Фосфолипаза A 2
| фосфолипаза A 2 | |||
|---|---|---|---|
 Фосфолипазы участки расщепления. Обратите внимание, что фермент, который показывает активность как PLA1, так и PLA2, называется фосфолипазой B | |||
| Идентификаторы | |||
| ЕС №. | 3.1.1.4 | ||
| CAS №. | 9001-84-7 | ||
| Базы данных | |||
| Intenz | Intenz View | ||
| Бренда | Бренда вход | ||
| Расширение | Вид Nicezyme | ||
| Кегг | Кегг вход | ||
| Метатический | Метаболический путь | ||
| Напрямую | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBE PDBSUM | ||
| Джин Онтология | Друг / Quickgo | ||
| |||
| Фосфолипаза A 2 | |||
|---|---|---|---|
 Пчелиной яд фосфолипаза A 2 SPLA2. Средняя плоскость липидного бислоя - черные точки. Граница области углеводородного ядра - красные точки (внеклеточная сторона). Слой липидных фосфатов - желтые точки. | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Phospholip_a2_1 | ||
| Pfam | PF00068 | ||
| InterPro | IPR001211 | ||
| PROSITE | PDOC00109 | ||
| Краткое содержание | 1bbc / scope / supfam | ||
| OPM Суперсемейство | 82 | ||
| OPM белок | 1G4i | ||
| |||
Фермент фосфолипаза A 2 (EC 3.1.1.4, PLA2 , систематическое название фосфатидилхолин 2-ацилгидролазы ) катализирует расщепление жирных кислот в положении 2 фосфолипидов , гидролизуя связь между второй жирной кислотой «хвостами» и глицерол- молейли: молицелевой
- фосфатидилхолин + h 2 o = 1-ацилглицерофосфохолин + карбоксилат
Эта конкретная фосфолипаза специфически распознает SN 2 ацильную связь фосфолипидов и каталитически гидролизует связь, высвобождая арахидоновую кислоту и лизофосфатидил -холин , предшественник лизофосфатидной кислоты . При модификации нисходящей по течению циклооксигеназ или липоксигеназ называемые арахидоновая кислота модифицируется в активные соединения, эйкозаноидами . Эйкозаноиды включают простагландины и лейкотриены , которые классифицируются как противовоспалительные и воспалительные медиаторы. [ 1 ]
Ферменты PLA2 обычно встречаются в тканях млекопитающих, а также в арахниде, насекомых и змею. [ 2 ] Яд из пчел в значительной степени состоит из Мелиттина , который является стимулятором PLA2. Из -за повышенного присутствия и активности PLA2, возникающих в результате укуса змеи или насекомых, арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидной мембраны непропорционально. В результате на месте возникают воспаление и боль. [ 3 ] Есть также прокариотические 2 фосфолипазы .
Дополнительные типы фосфолипаз включают фосфолипазу A 1 , фосфолипазу B , фосфолипазы C и фосфолипазу D. [ 4 ]
Семьи
[ редактировать ]Фосфолипазы A 2 включают несколько неродственных семейств белков с общей ферментативной активностью. Два наиболее заметных семейства секретируются, а цитозольные фосфолипазы A 2 . Другие семьи включают CA 2+ Независимые PLA2 (IPLA2) и липопротеины, ассоциированные с PLA2S (LP-PLA2), также известными как активирующий тромбоците, ацетилгидролаза (PAF-AH).
Секретируемые фосфолипазы A 2 (SPLA2)
[ редактировать ]Внеклеточные формы фосфолипаз A 2 были выделены из разных ядов ( змея , [ 5 ] пчела и оса ), практически из каждой изученной млекопитающих ткани (включая поджелудочную железу и почки ), а также от бактерий . Они требуют Ca 2+ для деятельности.
PANCREATIC SPLA2 служит для первоначального расщепления фосфолипидных соединений в пищевом жире . Фосфолипазы яда помогают иммобилизировать добычу, способствуя лизису клеток [ Цитация необходима ] .
У мышей группа III SPLA2 участвует в созревании сперматозоидов, [ 6 ] и, как считается, группа x участвует в емкость сперматозоидов . [ 7 ]
Было показано, что SPLA2 способствует воспалению у млекопитающих, катализируя первую стадию пути арахидоновой кислоты , разбивая фосфолипиды , что приводит к образованию жирных кислот, включая арахидоновую кислоту . Эта арахидоновая кислота затем метаболизируется с образованием нескольких воспалительных и тромбогенных молекул. Считается, что избыточные уровни SPLA2 способствуют нескольким воспалительным заболеваниям и, как было показано, способствует сосудистому воспалению, коррелирующим с коронарными событиями при заболевании коронарных артерий и острого коронарного синдрома , [ 8 ] и, возможно, приводят к острым респираторным дистресс -синдрому [ 9 ] и прогрессирование тонзиллита . [ 10 ]
У детей избыточные уровни SPLA2 были связаны с воспалением, как считается, усугубляет астму [ 11 ] и воспаление поверхности глаз ( сухой глаз ). [ 12 ]
Повышенная активность SPLA2 наблюдается в спинномозговой жидкости людей с болезнью Альцгеймера и рассеянным склерозом и может служить маркером увеличения проницаемости кровавопрозрачного жидкости . [ 13 ]
Существуют нетипичные члены семейства фосфолипазы A 2 , такие как PLA2G12B, которые не обладают фосфолипазной активностью с типичным фосфолипазным субстратом. [ 14 ] Отсутствие ферментативной активности PLA2G12B указывает на то, что она может иметь уникальную функцию, отличительную от других SPLA2. Было показано, что в PLA2G12B NULL мыши уровни ЛПОНЛ были значительно снижены, предполагая, что это может оказать влияние на секрецию липопротеинов [ 15 ] [ 16 ]
Цитозольные фосфолипазы A 2 (CPLA2)
[ редактировать ]Внутриклеточная и значительно больше , , группа IV PLA2 также зависит от CA, но они имеют другую трехмерную структуру чем секретируемый PLA2 (более 700 остатков). Они включают домен C2 и большой каталитический домен.
Эти фосфолипазы участвуют в процессах передачи сигналов клеток , таких как воспалительный ответ . Они высвобождают арахидоновую кислоту из мембранных фосфолипидов. Арахидоновая кислота является как сигнальной молекулой, так и предшественником синтеза других сигнальных молекул, называемых эйкозаноидами . К ним относятся лейкотриены и простагландины . Некоторые эйкозаноиды синтезируются из диацилглицерина , высвобождаемых из липидного бислоя фосфолипазой C (см. Ниже).
Фосфолипазы A 2 могут быть классифицированы на основе гомологии последовательности. [ 17 ]
Связанные с липопротеином PLA2S (LP-PLA2)
[ редактировать ]Повышенные уровни LP-PLA2 связаны с сердечными заболеваниями и могут способствовать атеросклерозу . [ 18 ] Хотя роль LP-PLA2 в атеросклерозе может зависеть от его носителя в плазме, и несколько линий данных свидетельствуют о том, что HDL-ассоциированный LP-PL2 может существенно способствовать антиатерогенной активности ЛПВП. [ 19 ]
Механизм
[ редактировать ]Предлагаемый каталитический механизм поджелудочной железы SPLA2 инициируется комплексом HIS-48/ASP-99/кальция в активном участке. Ион-кальций поляризует карбонильный кислород SN-2, а также координирует с каталитической молекулой воды, W5. 48 улучшает нуклеофильность каталитической HIS - воды через мостовую молекулу второй воды, W6. Было высказано предположение, что две молекулы воды необходимы для прохождения расстояния между каталитическим гистидином и эфиром . Считается, что основная основа HIS-48 усиливается благодаря водородной связи с ASP-99. Замена аспарагина аспарагине HIS-48 поддерживает активность дикого типа, поскольку амидная функциональная группа на также может функционировать для снижения PKA или константы диссоциации кислоты молекулы мостичной воды. Состояние ограничения скорости характеризуется как деградация тетраэдрического промежуточного звена, состоящего из координированного кальция оксианиона . Роль кальция также может быть дублирована другими относительно небольшими катионами, такими как кобальт и никель. [ 20 ] Прежде чем стать активным в пищеварении, пропорция PLA2 активируется трипсином.
 |
 |
PLA2 также можно охарактеризовать как наличие канала с гидрофобной стенкой, в которой гидрофобные аминокислотные остатки, такие как PHE , LEU и TYR, служат для связывания субстрата. Другим компонентом PLA2 являются семь дисульфидных мостов , которые влияют на регуляцию и стабильное складывание белка. [ 20 ]
Биологические эффекты
[ редактировать ]Действие PLA2 может выделять гистамин из перитонеальных тучных клеток крысы. [ 22 ] Это также вызывает высвобождение гистамина в базофилах человека. [ 23 ]
Регулирование
[ редактировать ]Из -за важности PLA2 в воспалительных реакциях , регуляция фермента имеет важное значение. CPLA2 регулируется фосфорилированием и концентрациями кальция. CPLA2 фосфорилируется MAPK в серине -505. Когда фосфорилирование связано с притоком ионов кальция, CPLA2 становится стимулированным и может транслироваться в мембрану, чтобы начать катализ . [ 24 ]
Фосфорилирование CPLA2 может быть результатом связывания лиганда с рецепторами, включая:
- 5-HT2 рецепторы [ 25 ]
- mglur1 [ 25 ]
- BFGF рецептор [ 25 ]
- Рецептор IFN-α [ 25 ]
- Рецептор IFN-γ [ 25 ]
В случае воспаления применение глюкокортикоидов усиливает (опосредованное на уровне генов) производство белкового липокортина , который может ингибировать CPLA2 и уменьшать воспалительный ответ.
Актуальность при неврологических расстройствах
[ редактировать ]В нормальных клетках мозга регуляция PLA2 учитывает баланс между превращением арахидоновой кислоты в провоспалительные медиаторы и его переработкой в мембрану. В отсутствие строгой регуляции активности PLA2 производится непропорциональное количество провоспалительных медиаторов. Полученный индуцированный окислительный стресс и нейровоспаление аналогичны неврологическим заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера , эпилепсия , рассеянный склероз , ишемия . Лизофосфолипиды представляют собой еще один класс молекул, высвобождаемых из мембраны, которые являются выше по течению предшественников факторов активирующих тромбоцитов (PAF). Аномальные уровни мощного PAF также связаны с неврологическим повреждением. Оптимальный ингибитор фермента будет специально нацелен на активность PLA2 на мембраны нейронных клеток, уже находящихся под окислительным стрессом и сильным воспалением . Таким образом, специфические ингибиторы мозгового PLA2 могут быть фармацевтическим подходом к лечению нескольких расстройств, связанных с нейронной травмой. [ 26 ]
Увеличение фосфолипазы А 2 активности является острой фазой реакцией , которая повышается во время воспаления, которая также считается экспоненциально выше при грыжах с нижней частью диска по сравнению с ревматоидным артритом . [ Цитация необходима ] Это смесь воспаления и вещества P , которые ответственны за боль. [ Цитация необходима ]
Повышенная фосфолипаза А 2 также связана с нейропсихиатрическими расстройствами, такими как шизофрения и распространенные расстройства развития (такие как аутизм ), хотя вовлеченные механизмы неизвестны. [ 27 ] [ 28 ]
Изозимы
[ редактировать ]Человеческая фосфолипаза A 2 изозима включают:
- Группа I: PLA2G1B
- Группа II: PLA2G2A , PLA2G2C , PLA2G2D , PLA2G2E , PLA2G2F
- Группа III: PLA2G3
- Группа IV: PLA2G4A , PLA2G4B , PLA2G4C , PLA2G4D , PLA2G4E , PLA2G4F
- Группа V: PLA2G5
- Группа VI: PLA2G6
- Группа VII: PLA2G7
- Группа X: PLA2G10
- Группа XII: PLA2G12A , PLA2G12B
Кроме того, следующие белки человека содержат фосфолипазу A 2 домена :
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Деннис Э.А. (май 1994 г.). «Разнообразие типов групп, регуляция и функция фосфолипазы A 2 » . Журнал биологической химии . 269 (18): 13057–13060. doi : 10.1016/s0021-9258 (17) 36794-7 . PMID 8175726 .
- ^ Николас Дж.П., Лин Й., Ламбо Г., Гомашчи Ф., Лаздунски М., Гелб М.Х. (март 1997 г.). «Локализация структурных элементов пчелиного яда фосфолипазы A 2 , участвующих в связывании рецептора N-типа и нейротоксичности» . Журнал биологической химии . 272 (11): 7173–7181. doi : 10.1074/jbc.272.11.7173 . PMID 9054413 .
- ^ Argiolas A, Pisano JJ (ноябрь 1983 г.). «Облегчение фосфолипазы A 2 активности мастопаранов, новый класс дегрануляционных пептидов тучных клеток из яда осы» . Журнал биологической химии . 258 (22): 13697–13702. doi : 10.1016/s0021-9258 (17) 43973-1 . PMID 6643447 .
- ^ Cox M, Nelson DR, Lehninger AL (2005). Лехнингер Принципы биохимии (4 -е изд.). Сан -Франциско: WH Freem. ISBN 0-7167-4339-6 .
- ^ Oliveira AL, Viegas MF, Da Silva SL, Soares AM, Ramos MJ, Fernandes PA (2022-06-10). «Химия змеиного яда и его лекарственный потенциал» . Природные обзоры. Химия . 6 (7): 451–469. Doi : 10.1038/s41570-022-00393-7 . PMC 9185726 . PMID 35702592 .
- ^ Sato H, Taketomi Y, Isogai Y, Miki Y, Yamamoto K, Masuda S, et al. (Май 2010). «Группа III секретируется фосфолипазой A 2 регулирует эпидидимальное созревание сперматозоидов и плодородию у мышей» . Журнал клинических исследований . 120 (5): 1400–1414. doi : 10.1172/jci40493 . PMC 2860917 . PMID 20424323 .
- ^ Escoffier J, Jemel I, Tanemoto A, Taketomi Y, Payre C, Coatriux C, et al. (Май 2010). «Группа X фосфолипаза A 2 высвобождается во время реакции акросомы спермы и контролирует исход фертильности у мышей» . Журнал клинических исследований . 120 (5): 1415–1428. doi : 10.1172/jci40494 . PMC 2860919 . PMID 20424324 .
- ^ Mallat Z, Lambeau G, Tedgui A (ноябрь 2010). «Связанные с липопротеином и секретируемые фосфолипазы A 2 ₂ при сердечно-сосудистых заболеваниях: роли как биологические эффекторы и биомаркеры» . Циркуляция . 122 (21): 2183–2200. doi : 10.1161/circulationaha.110.936393 . PMID 21098459 .
- ^ De Luca D, Minucci A, Cogo P, Capoluongo ED, Conti G, Pietrini D, et al. (Январь 2011). «Секреторная фосфолипаза АА 2 Путь во время педиатрического острого респираторного дистресс -синдрома: предварительное исследование». Педиатрическая медицина интенсивной терапии . 12 (1): E20 - E24. doi : 10.1097/pcc.0b013e3181dbe95e . PMID 20351613 . S2CID 36962872 .
- ^ Ezzeddini R, Darabi M, Ghasemi B, Jabari Moghehaddam Y, Jabari Y, Abollahi S, et al. (Апрель 2012 г.). «Циркулирующая активность фосфолипазы-А2 в обструктивном апноэ во сне и рецидивирующих тонзиллис» Международный журнал педиатрической оторинггологии 76 (4): 471–4 Doi : 10.1016/ j.ij.2 22297210PMID
- ^ Хендерсон В.Р., Ослунд Р.К., Боллингер Дж.Г., Йе Х, Тен Ю.Т., Сюэ Дж., Гелб М.Х. (август 2011 г.). «Блокада человеческой группы X секретируемой фосфолипазы A 2 (GX-SPLA2), индуцированное воспалением дыхательных путей и гиперреактивности в модели астмы мыши селективным ингибитором GX-SPLA2» . Журнал биологической химии . 286 (32): 28049–28055. doi : 10.1074/jbc.m111.235812 . PMC 3151050 . PMID 21652694 .
- ^ Вей Y, Эпштейн С.П., Фукуока С., Бирмингем Н.П., Ли XM, Асбелл П.А. (июль 2011 г.). «SPLA2-IIA усиливает воспаление поверхности глаз в экспериментальной модели мыши BALB/C BALB/C» . Расследование офтальмология и визуальная наука . 52 (7): 4780–4788. doi : 10.1167/iovs.10-6350 . PMC 3175946 . PMID 21519031 .
- ^ Chalbot S, Zetterberg H, Blennow K, Fladby T, Andreasen N, Grundke-Iqbal I, Iqbal K (январь 2011). «Проницаемость кровавопрозрачного жидкости при болезни Альцгеймера» . Журнал болезни Альцгеймера . 25 (3): 505–515. doi : 10.3233/jad-2011-101959 . PMC 3139450 . PMID 21471645 .
- ^ Aljakna A, Choi S, Savage H, Hageman Blair R, Gu T, Svenson KL, et al. (Август 2012 г.). «PLA2G12B и HPN - это гены, идентифицированные мышиным мутагенезом ENU, которые влияют на холестерин HDL» . Plos один . 7 (8): E43139. Bibcode : 2012ploso ... 743139a . doi : 10.1371/journal.pone.0043139 . PMC 3422231 . PMID 22912808 .
- ^ Guan M, Qu L, Tan W, Chen L, Wong CW (февраль 2011 г.). «Ядерный фактор-гепатоцит-4 α регулирует метаболизм триглицеридов печени посредством секретируемой фосфолипазы AA 2 gxiib». Гепатология . 53 (2): 458–466. doi : 10.1002/hep.24066 . PMID 21274867 .
- ^ Li X, Jiang H, Qu L, Yao W, Cai H, Chen L, Peng T (январь 2014 г.). «Ядерный фактор гепатоцитов 4α и нисходящие секретируемые фосфолипазы A 2 GXIIB регулируют выработку вируса инфекционного гепатита С» . Журнал вирусологии . 88 (1): 612–627. doi : 10.1128/jvi.02068-13 . PMC 3911757 . PMID 24173221 .
- ^ Six DA, Деннис EA (октябрь 2000 г.). «Расширяющаяся суперсемейство ферментов фосфолипазы А (2): классификация и характеристика». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1488 (1–2): 1–19. doi : 10.1016/s1388-1981 (00) 00105-0 . PMID 11080672 . S2CID 23717374 .
- ^ Уиленский Р.Л., Ши Й, Молер Э.Р., Хамамдзич Д., Бургерт М.Е., Ли Дж. И др. (Октябрь 2008 г.). «Ингибирование липопротеиновой фосфолипазы A 2 уменьшает сложное развитие коронарной атеросклеротической бляшки» . Природная медицина . 14 (10): 1059–1066. doi : 10.1038/nm.1870 . PMC 2885134 . PMID 18806801 .
- ^ Tellis CC, Tselepis AD (май 2009 г.). «Роль липопротеиновой фосфолипазы A 2 в атеросклерозе может зависеть от его липопротеинового носителя в плазме». Biochimica et Biophysica Acta . 1791 (5): 327–338. doi : 10.1016/j.bbalip.2009.02.015 . PMID 19272461 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Berg OG, Gelb MH, Tsai MD, Jain Mk (сентябрь 2001 г.). «Межфазная ферма: секретируемая фосфолипаза А (2)-Парадигма». Химические обзоры . 101 (9): 2613–2654. doi : 10.1021/cr990139w . PMID 11749391 .
См. Стр. 2640
- ^ PDB : 1FXF ; Pan YH, Epstein TM, Jain Mk, Bahnson BJ (январь 2001 г.). «Пять сайтов связывания копланар на одной поверхности фосфолипазы A 2 : связь с связыванием интерфейса». Биохимия . 40 (3): 609–617. doi : 10.1021/bi002514g . PMID 11170377 .
- ^ Choi Sh, Sakamoto T, Fukutomus or, спросили N, Beautiful N, Nagai H, Nagai H, Code A (сентябрь 1989 г.). " Индуцирован . Журнал Pharmacobio-Dynamics . 12 (9): 517–522. doi : 10.1248/bp1978.12.12.517 . PMID 2482349 .
- ^ Морита Ю., Аида Н., Миямото Т (август 1983 г.). «Роль фосфолипазы A 2 активации в высвобождении гистамина из базофилов человека». Аллергия . 38 (6): 413–418. doi : 10.1111/j.1398-9995.1983.tb05084.x . PMID 6194706 . S2CID 42671016 .
- ^ Лесли CC (июль 1997 г.). «Свойства и регуляция цитозольной фосфолипазы A 2 » . Журнал биологической химии . 272 (27): 16709–16712. doi : 10.1074/jbc.272.27.16709 . PMID 9201969 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и Boron WF (2003). Медицинская физиология: клеточное и молекулярное ок . Elsevier/Saunders. п. 103. ISBN 1-4160-2328-3 .
- ^ Farooqui AA, Ong Wy, Horrocks LA (сентябрь 2006 г.). «Ингибиторы фосфолипазы головного мозга A 2 активности: их нейрофармакологические эффекты и терапевтическое значение для лечения неврологических расстройств». Фармакологические обзоры . 58 (3): 591–620. doi : 10.1124/pr.58.3.7 . PMID 16968951 . S2CID 6137443 .
- ^ Bell JG, Mackinlay EE, Dick JR, MacDonald DJ, Boyle RM, Glen AC (октябрь 2004 г.). «Основные жирные кислоты и фосфолипаза A 2 в расстройствах аутистического спектра». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 71 (4): 201–204. doi : 10.1016/j.plefa.2004.03.008 . PMID 15301788 .
- ^ Law MH, Cotton RG, Berger GE (июнь 2006 г.). «Роль фосфолипаз A 2 в шизофрении». Молекулярная психиатрия . 11 (6): 547–556. doi : 10.1038/sj.mp.4001819 . PMID 16585943 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Фосфолипаза+A2 в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)