Комплексный локус GNAS
| ГНАС | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GNAS , AHO, C20orf45, GNAS1, GPSA, GSA, GSP, NESP, POH, SCG6, SgVI, комплексный локус GNAS, PITA3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 139320 ; МГИ : 95777 ; Гомологен : 55534 ; GeneCards : GNAS ; ОМА : GNAS - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Локус комплекса GNAS представляет собой генный локус человека. Его основным продуктом является гетеротримерная гетеротримерного G-белка альфа-субъединица G s -α , ключевой компонент рецептором , связанных с G-белком и регулируемых аденилатциклазы путей передачи сигнала . GNAS означает , белок , полипептид связывающий нуклеотид гуанин, альфа S. активность стимулирующий [5]
Ген
[ редактировать ]Этот локус гена имеет очень сложный импринтированный паттерн экспрессии. Он дает начало транскриптам, экспрессируемым по материнской, отцовской и биаллельной схеме, которые происходят от четырех альтернативных промоторов с различными 5'- экзонами . Некоторые транскрипты содержат дифференциально метилированную область (DMR) внутри своих 5'-экзонов; такие DMR обычно обнаруживаются в импринтированных генах и коррелируют с экспрессией транскриптов. Также существует антисмысловой транскрипт, и этот антисмысловой транскрипт и один из смысловых транскриптов экспрессируются по отцовской линии, продуцируют некодирующие РНК и могут регулировать импринтинг в этой области. Кроме того, один из транскриптов содержит вторую открытую рамку считывания со сдвигом рамки , которая кодирует структурно несвязанный белок под названием ALEX. [6] [7]
Продукты и функции
[ редактировать ]Локус GNAS импринтирован и кодирует 5 основных транскриптов:
- G s -α (G s -α длинный, P63092-1), двуаллельный
- Транскрипт A/B (короткий G s -α, P63092-2), двуаллельный: содержит альтернативный 5'-концевой экзон (A/B или экзон 1A) и использует нижний стартовый кодон, чтобы иметь укороченную аминоконцевую область.
- Делеция STX16 вызывает потерю метилирования экзона A/B, что приводит к PHP1B.
- XLαs (сверхдлинные альфа-ы, Q5JWF2), отцовский
- ALEX (альтернативный генный продукт, кодируемый XL-экзоном, P84996), может ингибировать XLαs.
- NESP55 (нейроэндокринный секреторный белок 55, O95467), материнский
- антисмысловой транскрипт GNAS (Nespas: антисмысловой нейроэндокринный секреторный белок)
- Связывается с комплексом PRC2 . [8] Отмена экспрессии вызывает аномальное метилирование и потерю импринтинга. [9]
Также наблюдается альтернативный сплайсинг нижестоящих экзонов, что приводит к образованию различных форм G s -α, ключевого элемента классического пути передачи сигнала, связывающего взаимодействия рецептор-лиганд с активацией аденилатциклазы и различными клеточными ответами. Для этого гена было обнаружено множество вариантов транскрипта, но полноразмерная природа и/или биологическая ценность некоторых вариантов не определена.
Три продукта гена GNAS: G s α-long, G s α-short и XLαs представляют собой разные формы G s α и различаются главным образом в N-концевой области. Традиционная рецептора, связанного с G-белком, передача сигналов осуществляется преимущественно через G s α-длинный и G s α-короткий, наиболее распространенные и повсеместно экспрессируемые белковые продукты этого гена. XLαs является «сверхбольшой» изоформой и имеет очень длинную N-концевую область с некоторыми внутренними повторами, которые не очень хорошо консервативны у разных видов. Экзон XL также кодирует в другой рамке считывания белковый продукт ALEX, ингибирующий кофактор, связывающийся с уникальным доменом. [10] [7] Структура GNAS решена только для канонической изоформы P63092-1, и мало что известно о том, как выглядит особая область XLas или ALEX.
NESP55 представляет собой белковый продукт, совершенно не связанный с белком GNAS. Он подвергается обширной посттрансляционной обработке и иногда группируется как гранин . [11] О его структуре почти ничего не известно; Прогнозирование структуры белка предсказывает наличие в основном неупорядоченного белка с N-концевым глобулярным доменом, состоящим из альфа-спиралей. [12] [13]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации в продуктах GNAS связаны с:
- Наследственная остеодистрофия Олбрайта
- псевдогипопаратиреоз типа Ia и Ib
- псевдопсевдогипопаратиреоз
- Синдром МакКьюна-Олбрайта
- Миксома [14]
Мутации в этом гене также приводят к прогрессирующей костной гетероплазии , полиоссальной фиброзной дисплазии костей и некоторым опухолям гипофиза . [15] Мутации в повторяющейся области экзона XL приводят к гиперактивной форме XLas из-за пониженного взаимодействия с ALEX. Поскольку XLas экспрессируется в тромбоцитах, риск кровотечения повышается. [16] [10]
Многие аллели у мышей были созданы для анализа ассоциаций заболеваний. У мышей с наполовину нокаутным и наполовину мутированным этим геном (tm1Jop/Oedsml) наблюдается увеличение веса сердца , усиление рефлекса испуга , а также аномалии структуры и минерализации костей; [17] некоторые другие изменения могут быть смертельными. [18] Метаболические проблемы, напоминающие псевдогипопаратиреоз, наблюдаются у гетерозиготных мутированных мышей (wt/Oedsml). [19] Известно, что нокаут антисмыслового транскрипта, как минимум, вызывает дефекты метилирования. [20]
Взаимодействия
[ редактировать ]рецептором, связанным с G-белком, , активированный Gsα связывается с ферментом аденилатциклазой , увеличивая скорость превращения АТФ в циклический АМФ . [21]
Gsα что Было показано, взаимодействует с RIC8A . [22]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000087460 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027523 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Символический отчет для GNAS» . Комитет по генной номенклатуре Хьюго .
- ^ Клемке М., Келенбах Р.Х., Хаттнер В.Б. (июль 2001 г.). «Две перекрывающиеся рамки считывания в одном экзоне кодируют взаимодействующие белки — новый способ использования генов» . Журнал ЭМБО . 20 (14): 3849–60. дои : 10.1093/emboj/20.14.3849 . ПМК 125537 . ПМИД 11447126 .
- ^ Jump up to: а б Абрамовиц Дж., Гренет Д., Бирнбаумер М., Торрес Х.Н., Бирнбаумер Л. (июнь 2004 г.). «XLalphas, удлиненная форма альфа-субъединицы белка GsG, значительно длиннее, чем предполагалось, как и ее компаньон Алекс» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (22): 8366–71. Бибкод : 2004PNAS..101.8366A . дои : 10.1073/pnas.0308758101 . ПМК 420400 . ПМИД 15148396 .
- ^ Чжао Дж., Осуми Т.К., Кунг Дж.Т., Огава Ю., Грау Дж., Сарма К., Сонг Дж.Дж., Кингстон Р.Э., Боровски М., Ли Дж.Т. (декабрь 2010 г.). «Полногеномная идентификация РНК, связанных с поликомбами, с помощью RIP-seq» . Молекулярная клетка . 40 (6): 939–53. doi : 10.1016/j.molcel.2010.12.011 . ПМК 3021903 . ПМИД 21172659 .
- ^ «Неспас» . Длинная некодирующая РНК db . Архивировано из оригинала 18 июня 2017 года . Проверено 3 мая 2019 г.
- ^ Jump up to: а б Фресон К., Джекен Дж., Ван Хелворт М., де Зегер Ф., Виттевронгель С., Тис С., Хойлаертс М.Ф., Вермилен Дж., Ван Гит С. (май 2003 г.). «Функциональные полиморфизмы экспрессируемого по отцовской линии XLalphas и его кофактора ALEX уменьшают их взаимное взаимодействие и усиливают рецептор-опосредованное образование цАМФ» . Молекулярная генетика человека . 12 (10): 1121–30. дои : 10.1093/hmg/ddg130 . ПМИД 12719376 .
- ^ Бартоломуччи А., Поссенти Р., Махата С.К., Фишер-Колбри Р., Ло Ю.П., Солтон С.Р. (декабрь 2011 г.). «Расширенное семейство гранинов: структура, функции и биомедицинские последствия» . Эндокринные обзоры . 32 (6): 755–97. дои : 10.1210/er.2010-0027 . ПМЦ 3591675 . ПМИД 21862681 .
- ^ Цзяньвэй Чжу, Шэн Ван, Дунбо Бу, Цзиньбо Сюй. «Результат для NESP55» . РапторX . Архивировано из оригинала 4 мая 2019 года . Проверено 4 мая 2019 г. Сравните результаты
- ^ «О95467» . МобиДБ . Проверено 4 мая 2019 г.
- ^ Делани Д., Дисс Т.С., Пресно Н., Хинг С., Бериша Ф., Идову Б.Д., О'Доннелл П., Скиннер Дж.А., Тирабоско Р., Фланаган А.М. (май 2009 г.). «Мутации GNAS1 при внутримышечной миксоме встречаются чаще, чем считалось ранее» . Современная патология . 22 (5): 718–24. дои : 10.1038/modpathol.2009.32 . ПМИД 19287459 .
- ^ «Ген Энтрез: локус комплекса GNAS GNAS» .
- ^ Фресон К., Хойлаертс М.Ф., Джаекен Дж., Эйссен М., Арноут Дж., Вермилен Дж., Ван Гит К. (сентябрь 2001 г.). «Генетическая вариация очень большой стимулирующей альфа-субъединицы G-белка приводит к гиперфункции Gs в тромбоцитах и является фактором риска кровотечений». Тромбоз и гемостаз . 86 (3): 733–8. дои : 10.1055/s-0037-1616126 . ПМИД 11583302 . S2CID 34153703 .
- ^ «Gnas - сложный локус GNAS (белок, связывающий гуаниновые нуклеотиды, альфа-стимулирующий)» . Международный консорциум по фенотипированию мышей . Проверено 3 мая 2019 г.
- ^ «Аннотации фенотипа Gnas» . Информатика генома мыши .
- ^ «Gnas химически индуцированная аллельная деталь мыши MGI (MGI: 2183318)» . Информатика генома мыши . Проверено 3 мая 2019 г.
- ^ «Аннотации фенотипа Неспаса» . Информатика генома мыши .
- ^ Ханун Дж., Дефер Н. (апрель 2001 г.). «Регуляция и роль изоформ аденилатциклазы». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 41 (1): 145–74. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.41.1.145 . ПМИД 11264454 .
- ^ Клаттенхофф С, Монтечино М, Сото Х, Гусман Л, Ромо Х, Гарсиа М.А., Мельстром Б, Наранхо Дж.Р., Хинрихс М.В., Олате Дж. (май 2003 г.). «Синембрин человеческого мозга взаимодействует с Gsalpha и Gqalpha и транслоцируется на плазматическую мембрану в ответ на изопротеренол и карбахол». Журнал клеточной физиологии . 195 (2): 151–7. дои : 10.1002/jcp.10300 . HDL : 10533/174200 . ПМИД 12652642 . S2CID 84975473 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Тинсчерт С., Герл Х., Гевис А., Юнг Х.П., Нюрнберг П. (март 1999 г.). «Синдром МакКьюна-Олбрайта: клинические и молекулярные доказательства мозаицизма у необычного гигантского пациента». Американский журнал медицинской генетики . 83 (2): 100–8. doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(19990312)83:2<100::AID-AJMG5>3.0.CO;2-K . ПМИД 10190480 .
- Фавр Л., Нивелон-Шевалье А., Коттлер М.Л., Робине С., Хау Ван Кьен П., Лорсери Б., Мюнхен А., Мароте П., Кормье-Дэр В., ЛеМеррер М. (март 2001 г.). «Синдром Мазабро у двух пациентов: клиническое совпадение с синдромом МакКьюна-Олбрайта». Американский журнал медицинской генетики . 99 (2): 132–6. doi : 10.1002/1096-8628(2000)9999:999<00::AID-AJMG1135>3.0.CO;2-A . ПМИД 11241472 .
- Раймонд Дж.Р., Мухин Ю.В., Геласко А., Тернер Дж., Коллинсворт Дж., Геттис Т.В., Гревал Дж.С., Гарновская М.Н. (2002). «Множественность механизмов передачи сигнала рецептором серотонина». Фармакология и терапия . 92 (2–3): 179–212. дои : 10.1016/S0163-7258(01)00169-3 . ПМИД 11916537 .
- Вайнштейн Л.С., Чен М., Лю Дж. (июнь 2002 г.). «Мутации Gs (альфа) и дефекты импринтинга при заболеваниях человека». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 968 (1): 173–97. Бибкод : 2002NYASA.968..173W . дои : 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04335.x . ПМИД 12119276 . S2CID 85149630 .
- Бастепе М., Юппнер Х. (2005). «Локус GNAS и псевдогипопаратиреоз» . Гормональные исследования . 63 (2): 65–74. дои : 10.1159/000083895 . ПМИД 15711092 .
- де Санктис Л., Дельмастро Л., Руссо MC, Матараццо П., Лала Р., де Санктис С. (май 2006 г.). «Генетика синдрома МакКьюна-Олбрайта». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 19 (Приложение 2): 577–82. дои : 10.1515/jpem.2006.19.s2.577 . ПМИД 16789620 . S2CID 33555734 .
- Олдред М.А. (май 2006 г.). «Генетика псевдогипопаратиреоза типов Ia и Ic». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 19 (Приложение 2): 635–40. дои : 10.1515/jpem.2006.19.s2.635 . ПМИД 16789628 . S2CID 26538688 .
- Юппнер Х., Бастеп М. (май 2006 г.). «Различные мутации внутри локуса GNAS или выше него вызывают различные формы псевдогипопаратиреоза». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 19 (Приложение 2): 641–6. дои : 10.1515/jpem.2006.19.s2.641 . ПМИД 16789629 . S2CID 34302323 .
- Мантовани Г., Спада А. (декабрь 2006 г.). «Мутации в гене Gs-альфа, вызывающие гормональную резистентность». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и обмен веществ . 20 (4): 501–13. дои : 10.1016/j.beem.2006.09.001 . ПМИД 17161328 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- GNAS+белок+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Индекс WikiGene для литературы, в которой упоминается этот ген:
галерея PDB |
|---|
