Дротрекогин альфа

Дротрекогин альфа
Клинические данные
Торговые названия	Зигрис
AHFS / Drugs.com	Монография
Маршруты ; администрация	внутривенный
код АТС	B01AD10 ( ВОЗ ) ;
Юридический статус
Юридический статус	В целом: ℞ (только по рецепту). ;
Фармакокинетические данные
Биодоступность	100 % (только внутривенное применение)
Метаболизм	эндогенные ингибиторы протеаз плазмы
Период полувыведения	менее 2 часов
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	98530-76-8 ;
ИЮФАР/БПС	6788 ;
Лекарственный Банк	ДБ00055 ;
ХимическийПаук	никто ;
НЕКОТОРЫЙ	JGH8MYC891 ;
Химические и физические данные
Формула	С 1786 Ч 2779 С 509 О 519 С 29
Молярная масса	40 615 .66 g·mol −1
	(что это?) (проверять)

Дротрекогин альфа (активированный) ( Xigris , продаваемый компанией Eli Lilly and Company ) представляет собой рекомбинантную форму активированного белка С человека , которая обладает антитромботическими , противовоспалительными и профибринолитическими свойствами. Дротрекогин альфа (активированный) относится к классу сериновых протеаз . Дротрекогин альфа не улучшал результаты лечения людей с тяжелым сепсисом. Агрессивная стратегия производителя по маркетингу его использования при тяжелом сепсисе подверглась критике. ^{[ 1 ]} 25 октября 2011 года компания Eli Lilly & Co. отозвала Зигрис с рынка после того, как крупное исследование не показало его эффективности в лечении сепсиса . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

Медицинское использование

Дротрекогин альфа не снижает смертность при тяжелом сепсисе или септическом шоке, но увеличивает риск кровотечений. Поэтому Кокрейновский обзор 2012 года рекомендовал врачам и политикам не рекомендовать его использование, а компания Eli Lilly объявила о прекращении всех клинических исследований. ^{[ 4 ]}

Риски и противопоказания

Противопоказания

Следующие пациенты не должны получать дротрекогин:

Активное внутреннее кровотечение
Недавний (в течение 3 месяцев) геморрагический инсульт
Недавняя (в течение 2 месяцев) внутричерепная/интраспинальная операция/тяжелая травма головы.
Пациенты с травмами с повышенным риском опасного для жизни кровотечения
Наличие эпидурального катетера
Известное или подозреваемое внутричерепное новообразование или объемное поражение
Известная гиперчувствительность к дротрекогину или любому его компоненту.

Меры предосторожности

Следующие пациенты подвергаются повышенному риску кровотечений из-за терапии дротрекогином-альфа, поэтому перед началом терапии следует провести тщательную оценку риска/пользы.

Терапевтический гепарин (>15 ЕД/кг/ч)
Количество тромбоцитов <30 000/мм3
Недавнее (в течение 6 недель) желудочно-кишечное кровотечение.
Недавнее назначение (в течение 3 дней) тромболитической терапии.
Недавний прием (в течение 7 дней) пероральных антикоагулянтов или ингибиторов GP IIb/IIIa.
Недавний прием (в течение 7 дней) >650 мг/день аспирина или других ингибиторов тромбоцитов.
Недавний (в течение 3 месяцев) ишемический инсульт
Известная или подозреваемая внутричерепная АВ-мальформация или аневризма
Известный гемофилический диатез (например, гемофилия), за исключением острой коагулопатии, связанной с сепсисом.
Хроническое тяжелое заболевание печени
ВИЧ-инфекция в сочетании с последним известным числом CD4 <50/мм3
Любое другое состояние, при котором кровотечение представляет значительную опасность или его особенно трудно остановить из-за его локализации.
Поскольку дротрекогин-альфа является терапевтическим белком, существует потенциальная иммуногенность. Антитела против дротрекогина не наблюдались. В настоящее время недостаточно данных для количественной оценки риска, но следует проявлять крайнюю осторожность, если пациент ранее получал дротрекогин-альфа.

Побочные эффекты

Хотя пациенты с высоким риском кровотечения были исключены из клинического исследования III фазы (PROWESS), у 25% пациентов, получавших дротрекогин, и у 18% пациентов, получавших плацебо, наблюдался по крайней мере один случай кровотечения (в основном экхимозы или желудочно-кишечные кровотечения) в течение 28-летнего периода. дневной период обучения. ^{[ нужна ссылка ]} Во время лечения серьезные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, любое опасное для жизни кровотечение, любое кровотечение, требующее введения по меньшей мере 3 единиц эритроцитарной массы ежедневно в течение 2 дней подряд) наблюдались у 2,4% пациентов, получавших дротрекогин, и у 1% тех, кто получает плацебо. Никаких существенных различий между гериатрическими пациентами и более молодыми пациентами в отношении случаев кровотечений в группе дротрекогина не обнаружено.

Других побочных эффектов пока не наблюдалось. ^{[ нужна ссылка ]}

Тем временем было завершено второе исследование с участием примерно 2000 взрослых пациентов, результаты которого показали сопоставимый профиль побочных эффектов. ^{[ нужна ссылка ]}

Взаимодействия

Лекарственное взаимодействие дротрекогина систематически не изучалось у пациентов с тяжелым сепсисом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с дротрекогином других препаратов, влияющих на гемостаз (например, аспирина , варфарина , клопидогрела ). Однако применение низких доз профилактического гепарина не влияло на безопасность при одновременном применении с дротрекогином.

Фармакология

Механизм действия

Конкретные механизмы влияния дротрекогина на выживаемость пациентов с тяжелым сепсисом до конца не изучены. Данные in vitro позволяют предположить, что активированный белок С оказывает антитромботическое действие, ингибируя факторы Va и VIIIa, и что он обладает непрямой профибринолитической активностью, ингибируя ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1). ^{[ нужна ссылка ]} Данные in vitro также позволяют предположить, что активированный протеин С может оказывать противовоспалительное действие, ингибируя выработку фактора некроза опухоли , блокируя лейкоцитов адгезию к селектинам и ограничивая индуцированные тромбином воспалительные реакции в микрососудистом эндотелии. ^{[ нужна ссылка ]}

Фармакокинетика

При соблюдении рекомендаций по дозировке препарат достигает максимальной концентрации в плазме через два часа и полностью выводится из плазмы через два часа после окончания периода инфузии. ^{[ нужна ссылка ]} Эндогенные ингибиторы протеаз плазмы дезактивируют дротрекогин. Поэтому коррекция дозы у пожилых пациентов или пациентов с нарушением функции почек или печени не требуется.

Презентация

Ксигрис — это нынешняя торговая марка активированного дротрекогина альфа, производимого компанией Eli Lilly . Препарат продается во флаконах, содержащих либо 5 мг, либо 20 мг соответственно. США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило препарат в 2001 году, как и органы по контролю за лекарствами во многих других странах. ^{[ нужна ссылка ]}

Общество и культура

Маркетинговые споры

В 2001 году председатель, президент и главный исполнительный директор Eli Lilly Сидни Торел заявил акционерам: «Никакое лекарство не символизирует нашу миссию лучше, чем Зигрис», назвав его «одним из настоящих прорывов в нашей отрасли». ^{[ 5 ]}

Зигрис был разработан для борьбы с сепсисом — заболеванием, от которого ежегодно умирают более 200 000 американцев. Это был единственный одобренный препарат для лечения сепсиса, а лечение одного пациента обходится в 8000 долларов. Лилли надеялась, что это станет блокбастером с объемом продаж не менее миллиарда долларов в год. Но за пять лет на рынке продажи составили всего 200 миллионов долларов.

Eli Lilly использовала PR-фирму Belsito & Company в маркетинговой кампании по продвижению Xigris. В отчете компания обвиняется в том, что она инициировала ложные сообщения о нехватке препарата для увеличения продаж. ^{[ 6 ]} Белсито и компания распространили информацию о том, что препарат «нормируется» и врачей «систематически заставляют» решать, кто будет жить, а кто умрет. В рамках этих усилий Лилли предоставила группе врачей и специалистов по биоэтике грант в размере 1,8 миллиона долларов для формирования Целевой группы по ценностям, этике и нормированию в отделениях интенсивной терапии (VERICC), предположительно для решения этических проблем, возникающих при нормировании в отделениях интенсивной терапии. . Наконец, была создана Кампания по выживанию при сепсисе, которая теоретически должна была повысить осведомленность о тяжелом сепсисе и дать импульс разработке руководств по лечению.

Эта маркетинговая кампания была особенно проблематичной, поскольку Зигрис был связан с повышенным риском серьезных кровотечений у пациентов, которые его использовали, а также с другими проблемами. «Споры окружают как само исследование препарата, так и одобрение FDA», — писал в 2002 году главный редактор NEJM Ричард П. Вензель, доктор медицинских наук. ^{[ 7 ]} FDA одобрило препарат, несмотря на раздельное голосование консультативного комитета (10 против 10) из-за опасений по поводу достоверности заявленных результатов эффективности и безопасности на основе одного исследования.

Пресс-секретарь Eli Lilly Джуди Кей Мур заявила, что компания не руководила рабочей группой по этике и не руководила процессом написания рекомендаций. По словам Мура, это было всего лишь совпадением, что рабочая группа по этике и кампания по выживанию при сепсисе использовали одну и ту же PR-фирму Belsito and Company. ^{[ 8 ]}

Одобрение и отзыв FDA

В 2002 году дротрекогин был одобрен FDA для использования в США для снижения смертности у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом (сепсис, связанный с острой органной дисфункцией), у которых есть высокий риск смерти (по шкале APACHE II , равный 25 или выше). . Однако фактические данные недостаточно убедительны для того, чтобы их использование стало стандартом медицинской помощи. ^{[ 9 ]}

Из-за риска сильного кровотечения, связанного с применением Зигриса, были дополнительно предложены следующие рекомендации, которые не являются требованиями FDA:

Дротрекогин должен назначать только специалист по интенсивной терапии, имеющий опыт взвешивания рисков и преимуществ этого лекарства.
Дротрекогин следует назначать только в отделениях интенсивной терапии, таких как отделения интенсивной терапии (ОИТ) или других отделениях с очень частым наблюдением и мониторингом.

25 октября 2011 г. компания Eli Lilly and Company объявила о добровольном выводе с рынка Зигриса [дротрекогин альфа (активированный)]. В недавнем ^{[ когда? ]} В исследовании Xigris не удалось доказать улучшение выживаемости пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком. ^{[ 10 ]}

Исследовать

Точный механизм действия этого белка в настоящее время неизвестен, но продолжаются усилия по выделению активированных мутантов белка С, у которых отсутствуют антикоагулянтные свойства для потенциального терапевтического использования. ^{[ 11 ]}

Ссылки

^ «Шокер Лилли, или Постмаркетинговый блюз» . гостевой блог . Научный американец.
^ «Зигрис (дротрекогин альфа (активированный)) следует отменить из-за отсутствия эффективности» . Пресс-релиз . Лондон, Великобритания: Европейское агентство лекарственных средств. 25 октября 2011 года. Архивировано из оригинала 28 октября 2011 года . Проверено 26 октября 2011 г.
^ Армстронг Д. (25 октября 2011 г.). «Lilly отозвала Ксигрис с рынков после того, как исследование препарата против сепсиса не показало результатов» . Блумберг БизнесУик . Архивировано из оригинала 29 октября 2011 года.
^ Марти-Карвахаль А.Дж., Сола И., Глууд С., Латирис Д., Кардона А.Ф. (декабрь 2012 г.). «Человеческий рекомбинантный протеин С при тяжелом сепсисе и септическом шоке у взрослых и детей» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2018 (12): CD004388. дои : 10.1002/14651858.CD004388.pub6 . ПМК 6464614 . ПМИД 23235609 .
^ «Годовой отчет Eli Lilly, 2001 г.» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 26 февраля 2007 г. Проверено 17 августа 2008 г.
^ Эйхакер П.К., Натансон С., Даннер Р.Л. (октябрь 2006 г.). «Выживание при сепсисе: практические рекомендации, маркетинговые кампании и Eli Lilly». Медицинский журнал Новой Англии . 355 (16): 1640–1642. дои : 10.1056/NEJMp068197 . ПМИД 17050887 .
^ Барклай Л. (01 октября 2002 г.). «Назревают споры по поводу роли Зигриса в лечении сепсиса» . Медицинские новости Medscape . ООО «ВебМД». Архивировано из оригинала 15 октября 2002 г. Проверено 19 сентября 2010 г.
^ Нокс Р. (18 октября 2006 г.). «Отчет: Лилли продвигала наркотики под ложным предлогом» . Все учтено . Национальное общественное радио. Архивировано из оригинала 19 октября 2006 г. Проверено 19 сентября 2010 г.
^ Уоррен Х.С., Суффредини А.Ф., Эйхакер П.К., Манфорд Р.С. (сентябрь 2002 г.). «Риски и преимущества лечения активированным протеином С тяжелого сепсиса». Медицинский журнал Новой Англии . 347 (13): 1027–1030. дои : 10.1056/NEJMsb020574 . ПМИД 12324562 .
^ «Сообщение FDA о безопасности лекарств: добровольный вывод с рынка Зигриса [дротрекогина альфа (активированного)] из-за неспособности доказать преимущества выживания» . FDA.gov . Министерство здравоохранения и социальных служб США. 25 октября 2011 года . Проверено 24 мая 2017 г.
^ Ангус, округ Колумбия, ван дер Полл Т. (август 2013 г.). «Тяжелый сепсис и септический шок» . Медицинский журнал Новой Англии . 369 (9): 840–851. дои : 10.1056/NEJMra1208623 . ПМИД 23984731 .

Внешние ссылки

Информация (PDF) о препарате от Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).

[1] «Шокер Лилли, или Постмаркетинговый блюз» . гостевой блог . Научный американец.

[2] «Зигрис (дротрекогин альфа (активированный)) следует отменить из-за отсутствия эффективности» . Пресс-релиз . Лондон, Великобритания: Европейское агентство лекарственных средств. 25 октября 2011 года. Архивировано из оригинала 28 октября 2011 года . Проверено 26 октября 2011 г.

[3] Армстронг Д. (25 октября 2011 г.). «Lilly отозвала Ксигрис с рынков после того, как исследование препарата против сепсиса не показало результатов» . Блумберг БизнесУик . Архивировано из оригинала 29 октября 2011 года.

[4] Марти-Карвахаль А.Дж., Сола И., Глууд С., Латирис Д., Кардона А.Ф. (декабрь 2012 г.). «Человеческий рекомбинантный протеин С при тяжелом сепсисе и септическом шоке у взрослых и детей» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2018 (12): CD004388. дои : 10.1002/14651858.CD004388.pub6 . ПМК 6464614 . ПМИД 23235609 .

[5] «Годовой отчет Eli Lilly, 2001 г.» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 26 февраля 2007 г. Проверено 17 августа 2008 г.

[pmid17050887-6] Эйхакер П.К., Натансон С., Даннер Р.Л. (октябрь 2006 г.). «Выживание при сепсисе: практические рекомендации, маркетинговые кампании и Eli Lilly». Медицинский журнал Новой Англии . 355 (16): 1640–1642. дои : 10.1056/NEJMp068197 . ПМИД 17050887 .

[urlMedscape.com_Log_In-7] Барклай Л. (01 октября 2002 г.). «Назревают споры по поводу роли Зигриса в лечении сепсиса» . Медицинские новости Medscape . ООО «ВебМД». Архивировано из оригинала 15 октября 2002 г. Проверено 19 сентября 2010 г.

[urlReport:_Lilly_Promoted_Drug_Under_False_Pretenses_:_NPR-8] Нокс Р. (18 октября 2006 г.). «Отчет: Лилли продвигала наркотики под ложным предлогом» . Все учтено . Национальное общественное радио. Архивировано из оригинала 19 октября 2006 г. Проверено 19 сентября 2010 г.

[pmid12324562-9] Уоррен Х.С., Суффредини А.Ф., Эйхакер П.К., Манфорд Р.С. (сентябрь 2002 г.). «Риски и преимущества лечения активированным протеином С тяжелого сепсиса». Медицинский журнал Новой Англии . 347 (13): 1027–1030. дои : 10.1056/NEJMsb020574 . ПМИД 12324562 .

[10] «Сообщение FDA о безопасности лекарств: добровольный вывод с рынка Зигриса [дротрекогина альфа (активированного)] из-за неспособности доказать преимущества выживания» . FDA.gov . Министерство здравоохранения и социальных служб США. 25 октября 2011 года . Проверено 24 мая 2017 г.

[Angus_2013-11] Ангус, округ Колумбия, ван дер Полл Т. (август 2013 г.). «Тяжелый сепсис и септический шок» . Медицинский журнал Новой Англии . 369 (9): 840–851. дои : 10.1056/NEJMra1208623 . ПМИД 23984731 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]