JD5037

JD5037
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
ХимическийПаук	28663876 ;
Химические и физические данные
Формула	С 27 Н 27 Cl 2 Н 5 О 3 С
Молярная масса	572.51 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

JD5037 является кандидатом на лекарство от ожирения периферически ограниченных как каннабиноидный обратный агонист рецепторов CB ₁ , которое действует . Он очень селективен в отношении подтипа CB ₁ , с Ki 0,35 нМ, что означает более чем в 700 раз более высокое сродство, чем к рецепторам CB ₂ . ^{[ 1 ]}

В исследованиях на животных JD5037 с трудом проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, не ожидается, что он будет вызывать психиатрические побочные эффекты у людей, которые привели к отзыву римонабанта с рынка. Считается, что его эффекты против ожирения опосредованы блокадой периферических рецепторов CB ₁ , что приводит к снижению лептина экспрессии и секреции и увеличению клиренса лептина почками . У мышей с ожирением, получавших препарат, возникшая в результате повторная чувствительность к уровню лептина привела к снижению потребления пищи, потере веса и нормализации реакций на глюкозу и инсулин.

В исследовании на мышах JD5037 снижал потребление алкоголя. ^{[ 2 ]}

JD5037 защищен следующими патентами США, выданными Jenrin Discovery: 8 088 809 (03.01.12), 7 666 889 (23 февраля 2010 г.), 7 482 470 (27 января 2009 г.). Сообщалось о синтезе JD-5037 и родственных аналогов, а также о взаимосвязях структура-активность. ^{[ 3 ]}

Был опубликован обзор подходов и типов соединений, используемых в качестве блокаторов периферически ограниченных рецепторов CB1, включая JD5037. ^{[ 4 ]}

Доклиническая токсичность

Доклиническое исследование токсичности JD5037 на крысах и собаках породы гончая показало NOAEL у крыс (150 мг/кг) и собак (20 мг/кг у самцов и 75 мг/кг у самок). ^{[ 5 ]} JD5037 продемонстрировал нелинейную кинетику, при которой высокие уровни дозы демонстрировали насыщение плазмы при более низких концентрациях препарата в плазме. Концентрация в плазме (площадь под кривой, AUC) у собак, которым был предоставлен свободный доступ к пище, была почти в 4,5 раза выше по сравнению с собаками, которые голодали перед введением дозы. ^{[ 5 ]} Это указывает на то, что присутствие пищи в желудочно-кишечном тракте может увеличить абсорбцию JD5037.

Ссылки

^ Тэм Дж., Чинар Р., Лю Дж., Годлевски Г., Уэсли Д., Журдан Т. и др. (август 2012 г.). «Обратный агонизм периферических рецепторов каннабиноида-1 снижает ожирение за счет устранения резистентности к лептину» . Клеточный метаболизм . 16 (2): 167–179. дои : 10.1016/j.cmet.2012.07.002 . ПМЦ 3832894 . ПМИД 22841573 .
^ Годлевски Г., Чинар Р., Коффи Н.Дж., Лю Дж., Журдан Т., Мухопадьяй Б. и др. (июнь 2019 г.). «Нацеливание на периферические рецепторы CB ₁ снижает потребление этанола через ось кишечник-мозг» . Клеточный метаболизм . 29 (6): 1320–1333.e8. дои : 10.1016/j.cmet.2019.04.012 . ПМК 6551287 . ПМИД 31105045 .
^ Хорват Р.Дж., Бербаум Дж., Сериацки К., МакЭлрой Дж.Ф. (октябрь 2012 г.). «JD-5006 и JD-5037: блокаторы периферически ограниченных (PR) каннабиноидных рецепторов-1, родственные SLV-319 (ибипинабант), как средства для лечения метаболических расстройств, не оказывающие воздействия на ЦНС». Письма по биоорганической и медицинской химии . 22 (19): 6173–6180. дои : 10.1016/j.bmcl.2012.08.004 . ПМИД 22959249 .
^ Чорват Р.Дж. (сентябрь 2013 г.). «Периферически ограниченные блокаторы рецепторов CB1». Письма по биоорганической и медицинской химии . 23 (17): 4751–4760. дои : 10.1016/j.bmcl.2013.06.066 . ПМИД 23902803 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Кале В.П., Гиббс С., Тейлор Дж.А., Змаровски А., Новак Дж., Паттон К. и др. (декабрь 2019 г.). «Доклиническая оценка токсичности JD5037, обратного агониста рецептора CB ₁ с периферическим ограничением , у крыс и собак для лечения неалкогольного стеатогепатита» . Нормативная токсикология и фармакология . 109 : 104483. doi : 10.1016/j.yrtph.2019.104483 . ПМК 7017916 . ПМИД 31580887 .

[Tam2012-1] Тэм Дж., Чинар Р., Лю Дж., Годлевски Г., Уэсли Д., Журдан Т. и др. (август 2012 г.). «Обратный агонизм периферических рецепторов каннабиноида-1 снижает ожирение за счет устранения резистентности к лептину» . Клеточный метаболизм . 16 (2): 167–179. дои : 10.1016/j.cmet.2012.07.002 . ПМЦ 3832894 . ПМИД 22841573 .

[2] Годлевски Г., Чинар Р., Коффи Н.Дж., Лю Дж., Журдан Т., Мухопадьяй Б. и др. (июнь 2019 г.). «Нацеливание на периферические рецепторы CB ₁ снижает потребление этанола через ось кишечник-мозг» . Клеточный метаболизм . 29 (6): 1320–1333.e8. дои : 10.1016/j.cmet.2019.04.012 . ПМК 6551287 . ПМИД 31105045 .

[Chorvat2012-3] Хорват Р.Дж., Бербаум Дж., Сериацки К., МакЭлрой Дж.Ф. (октябрь 2012 г.). «JD-5006 и JD-5037: блокаторы периферически ограниченных (PR) каннабиноидных рецепторов-1, родственные SLV-319 (ибипинабант), как средства для лечения метаболических расстройств, не оказывающие воздействия на ЦНС». Письма по биоорганической и медицинской химии . 22 (19): 6173–6180. дои : 10.1016/j.bmcl.2012.08.004 . ПМИД 22959249 .

[4] Чорват Р.Дж. (сентябрь 2013 г.). «Периферически ограниченные блокаторы рецепторов CB1». Письма по биоорганической и медицинской химии . 23 (17): 4751–4760. дои : 10.1016/j.bmcl.2013.06.066 . ПМИД 23902803 .

[:0-5] Перейти обратно: ^а ^б Кале В.П., Гиббс С., Тейлор Дж.А., Змаровски А., Новак Дж., Паттон К. и др. (декабрь 2019 г.). «Доклиническая оценка токсичности JD5037, обратного агониста рецептора CB ₁ с периферическим ограничением , у крыс и собак для лечения неалкогольного стеатогепатита» . Нормативная токсикология и фармакология . 109 : 104483. doi : 10.1016/j.yrtph.2019.104483 . ПМК 7017916 . ПМИД 31580887 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]