Фосфолипаза А 2
| фосфолипаза А 2 | |||
|---|---|---|---|
 Сайты расщепления фосфолипазой. Обратите внимание, что фермент, который проявляет активность как PLA1, так и PLA2, называется фосфолипазой B. | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 3.1.1.4 | ||
| Номер CAS. | 9001-84-7 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
| Фосфолипаза А 2 | |||
|---|---|---|---|
 sPLA2 пчелиного яда Фосфолипаза А 2 . Средняя плоскость липидного бислоя — черные точки. Граница области углеводородного ядра — красные точки (внеклеточная сторона). Слой липидофосфатов – желтые точки. | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Фосфолип_A2_1 | ||
| Пфам | PF00068 | ||
| ИнтерПро | ИПР001211 | ||
| PROSITE | PDOC00109 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1bbc / SCOPe / СУПФАМ | ||
| Суперсемейство OPM | 82 | ||
| белок OPM | 1g4i | ||
| |||
Фермент фосфолипаза А 2 (EC 3.1.1.4, PLA2 , систематическое название фосфатидилхолин-2-ацилгидролаза ) катализирует расщепление жирных кислот в положении 2 фосфолипидов , гидролизуя связь между вторым «хвостом» жирной кислоты и молекулой глицерина :
- фосфатидилхолин + H 2 O = 1-ацилглицерофосфохолин + карбоксилат
Эта конкретная фосфолипаза специфически распознает sn 2 ацильную связь фосфолипидов и каталитически гидролизует эту связь, высвобождая арахидоновую кислоту и лизофосфатидилхолин , предшественник лизофосфатидной кислоты . При последующей модификации циклооксигеназами или липоксигеназами называемые арахидоновая кислота модифицируется в активные соединения, эйкозаноидами . Эйкозаноиды включают простагландины и лейкотриены , которые относятся к категории противовоспалительных и воспалительных медиаторов. [ 1 ]
Ферменты PLA2 обычно обнаруживаются в тканях млекопитающих, а также в яде паукообразных, насекомых и змей. [ 2 ] Пчелиный яд в основном состоит из мелиттина , который является стимулятором PLA2. Из-за повышенного присутствия и активности PLA2 в результате укуса змеи или насекомого арахидоновая кислота непропорционально высвобождается из фосфолипидной мембраны . В результате на этом месте возникает воспаление и боль. [ 3 ] Существуют также прокариотические А 2 фосфолипазы .
Дополнительные типы фосфолипаз включают фосфолипазу A1 , фосфолипазу B , фосфолипазу C и фосфолипазу D. [ 4 ]
Семьи
[ редактировать ]Фосфолипазы А 2 включают несколько неродственных семейств белков с общей ферментативной активностью. Двумя наиболее известными семействами являются секретируемые и цитозольные фосфолипазы А 2 . Другие семейства включают Ca 2+ независимые PLA2 (iPLA2) и связанные с липопротеинами PLA2 (lp-PLA2), также известные как ацетилгидролаза фактора активации тромбоцитов (PAF-AH).
Секретируемые фосфолипазы А 2 (sPLA2)
[ редактировать ]Внеклеточные формы фосфолипаз А 2 выделены из различных ядов ( змеи , [ 5 ] пчела и оса ), практически из всех изученных млекопитающих тканей (включая поджелудочную железу и почки ), а также из бактерий . Им требуется Ca 2+ для активности.
sPLA2 поджелудочной железы служит для первоначального переваривания фосфолипидных соединений в пищевом жире . Фосфолипазы яда помогают обездвижить добычу, способствуя лизису клеток. [ нужна ссылка ] .
У мышей sPLA2 группы III участвуют в созревании сперматозоидов. [ 6 ] и группа X, как полагают, участвуют в капацитации сперматозоидов . [ 7 ]
Было показано, что sPLA2 способствует воспалению у млекопитающих, катализируя первый этап пути арахидоновой кислоты путем расщепления фосфолипидов , что приводит к образованию жирных кислот, включая арахидоновую кислоту . Эта арахидоновая кислота затем метаболизируется с образованием нескольких воспалительных и тромбогенных молекул. Считается, что избыточный уровень sPLA2 способствует развитию ряда воспалительных заболеваний и, как было показано, способствует воспалению сосудов, что коррелирует с коронарными событиями при ишемической болезни сердца и остром коронарном синдроме . [ 8 ] и, возможно, приводит к острому респираторному дистресс-синдрому [ 9 ] и прогрессирование тонзиллита . [ 10 ]
У детей повышенный уровень sPLA2 связан с воспалением, которое, как считается, усугубляет астму. [ 11 ] и воспаление поверхности глаза ( сухой глаз ). [ 12 ]
Повышенная активность sPLA2 наблюдается в спинномозговой жидкости людей с болезнью Альцгеймера и рассеянным склерозом и может служить маркером повышения проницаемости гемато-ликворного барьера . [ 13 ]
Существуют атипичные члены семейства фосфолипаз А2 , такие как PLA2G12B, которые не обладают фосфолипазной активностью с типичным субстратом фосфолипазы. [ 14 ] Отсутствие ферментативной активности PLA2G12B указывает на то, что он может иметь уникальную функцию, отличную от других sPLA2. Было показано, что у мышей с нулевым PLA2G12B уровни ЛПОНП были значительно снижены, что позволяет предположить, что это может влиять на секрецию липопротеинов. [ 15 ] [ 16 ]
Цитозольные фосфолипазы А 2 (cPLA2)
[ редактировать ]Внутриклеточные PLA2 группы IV также являются Ca -зависимыми, но имеют другую трехмерную структуру и значительно крупнее секретируемого PLA2 (более 700 остатков). Они включают домен C2 и большой каталитический домен.
Эти фосфолипазы участвуют в клеточных сигнальных процессах, таких как воспалительная реакция . Они высвобождают арахидоновую кислоту из мембранных фосфолипидов. Арахидоновая кислота является одновременно сигнальной молекулой и предшественником синтеза других сигнальных молекул, называемых эйкозаноидами . К ним относятся лейкотриены и простагландины . Некоторые эйкозаноиды синтезируются из диацилглицерина , высвобождаемого из липидного бислоя фосфолипазой С (см. ниже).
Фосфолипазы А 2 можно классифицировать на основании гомологии последовательностей. [ 17 ]
PLA2, ассоциированные с липопротеинами (lp-PLA2)
[ редактировать ]Повышенные уровни lp-PLA2 связаны с заболеваниями сердца и могут способствовать атеросклерозу . [ 18 ] Хотя роль LP-PLA2 при атеросклерозе может зависеть от его носителя в плазме, и некоторые данные свидетельствуют о том, что Lp-PLA2, связанный с ЛПВП, может существенно способствовать антиатерогенной активности ЛПВП. [ 19 ]
Механизм
[ редактировать ]Предполагаемый каталитический механизм панкреатического sPLA2 инициируется комплексом His-48/Asp-99/кальций в активном центре. Ион кальция поляризует карбонильный кислород sn-2, а также координирует его с каталитической молекулой воды w5. 48 улучшает нуклеофильность каталитической His - воды за счет мостиковой второй молекулы воды w6. Было высказано предположение, что для преодоления расстояния между каталитическим гистидином и эфиром необходимы две молекулы воды . His основность Считается, что -48 усиливается за счет водородных связей с Asp-99. амидная аспарагина Замена His-48 аспарагином поддерживает активность дикого типа, поскольку функциональная группа также может снижать pKa, или константу диссоциации кислоты , мостиковой молекулы воды. Состояние, ограничивающее скорость, характеризуется как деградация тетраэдрического промежуточного соединения, состоящего из оксианиона , координированного кальцием . Роль кальция также может быть дублирована другими относительно небольшими катионами, такими как кобальт и никель. [ 20 ] Прежде чем стать активной в пищеварении, проформа PLA2 активируется трипсином.
 |
 |
PLA2 также можно охарактеризовать как имеющий канал с гидрофобной стенкой, в котором гидрофобные аминокислотные остатки, такие как Phe , Leu и Tyr, служат для связывания субстрата. Другим компонентом PLA2 являются семь дисульфидных мостиков , которые влияют на регуляцию и стабильное сворачивание белка. [ 20 ]
Биологические эффекты
[ редактировать ]Действие PLA2 может высвобождать гистамин из тучных клеток брюшины крысы. [ 22 ] Он также вызывает высвобождение гистамина в базофилах человека. [ 23 ]
Регулирование
[ редактировать ]Из-за важности PLA2 в воспалительных реакциях регуляция фермента имеет важное значение. cPLA2 регулируется фосфорилированием и концентрацией кальция. cPLA2 фосфорилируется МАРК по серину -505 . Когда фосфорилирование сочетается с притоком ионов кальция, cPLA2 стимулируется и может перемещаться к мембране, чтобы начать катализ . [ 24 ]
Фосфорилирование cPLA2 может быть результатом связывания лиганда с рецепторами, в том числе:
- 5-НТ2-рецепторы [ 25 ]
- mGLUR1 [ 25 ]
- bFGF рецептор [ 25 ]
- Рецептор ИФН-α [ 25 ]
- Рецептор ИФН-γ [ 25 ]
В случае воспаления применение глюкокортикоидов усиливает (опосредованно на уровне генов) выработку белка липокортина , который может ингибировать cPLA2 и уменьшать воспалительную реакцию.
Актуальность при неврологических расстройствах
[ редактировать ]В нормальных клетках головного мозга регуляция PLA2 обеспечивает баланс между превращением арахидоновой кислоты в провоспалительные медиаторы и ее повторным включением в мембрану. При отсутствии строгой регуляции активности PLA2 вырабатывается непропорциональное количество провоспалительных медиаторов. Возникающий в результате окислительный стресс и нейровоспаление аналогичны неврологическим заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера , эпилепсия , рассеянный склероз , ишемия . Лизофосфолипиды — это еще один класс молекул, высвобождаемых из мембраны, которые являются предшественниками факторов активации тромбоцитов (PAF). Аномальные уровни мощного PAF также связаны с неврологическими повреждениями. Оптимальный ингибитор фермента будет специально нацелен на активность PLA2 на мембранах нервных клеток, уже находящихся в состоянии окислительного стресса и сильного воспаления . Таким образом, специфические ингибиторы PLA2 головного мозга могут стать фармацевтическим подходом к лечению ряда заболеваний, связанных с нервной травмой. [ 26 ]
Увеличение фосфолипазы А 2 активности представляет собой реакцию острой фазы , которая усиливается во время воспаления, которая также экспоненциально выше при грыжах межпозвоночных дисков в пояснице по сравнению с ревматоидным артритом . [ нужна ссылка ] Это смесь воспаления и вещества Р, ответственного за боль. [ нужна ссылка ]
Повышение уровня фосфолипазы А2 также связано с нервно-психическими расстройствами, такими как шизофрения и распространенными нарушениями развития (такими как аутизм ), хотя механизмы этого явления неизвестны. [ 27 ] [ 28 ]
изоферменты
[ редактировать ]фосфолипазы А 2 Изоферменты человека включают:
- Группа I: PLA2G1B
- Группа II: PLA2G2A , PLA2G2C , PLA2G2D , PLA2G2E , PLA2G2F
- Группа III: PLA2G3
- Группа IV: PLA2G4A , PLA2G4B , PLA2G4C , PLA2G4D , PLA2G4E , PLA2G4F.
- Группа V: PLA2G5
- Группа VI: PLA2G6
- Группа VII: PLA2G7
- Группа X: PLA2G10
- Группа XII: PLA2G12A , PLA2G12B
Кроме того, следующие белки человека содержат фосфолипазы А2 домен :
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Деннис Э.А. (май 1994 г.). «Разнообразие типов групп, регуляция и функция фосфолипазы А 2 » . Журнал биологической химии . 269 (18): 13057–13060. дои : 10.1016/S0021-9258(17)36794-7 . ПМИД 8175726 .
- ^ Николя Дж.П., Лин Ю., Ламбо Г., Гомашчи Ф., Лаздунски М., Гельб М.Х. (март 1997 г.). «Локализация структурных элементов фосфолипазы А 2 пчелиного яда , участвующих в связывании рецепторов N-типа и нейротоксичности» . Журнал биологической химии . 272 (11): 7173–7181. дои : 10.1074/jbc.272.11.7173 . ПМИД 9054413 .
- ^ Аргиолас А., Пизано Дж. Дж. (ноябрь 1983 г.). «Облегчение активности фосфолипазы А 2 мастопаранами, новым классом пептидов, дегранулирующих тучные клетки из яда осы» . Журнал биологической химии . 258 (22): 13697–13702. дои : 10.1016/S0021-9258(17)43973-1 . ПМИД 6643447 .
- ^ Кокс М., Нельсон Д.Р., Ленинджер А.Л. (2005). Ленингерские принципы биохимии (4-е изд.). Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 0-7167-4339-6 .
- ^ Оливейра А.Л., Виегас МФ, да Силва С.Л., Соареш А.М., Рамос М.Ю., Фернандес П.А. (10 июня 2022 г.). «Химия змеиного яда и его лечебный потенциал» . Обзоры природы. Химический . 6 (7): 451–469. дои : 10.1038/s41570-022-00393-7 . ПМЦ 9185726 . ПМИД 35702592 .
- ^ Сато Х., Такетоми Ю., Исогай Ю., Мики Ю., Ямамото К., Масуда С. и др. (май 2010 г.). «Фосфолипаза А 2 , секретируемая группой III , регулирует созревание и фертильность сперматозоидов придатков яичка мышей» . Журнал клинических исследований . 120 (5): 1400–1414. дои : 10.1172/JCI40493 . ПМК 2860917 . ПМИД 20424323 .
- ^ Эскофье Дж., Джемель И., Танемото А., Такетоми Ю., Пэйр С., Котрие С. и др. (май 2010 г.). «Фосфолипаза группы X A 2 высвобождается во время реакции акросомы сперматозоидов и контролирует исход фертильности у мышей» . Журнал клинических исследований . 120 (5): 1415–1428. дои : 10.1172/JCI40494 . ПМЦ 2860919 . ПМИД 20424324 .
- ^ Маллат З., Ламбо Г., Тедги А. (ноябрь 2010 г.). «Липопротеин-ассоциированные и секретируемые фосфолипазы A 2 ₂ при сердечно-сосудистых заболеваниях: роль биологических эффекторов и биомаркеров» . Тираж . 122 (21): 2183–2200. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.936393 . ПМИД 21098459 .
- ^ Де Лука Д., Минуччи А., Кого П., Каполуонго Э.Д., Конти Дж., Пьетрини Д. и др. (январь 2011 г.). «Путь секреторной фосфолипазы AA 2 при остром респираторном дистресс-синдроме у детей: предварительное исследование». Детская реанимационная медицина . 12 (1): е20–е24. дои : 10.1097/PCC.0b013e3181dbe95e . ПМИД 20351613 . S2CID 36962872 .
- ^ Эззеддини Р., Дараби М., Гасеми Б., Джаббари Могаддам Ю., Джаббари Ю., Абдоллахи С. и др. (апрель 2012 г.). «Активность циркулирующей фосфолипазы-А2 при обструктивном апноэ во сне и рецидивирующем тонзиллите». Международный журнал детской оториноларингологии . 76 (4): 471–474. дои : 10.1016/j.ijporl.2011.12.026 . ПМИД 22297210 .
- ^ Хендерсон В.Р., Ослунд Р.К., Боллинджер Дж.Г., Йе Х, Тьен Ю.Т., Сюэ Дж., Гельб М.Х. (август 2011 г.). «Блокада человеческого воспаления дыхательных путей, секретируемого группой X (GX- sPLA2 ), индуцированного селективным ингибитором GX-sPLA2, на мышиной модели астмы» . Журнал биологической химии . 286 (32): 28049–28055. дои : 10.1074/jbc.M111.235812 . ПМК 3151050 . ПМИД 21652694 .
- ^ Вэй Ю, Эпштейн С.П., Фукуока С., Бирмингем Н.П., Ли К.М., Асбелл П.А. (июль 2011 г.). «sPLA2-IIa усиливает воспаление поверхности глаза в экспериментальной мышиной модели сухого глаза (DE) BALB/c» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 52 (7): 4780–4788. дои : 10.1167/iovs.10-6350 . ПМК 3175946 . ПМИД 21519031 .
- ^ Чалбот С., Зеттерберг Х., Бленноу К., Флэдби Т., Андреасен Н., Грундке-Икбал И., Икбал К. (январь 2011 г.). «Проницаемость гемато-спинномозгового барьера при болезни Альцгеймера» . Журнал болезни Альцгеймера . 25 (3): 505–515. дои : 10.3233/JAD-2011-101959 . ПМК 3139450 . ПМИД 21471645 .
- ^ Альякна А., Чой С., Сэвидж Х., Хагеман Блэр Р., Гу Т., Свенсон К.Л. и др. (август 2012 г.). «Pla2g12b и Hpn — это гены, идентифицированные с помощью мутагенеза ENU мыши, которые влияют на уровень холестерина ЛПВП» . ПЛОС ОДИН . 7 (8): е43139. Бибкод : 2012PLoSO...743139A . дои : 10.1371/journal.pone.0043139 . ПМЦ 3422231 . ПМИД 22912808 .
- ^ Гуань М., Цюй Л., Тан В., Чен Л., Вонг К.В. (февраль 2011 г.). «Ядерный фактор гепатоцитов-4 α регулирует метаболизм триглицеридов в печени частично посредством секретируемой фосфолипазы AA 2 GXIIB». Гепатология . 53 (2): 458–466. дои : 10.1002/hep.24066 . ПМИД 21274867 .
- ^ Ли X, Цзян Х, Цюй Л, Яо В, Цай Х, Чен Л, Пэн Т (январь 2014 г.). «Ядерный фактор гепатоцитов 4α и нижестоящая секретируемая фосфолипаза A 2 GXIIB регулируют выработку инфекционного вируса гепатита С» . Журнал вирусологии . 88 (1): 612–627. дои : 10.1128/JVI.02068-13 . ПМЦ 3911757 . ПМИД 24173221 .
- ^ Шесть окружных прокуроров, Деннис Э.А. (октябрь 2000 г.). «Расширяющееся суперсемейство ферментов фосфолипазы А (2): классификация и характеристика». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1488 (1–2): 1–19. дои : 10.1016/S1388-1981(00)00105-0 . ПМИД 11080672 . S2CID 23717374 .
- ^ Виленски Р.Л., Ши Ю., Молер Э.Р., Хамамджич Д., Бургерт М.Е., Ли Дж. и др. (октябрь 2008 г.). «Ингибирование липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А 2 снижает развитие комплексных коронарных атеросклеротических бляшек» . Природная медицина . 14 (10): 1059–1066. дои : 10.1038/нм.1870 . ПМЦ 2885134 . ПМИД 18806801 .
- ^ Теллис С.С., Целепис А.Д. (май 2009 г.). «Роль липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А 2 при атеросклерозе может зависеть от ее липопротеинового носителя в плазме». Биохимика и биофизика Acta . 1791 (5): 327–338. дои : 10.1016/j.bbalip.2009.02.015 . ПМИД 19272461 .
- ^ Jump up to: а б Берг О.Г., Гельб М.Х., Цай М.Д., Джайн М.К. (сентябрь 2001 г.). «Интерфейсная энзимология: парадигма секретируемой фосфолипазы А (2)». Химические обзоры . 101 (9): 2613–2654. дои : 10.1021/cr990139w . ПМИД 11749391 .
См. стр. 2640.
- ^ PDB : 1FXF ; Пан Ю.Х., Эпштейн Т.М., Джайн М.К., Бансон Б.Дж. (январь 2001 г.). «Пять копланарных сайтов связывания анионов на одной стороне фосфолипазы А 2 : взаимосвязь с интерфейсом связывания». Биохимия . 40 (3): 609–617. дои : 10.1021/bi002514g . ПМИД 11170377 .
- ^ Чой С.Х., Сакамото Т., Фукутоми О., Инагаки Н., Мацуура Н., Нагай Х., Кода А. (сентябрь 1989 г.). «Фармакологическое исследование фосфолипазы А 2 -индуцированного высвобождения гистамина из тучных клеток брюшины крысы» . Журнал фармакобиодинамики . 12 (9): 517–522. дои : 10.1248/bpb1978.12.517 . ПМИД 2482349 .
- ^ Морита Ю., Аида Н., Миямото Т. (август 1983 г.). «Роль активации фосфолипазы А 2 в высвобождении гистамина из базофилов человека». Аллергия . 38 (6): 413–418. дои : 10.1111/j.1398-9995.1983.tb05084.x . ПМИД 6194706 . S2CID 42671016 .
- ^ Лесли CC (июль 1997 г.). «Свойства и регуляция цитозольной фосфолипазы А 2 » . Журнал биологической химии . 272 (27): 16709–16712. дои : 10.1074/jbc.272.27.16709 . ПМИД 9201969 .
- ^ Jump up to: а б с д и Бор ВФ (2003). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Эльзевир/Сондерс. п. 103. ИСБН 1-4160-2328-3 .
- ^ Фаруки А.А., Онг, Вайоминг, Хоррокс, Лос-Анджелес (сентябрь 2006 г.). «Ингибиторы активности фосфолипазы головного мозга А 2 : их нейрофармакологические эффекты и терапевтическое значение для лечения неврологических расстройств». Фармакологические обзоры . 58 (3): 591–620. дои : 10.1124/пр.58.3.7 . ПМИД 16968951 . S2CID 6137443 .
- ^ Белл Дж.Г., МакКинли Э.Э., Дик Дж.Р., Макдональд DJ, Бойл Р.М., Глен AC (октябрь 2004 г.). «Незаменимые жирные кислоты и фосфолипаза А 2 при расстройствах аутистического спектра». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 71 (4): 201–204. дои : 10.1016/j.plefa.2004.03.008 . ПМИД 15301788 .
- ^ Лоу М.Х., Коттон Р.Г., Бергер Г.Е. (июнь 2006 г.). «Роль фосфолипазы А 2 при шизофрении». Молекулярная психиатрия . 11 (6): 547–556. дои : 10.1038/sj.mp.4001819 . ПМИД 16585943 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Фосфолипаза + A2 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)