . Получено 11 августа 2020 года . Мы можем видеть, что общая вероятность успеха (POS) для спонсируемых отрасли программ развития вакцин составляет 39,6%... Напротив, программы развития вакцин, не спонсируемые индустрией
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Вонг, Чи Хим; Siah, Kien Wei; Ло, Эндрю В. (2018-01-31). «Оценка показателей успеха клинических испытаний и связанных с ними параметров» . Биостатистика . 20 (2): 273–286. doi : 10.1093/biostatistics/kxx069 . ISSN 1465-4644 . PMC 6409418 . PMID 29394327 . S2CID 3277297 .
^ Arrowsmith J (февраль 2011 г.). «Пробные часы: фаза III и неудачи представления: 2007–2010» . Природные обзоры. Открытие наркотиков . 10 (2): 87. doi : 10.1038/nrd3375 . PMID 21283095 . S2CID 39480483 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Серткая А., Вонг Х.Х., Джессап А., Белече Т (апрель 2016 г.). «Ключевые драйверы фармацевтических клинических испытаний в Соединенных Штатах» . Клинические испытания . 13 (2): 117–26. doi : 10.1177/1740774515625964 . PMID 26908540 . S2CID 24308679 .
^ Мур Т.Дж., Чжан Х., Андерсон Г., Александр Г.С. (ноябрь 2018). «Расчетные расходы на ключевые испытания новых терапевтических агентов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, 2015–2016 гг.» . Джама внутренняя медицина . 178 (11): 1451–1457. doi : 10.1001/jamainternmed.2018.3931 . PMC 6248200 . PMID 30264133 .
^ Голландия J (2013). «Исправлено сломанный процесс разработки лекарств». Журнал коммерческой биотехнологии . 19 doi : 10.5912/jcb588 .
^ Adams CP, Brantner VV (2006). «Оценка стоимости разработки новых лекарств: это действительно 802 миллиона долларов?» Полем Дела в области здравоохранения . 25 (2): 420–8. doi : 10.1377/hlthaff.25.2.420 . PMID 16522582 .

[fda-dd-1] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я «Процесс разработки лекарств» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 4 января 2018 года . Получено 17 августа 2020 года .

[Clinical_Development_Success_Rates_2006-2015-2] «Отчет о новой клинической разработке за 2011–2020 гг.» . Bio, Informa Pharma Intelligence и QLS Advisors. Февраль 2021 года.

[cder2006-3] «Исследовательские исследования, руководство для промышленности, исследователей и рецензентов» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Январь 2006 г. Получено 2010-06-15 .

[4] Мандал, Ананья (13 марта 2023 г.). "Что такое клиническое испытание фазы 0?" Полем News-Medical . Получено 2024-06-28 .

[5] Lancet (июль 2009 г.). «Испытания фазы 0: платформа для разработки лекарств?» Полем Лансет . 374 (9685): 176. DOI : 10.1016/S0140-6736 (09) 61309-X . PMID 19616703 . S2CID 30939770 .

[6] Берт, Тал; Молодой, Грэм; Ли, Уоин; Кусухара, Хироюки; Лангер, Оливер; Роуленд, Малкольм; Сугияма, Юичи (2020). «Подходы фазы 0/микродозировки: время для основного применения в разработке лекарств?» Полем Природа Обзоры наркотиков . 19 (11): 801–818. doi : 10.1038/s41573-020-0080-x . ISSN 1474-1784 . PMID 32901140 .

[7] Фишер JA (март 2015 г.). «Кормление и кровотечение: институциональная банализация риска для здоровых добровольцев в фазе I Фармацевтических клинических испытаний» . Наука, технология и человеческие ценности . 40 (2): 199–226. doi : 10.1177/0162243914554838 . PMC 4405793 . PMID 25914430 .

[acs-8] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин «Типы и фазы клинических испытаний» . Американское онкологическое общество. 18 августа 2020 года . Получено 15 сентября 2020 года .

[9] «Словарь NCI» . Национальный институт рака. 2011-02-02.

[10] Ван Ден Эйнд Б.Дж., Ван Барен Н., Бауэр Дж.Ф. (2020). «Существует ли клиническое будущее для ингибиторов IDO1 после неудачи эпаадостата при меланоме?» Полем Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 241–256. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033635 .

[fda-11] Jump up to: ^а ^{беременный} «Шаг 3. Клинические исследования» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 14 октября 2016 года . Получено 1 февраля 2017 года .

[12] Shamoo AE (2008). «Миф о работе в клинических испытаниях фазы 1» . Medscape Journal of Medicine . 10 (11): 254. PMC 2605120 . PMID 19099004 . ( Требуется регистрация )

[DeMets-13] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я Demets D, Friedman L, Furberg C (2010). Основы клинических испытаний (4 -е изд.). Спрингер. ISBN 978-1-4419-1585-6 .

[p1ct-14] Jump up to: ^а ^{беременный} Norfleet E, Gad SC (2009). «Фаза I клинических испытаний». В GAD SC (ред.). Справочник по клиническим испытаниям . Джон Уайли и сыновья. п. 247. ISBN 978-0-470-46635-3 .

[gardp-15] Jump up to: ^а ^{беременный} «Фаза 1, 2, 3, 4 испытания» . Revive, глобальное партнерство по исследованиям антибиотиков и разработок. 2023 . Получено 24 октября 2023 года .

[16] «Новые препараты, провалившие фазу II и III клинические испытания» . Medicity News. 2011-06-02.

[17] «Показатели успеха клинического развития 2006–2015 гг.» (PDF) . Bio.org . Получено 2018-02-11 .

[18] «Руководство для институциональных контрольных советов и клинических исследователей» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 1999-03-16 . Получено 2007-03-27 .

[reg-auth-19] Регулирующий орган в США - Управление по контролю за продуктами и лекарствами ; в Канаде, здравоохранение Канада ; В Европейском Союзе Европейское агентство по лекарственным средствам ; и в Японии, Министерство здравоохранения, труда и благосостояния

[20] VP Arcangelo, Петерсон А.М. (2005). Фармакотерапевтические средства для продвинутой практики: практическое подход . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс . ISBN 978-0-7817-5784-3 .

[vannorman-21] Ван Норман Г.А. (июнь 2019 г.). «Испытания фазы II в разработке лекарств и адаптивном дизайне испытаний» . Jacc. Основная к трансляционной науке . 4 (3): 428–437. doi : 10.1016/j.jacbts.2019.02.005 . PMC 6609997 . PMID 31312766 .

[fda-adaptive-22] «Адаптивные проекты для клинических испытаний лекарств и биологии: руководство для промышленности» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 1 ноября 2019 года . Получено 3 апреля 2020 года .

[pallmann-23] Jump up to: ^а ^{беременный} Pallmann P, Bedding AW, Chodari-Oskooei B, Dimairo M, Flight L, Hampson LV, et al. (Февраль 2018 г.). «Адаптивные дизайны в клинических испытаниях: зачем их использовать и как их запускать и сообщать» . BMC Medicine . 16 (1): 29. doi : 10.1186/s12916-018-1017-7 . PMC 5830330 . PMID 29490655 .

[miller-24] Коток А (19 марта 2020 г.). «Который начинающий терапевтическое исследование COVID-19» . Технологические новости: наука и предприятие . Получено 7 апреля 2020 года .

[inserm-disc-25] «Запуск европейского клинического испытания против Covid-19» . Взимать. 22 марта 2020 года . Получено 5 апреля 2020 года . Великая сила этого испытания - его «адаптивная» природа. Это означает, что неэффективные экспериментальные методы лечения могут быть очень быстро сброшены и заменены другими молекулами, которые возникают в результате исследовательских усилий. Поэтому мы сможем внести изменения в режиме реального времени, в соответствии с самыми последними научными данными, чтобы найти лучшее лечение для наших пациентов

[RECOVERY_Home-26] «Испытание на восстановление» . Получено 17 июня 2020 года .

[vaccine-trial-pos-27] Lo A, Siah K, Wong C (14 мая 2020 г.). «Оценка вероятностей успеха вакцины и других противоинфекционных программ терапевтического развития» . Harvard Data Science Review (Специальный выпуск 1-Covid-19). MIT Press . doi : 10.1162/99608f92.e0c150e8 . HDL : 1721.1/129805 . Получено 11 августа 2020 года . Мы можем видеть, что общая вероятность успеха (POS) для спонсируемых отрасли программ развития вакцин составляет 39,6%... Напротив, программы развития вакцин, не спонсируемые индустрией

[Wong-28] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Вонг, Чи Хим; Siah, Kien Wei; Ло, Эндрю В. (2018-01-31). «Оценка показателей успеха клинических испытаний и связанных с ними параметров» . Биостатистика . 20 (2): 273–286. doi : 10.1093/biostatistics/kxx069 . ISSN 1465-4644 . PMC 6409418 . PMID 29394327 . S2CID 3277297 .

[29] Arrowsmith J (февраль 2011 г.). «Пробные часы: фаза III и неудачи представления: 2007–2010» . Природные обзоры. Открытие наркотиков . 10 (2): 87. doi : 10.1038/nrd3375 . PMID 21283095 . S2CID 39480483 .

[key-30] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Серткая А., Вонг Х.Х., Джессап А., Белече Т (апрель 2016 г.). «Ключевые драйверы фармацевтических клинических испытаний в Соединенных Штатах» . Клинические испытания . 13 (2): 117–26. doi : 10.1177/1740774515625964 . PMID 26908540 . S2CID 24308679 .

[moore-31] Мур Т.Дж., Чжан Х., Андерсон Г., Александр Г.С. (ноябрь 2018). «Расчетные расходы на ключевые испытания новых терапевтических агентов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, 2015–2016 гг.» . Джама внутренняя медицина . 178 (11): 1451–1457. doi : 10.1001/jamainternmed.2018.3931 . PMC 6248200 . PMID 30264133 .

[32] Голландия J (2013). «Исправлено сломанный процесс разработки лекарств». Журнал коммерческой биотехнологии . 19 doi : 10.5912/jcb588 .

[33] Adams CP, Brantner VV (2006). «Оценка стоимости разработки новых лекарств: это действительно 802 миллиона долларов?» Полем Дела в области здравоохранения . 25 (2): 420–8. doi : 10.1377/hlthaff.25.2.420 . PMID 16522582 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]