✖


Jump to content

XX мужской синдром

(Перенаправлено с XX мужчины )

XX мужской синдром
Другие имена Синдром Де ла Шапеля [1]
Кариотип человека 46 XX
Специальность Медицинская генетика  Edit this on Wikidata

Мужской синдром XX , также известный как синдром де ла Шапеля , представляет собой редкое заболевание, при котором у человека с кариотипом 46,XX развивается мужской фенотип . [2] Синонимы XX мужского синдрома включают 46,XX тестикулярное различие полового развития (или 46,XX DSD). [3] [4] [5] [6]

У 90 процентов этих людей синдром вызван Y - геном SRY хромосомы , который запускает мужское репродуктивное развитие, атипично включаясь в процесс кроссинговера генетической информации, который происходит между псевдоаутосомными областями X- и Y-хромосом во время беременности. мейоз у отца. [2] [7] Когда X с геном SRY объединяется с нормальным X от матери во время оплодотворения , в результате получается XX самец. Реже встречаются SRY -отрицательные XX мужчины, что может быть вызвано мутацией аутосомного или Х-хромосомного гена. [2] Маскулинизация XX самцов вариабельна.

Этот синдром диагностируется и встречается примерно у 1:20 000 новорожденных мальчиков, что делает его гораздо менее распространенным, чем синдром Клайнфельтера . [8] [9] [10] Медицинское лечение этого состояния варьируется, обычно медицинское лечение не требуется. Альтернативное название мужского синдрома XX — синдром де ла Шапеля — относится к финскому учёному Альберту де ла Шапелю , который первым описал это состояние. [11]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

Несмотря на некоторую степень изменчивости, подавляющее большинство мужчин XX имеют типичный мужской фенотип с типичными для мужчин наружными гениталиями, что делает раннюю диагностику редкостью. [12] [13] Генитальная неопределённость чаще всего наблюдается у мужчин без гена SRY/других генов, происходящих из Y-хромосомы, хотя зарегистрированные показатели противоречивы. [13] [14] [9] Эти неясности могут включать такие черты, как гипоспадия , микропенис и крипторхизм . [15] У большинства SRY-позитивных мужчин до полового созревания имеется мало значимых признаков, хотя маленькие яички кажутся почти универсальным признаком; после полового созревания у некоторых мужчин ХХ развивается гинекомастия. [13] [1] [16] Самцы XX кажутся в среднем короче самцов XY. [2] [1]

Согласно ограниченным данным, большинство мужчин XX имеют типичные волосы на теле и лобке, размер полового члена, либидо и эректильную функцию. [13] Во всех зарегистрированных случаях люди были стерильны и имели азооспермию (отсутствие сперматозоидов в эякуляте). [17] [16] Одно исследование показало, что сперматогонии - недифференцированные клетки, которые развиваются в сперматозоиды - присутствуют у некоторых ХХ детей мужского пола, самому старшему из которых было 5 лет, но ни одного из старших XX протестированных мужчин. [18] Многочисленные исследования на мышах также обнаружили в основном нормальные половые клетки мужского типа у XX самцов вскоре после рождения, но их прогрессирующая потеря по мере взросления. [19] [20]

Из-за зачастую неявной картины бесплодия у многих мужчин ХХ остается недиагностированным до тех пор, пока он не обратится за лечением от бесплодия во взрослом возрасте; вполне вероятно, что значительная часть случаев остается невыявленной. [12] [9]

Маскулинизация

[ редактировать ]

Степень, в которой у людей с мужским синдромом XX развивается мужской фенотип, варьируется даже среди SRY-положительных людей. [21]

Считается, что маскулинизация SRY-положительных XX мужчин зависит от того, какая Х-хромосома инактивируется. Типичные женщины ХХ подвергаются инактивации Х, во время которой одна копия Х-хромосомы замолкает. Считается, что инактивация X у XX мужчин может объяснять генитальную неопределенность и неполную маскулинизацию, наблюдаемую у SRY-положительных XX мужчин. [22] [21] Х-хромосома с геном SRY предпочтительно выбирается в качестве активной Х-хромосомы в 90% случаев, что объясняет полный мужской фенотип, часто наблюдаемый у SRY-положительных XX мужчин. [22] [21] Однако в оставшихся 10% инактивация Х происходит на Х-хромосоме с помощью гена SRY, тем самым подавляя ее и приводя к неполной маскулинизации. [22] [21]

Маскулинизация SRY-негативных XX самцов зависит от того, какие гены имеют мутации и на каком этапе развития эти мутации происходят. [23]

Генетика

[ редактировать ]
SRY протеин

Мужчины обычно имеют одну Х-хромосому и одну Y-хромосому в каждой диплоидной клетке своего тела. У женщин обычно есть две Х-хромосомы. Мужчины XX, которые являются SRY-положительными, имеют две Х-хромосомы, одна из которых содержит генетический материал ( ген SRY ) из Y-хромосомы; этот ген заставляет их развивать мужской фенотип, несмотря на наличие хромосом, более типичных для женщин. [2] Однако некоторые мужчины XX не имеют гена SRY (SRY-отрицательный); причина, по которой у этих людей развивается мужской фенотип, плохо изучена и подлежит дальнейшим исследованиям. [24]

SRY-положительный

[ редактировать ]
Пример транслокации между двумя хромосомами

Ген SRY, обычно находящийся в Y-хромосоме, играет важную роль в определении пола, инициируя развитие яичек. Примерно у 80 процентов мужчин XX ген SRY присутствует на одной из Х-хромосом. [16] [25]

Заболевание возникает в результате аномального обмена генетическим материалом между хромосомами (транслокации). Этот обмен происходит как случайное событие во время формирования сперматозоидов у отца больного человека. Кончик Y-хромосомы содержит ген SRY, и во время рекомбинации происходит транслокация, при которой ген SRY становится частью Х-хромосомы. [15] [26] Если плод зачат из сперматозоида с Х-хромосомой, несущей ген SRY, он разовьется как мужской, несмотря на отсутствие Y-хромосомы. Эта форма заболевания называется SRY-положительным 46,XX тестикулярным расстройством полового развития. [3]

SRY-отрицательный

[ редактировать ]

Около 20 процентов людей с 46 XX тестикулярным нарушением полового развития не имеют гена SRY . Эта форма заболевания называется SRY-негативным 46,XX тестикулярным расстройством полового развития. Причина расстройства у этих людей часто неизвестна, хотя были выявлены изменения, затрагивающие другие гены. Лица с SRY-отрицательным тестикулярным расстройством полового развития 46,XX с большей вероятностью будут иметь неоднозначные гениталии, чем люди с SRY-положительной формой. [3] [2]

Точная причина этого состояния неизвестна, но были предложены три теории: во-первых, необнаруженный мозаицизм гонад при SRY; во-вторых, дерепрессия мужского развития из-за мутаций в генах на хромосомах, отличных от Y-хромосомы; в-третьих, измененная экспрессия других генов, стоящих ниже SRY, что приводит к маскулинизации. [27] Например, было высказано предположение, что мутации в гене SOX9 могут способствовать этому синдрому, поскольку SOX9 играет роль в дифференцировке семенников во время развития. [28] [23] Другая предполагаемая причина — мутации гена DAX1 , которые могут подавлять маскулинизацию; если происходит потеря функции DAX1, то у человека XX могут развиться семенники. [29] [30] Мутации в генах SF1 и WNT4 также изучались в связи с синдромом SRY-негативного XX мужчины. [29]

Диагностика

[ редактировать ]

Нет единого мнения относительно диагностических критериев; Диагностика обычно включает оценку физического развития человека в сочетании с кариотипированием и наличием гена SRY или связанных с ним генов, таких как SOX9. Также могут быть проведены тесты на уровень гормонов и азооспермию. [31]

Большинство мужчин XX имеют типичный фенотип мужского типа при рождении, поэтому диагноз обычно ставится либо в начале полового созревания, если развиваются и исследуются такие признаки, как гинекомастия, либо позже, при исследовании бесплодия. [9] [24] Диагноз при рождении чаще ставится у SRY-отрицательных XX мужчин, у которых чаще наблюдаются неоднозначные гениталии. [14] [9]

В тех случаях, когда у человека обследуют неоднозначные гениталии, такие как небольшой фаллос, гипоспадия или губно-мошоночные складки, может быть использована диагностическая операция для определения наличия мужских и/или женских внутренних гениталий. [32] Показатели включают два семенника, которые не опустились в паховый канал , хотя это наблюдается у меньшинства мужчин XX, а также отсутствие мюллеровой ткани . [33] Внешние показатели включают снижение массы тела, гинекомастию и маленькие яички. [2]

Стандартный кариотип можно составить, чтобы цитогенетически определить, что человек с частичным или полным мужским фенотипом имеет генотип XX. [15] [32] [5]

Присутствие и расположение гена SRY можно определить с помощью флуоресцентной гибридизации in situ ( FISH ). [2] [21]

Уход

[ редактировать ]

Лечение обычно направлено на подтверждение гендерной принадлежности пострадавших мужчин, в значительной степени варьируется в зависимости от фенотипа человека и может включать консультирование. [34] У некоторых мужчин ХХ терапия тестостероном может использоваться для усиления вирилизации. [25] Хотя подавляющее большинство мужчин XX имеют типичное мужское развитие наружных половых органов, случаи генитальной неопределенности можно лечить с помощью гормональной терапии, хирургического вмешательства или того и другого. В некоторых случаях может быть проведена операция на гонадах для частичного или полного удаления женских гениталий. За этим может последовать пластическая и реконструктивная хирургия, чтобы человек внешне выглядел более мужественным. [35] И наоборот, человек может захотеть стать более женственным, и можно провести феминизирующую генитопластику, чтобы неоднозначные гениталии выглядели более женственными. [36]

Лечения бесплодия у XX мужчин не существует – рекомендуется поддерживающее лечение и альтернативные методы, такие как донорство или усыновление спермы. [37]

Эпидемиология

[ редактировать ]

Подсчитано, что 1 из каждых 20 000–30 000 мужчин имеет кариотип 46,XX, что делает его гораздо менее распространенным, чем другие родственные синдромы, такие как синдром Клайнфельтера . [2] [8] [9] [10]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с де ла Шапель А (январь 1972 г.). «Аналитический обзор: природа и происхождение самцов с ХХ половыми хромосомами» . Американский журнал генетики человека . 24 (1): 71–105. ПМК   1762158 . ПМИД   4622299 .
  2. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Ворона Э., Зитцманн М., Громолл Дж., Шуринг А.Н., Нишлаг Э. (сентябрь 2007 г.). «Клинические, эндокринологические и эпигенетические особенности мужского синдрома 46,XX в сравнении с пациентами 47,XXY Клайнфельтера» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 92 (9): 3458–3465. дои : 10.1210/jc.2007-0447 . ПМИД   17579198 .
  3. ^ Jump up to: а б с «46,XX тестикулярное нарушение полового развития - Домашний справочник генетики» . Архивировано из оригинала 17 мая 2019 г. Проверено 8 января 2017 г. Общественное достояние В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  4. ^ «Сирота: 46,ХХ тестикулярное нарушение полового развития» . www.orpha.net . Архивировано из оригинала 13 января 2017 г. Проверено 12 января 2017 г.
  5. ^ Jump up to: а б Дело ЕС, Вилен Э.Дж. (2003). «Несиндромные 46,XX тестикулярные расстройства/различия полового развития» . В Пагон Р.А., Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Уоллес С.Е., Амемия А., Бин Л., Берд Т.Д., Фонг К.Т., Меффорд Х.К., Смит Р., Стивенс К. (ред.). Джин Обзоры . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД   20301589 . Архивировано из оригинала 18 января 2017 года . Проверено 12 января 2017 г. обновлено 2015 г.
  6. ^ «46,XX тестикулярное нарушение полового развития: MedlinePlus Genetics» . medlineplus.gov . Архивировано из оригинала 15 сентября 2020 г. Проверено 6 сентября 2020 г.
  7. ^ Андерссон М., Пейдж, округ Колумбия, де ла Шапель А (август 1986 г.). «ДНК, специфичная для Y-хромосомы, переносится на короткое плечо Х-хромосомы у мужчин XX человека». Наука . 233 (4765): 786–788. Бибкод : 1986Sci...233..786A . дои : 10.1126/science.3738510 . ПМИД   3738510 . S2CID   32456133 .
  8. ^ Jump up to: а б де ла Шапель А (август 1981 г.). «Этиология мужественности у ХХ мужчин». Генетика человека . 58 (1): 105–116. дои : 10.1007/bf00284157 . ПМИД   6945286 . S2CID   26425178 .
  9. ^ Jump up to: а б с д и ж Берглунд А., Йохансен Т.Х., Стокгольм К., Аксглаеде Л., Феддер Дж., Виуфф М.Х. и др. (август 2017 г.). «Заболеваемость, распространенность, задержка диагностики, заболеваемость, смертность и социально-экономический статус у мужчин с нарушениями полового развития 46,XX: общенациональное исследование». Репродукция человека . 32 (8): 1751–1760. дои : 10.1093/humrep/dex210 . ПМИД   28854582 .
  10. ^ Jump up to: а б Берглунд А., Стокгольм К., Гравхольт CH (июнь 2020 г.). «Эпидемиология аномалий половых хромосом». Американский журнал медицинской генетики. Часть C. Семинары по медицинской генетике . 184 (2): 202–215. дои : 10.1002/ajmg.c.31805 . ПМИД   32506765 .
  11. ^ Делашапель А., Хортлинг Х., Ниеми М., Веннстрём Дж. (12 января 1964 г.). «ХХ половые хромосомы у мужчины. Первый случай». Акта Медика Скандинавия . 175 (ДОПОЛНЕНИЕ 412): 25–28. дои : 10.1111/j.0954-6820.1964.tb04630.x . ПМИД   14154995 .
  12. ^ Jump up to: а б Фрюмессер А, Коцот Д (29 апреля 2011 г.). «Хромосомные варианты при синдроме Клайнфельтера». Сексуальное развитие . 5 (3): 109–123. дои : 10.1159/000327324 . ПМИД   21540567 .
  13. ^ Jump up to: а б с д Террибиле М., Стиццо М., Манфреди С., Кваттроне С., Боттоне Ф., Джордано Д.Р. и др. (июль 2019 г.). «46,XX Расстройство полового развития яичек (DSD): отчет о случае и систематический обзор» . Медицина . 55 (7): 371. doi : 10.3390/medicina55070371 . ПМК   6681203 . ПМИД   31336995 .
  14. ^ Jump up to: а б МакЭлриви К., Вилен Э., Аббас Н., Херсковиц И., Феллоус М. (апрель 1993 г.). «Гипотеза регуляторного каскада определения пола млекопитающих: SRY подавляет негативный регулятор развития самцов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (8): 3368–3372. Бибкод : 1993PNAS...90.3368M . дои : 10.1073/pnas.90.8.3368 . ПМК   46301 . ПМИД   8475082 .
  15. ^ Jump up to: а б с Чен Х (2012). «ХХ мужчина». Атлас генетической диагностики и консультирования . стр. 2191–2196. дои : 10.1007/978-1-4614-1037-9_250 . ISBN  978-1-4614-1036-2 .
  16. ^ Jump up to: а б с Маджзуб А, Арафа М, Старкс С, Эльбардиси Х, Аль Саид С, Сабанех Э (2017). «46 XX кариотип при оценке мужской фертильности; серия случаев и обзор литературы» . Азиатский журнал андрологии . 19 (2): 168–172. дои : 10.4103/1008-682X.181224 . ПМК   5312213 . ПМИД   27297128 .
  17. ^ Кастинейра Г., Копелли С., Левалле О. (январь 2002 г.). «Мужчина 46,XX: клинические, гормональные/генетические данные». Архив андрологии . 48 (4): 251–257. дои : 10.1080/01485010290031556 . ПМИД   12137585 .
  18. ^ Тубланк Дж.Э., Бусеккин С., Аббас Н., Барама Д., Вилен Е., МакЭлриви К. и др. (февраль 1993 г.). «Гормональные и молекулярно-генетические данные у 46,XX субъектов с неопределенностью пола и дифференцировкой яичек». Европейский журнал педиатрии . 152 (Приложение 2): S70–S75. дои : 10.1007/BF02125443 . ПМИД   8339747 .
  19. ^ Исии М., Тачивана Т., Хосино А., Цунэкава Н., Хирамацу Р., Матоба С. и др. (февраль 2007 г.). «Способность соматической среды яичек поддерживать сперматогенез у трансгенных самцов мышей XX/Sry». Развитие 134 (3): 449–454. дои : 10.1242/dev.02751 . ПМИД   17185318 .
  20. ^ Каттанах Б.М., Поллард CE, Хокер С.Г. (1971). «Мыши с измененным полом: самцы XX и XO». Цитогенетика . 10 (5): 318–337. дои : 10.1159/000130151 . ПМИД   5156366 .
  21. ^ Jump up to: а б с д и Куш К., Котецкий М., Войда А., Шаррас-Чапник М., Латос-Беленска А., Вареник-Шиманкевич А. и др. (июнь 1999 г.). «Неполная маскулинизация XX субъектов, несущих ген SRY на неактивной Х-хромосоме» . Журнал медицинской генетики . 36 (6): 452–456. дои : 10.1136/jmg.36.6.452 . ПМЦ   1734388 . ПМИД   10874632 .
  22. ^ Jump up to: а б с Буайед Абдельмула Н., Портной М.Ф., Кескес Л., Рекан Д., Бахлул А., Будавара Т. и др. (01.01.2003). «Искаженный паттерн инактивации Х-хромосомы у SRY-положительного XX мужского пола: отчет о случае и обзор литературы». Анналы Генетики . 46 (1): 11–18. дои : 10.1016/S0003-3995(03)00011-X . ПМИД   12818524 ​​.
  23. ^ Jump up to: а б Раджендер С., Раджани В., Гупта Н.Дж., Чакраварти Б., Сингх Л., Тангарадж К. (май 2006 г.). «SRY-отрицательный 46,ХХ мужчина с нормальными половыми органами, полной маскулинизацией и бесплодием» . Молекулярная репродукция человека . 12 (5): 341–346. дои : 10.1093/моль/гал030 . ПМИД   16556678 .
  24. ^ Jump up to: а б Эргун-Лонгмайр Б., Винчи Г., Алонсо Л., Мэтью С., Тансил С., Лин-Су К. и др. (август 2005 г.). «Клиническая, гормональная и цитогенетическая оценка 46,XX мужчин и обзор литературы». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 18 (8): 739–748. дои : 10.1515/jpem.2005.18.8.739 . ПМИД   16200839 .
  25. ^ Jump up to: а б Аник А, Чатлы Г, Абаджи А, Бебер Э (10 декабря 2013 г.). «46,ХХ мужское расстройство полового развития: клинический случай» . Журнал клинических исследований в детской эндокринологии . 5 (4): 258–260. дои : 10.4274/Jcrpe.1098 . ПМК   3890225 . ПМИД   24379036 .
  26. ^ Маргарит Э., Колл, доктор медицинских наук, Олива Р., Гомес Д., Солер А., Баллеста Ф. (январь 2000 г.). «Ген SRY перенесен в длинное плечо Х-хромосомы у Y-положительного XX истинного гермафродита». Американский журнал медицинской генетики . 90 (1): 25–28. doi : 10.1002/(sici)1096-8628(20000103)90:1<25::aid-ajmg5>3.0.co;2-5 . ПМИД   10602113 .
  27. ^ Ван Т., Лю Дж. Х., Ян Дж., Чен Дж., Е ZQ (февраль 2009 г.). «46, XX синдром изменения мужского пола: описание случая и обзор генетической основы» . Андрология . 41 (1): 59–62. дои : 10.1111/j.1439-0272.2008.00889.x . ПМИД   19143733 .
  28. ^ Ветро А., Чикконе Р., Джорда Р., Патриселли М.Г., Делла Мина Е., Форлино А. и др. (октябрь 2011 г.). «XX мужчин SRY отрицательный: подтвержденная причина бесплодия» . Журнал медицинской генетики . 48 (10): 710–712. doi : 10.1136/jmedgenet-2011-100036 . ПМК   3178810 . ПМИД   21653197 .
  29. ^ Jump up to: а б Доменис С., Корреа Р.В., Коста Э.М., Ниши М.Ю., Вилен Э., Арнхольд И.Дж. и др. (январь 2004 г.). «Мутации в генах SRY, DAX1, SF1 и WNT4 у бразильских пациентов с измененным полом» . Бразильский журнал медицинских и биологических исследований = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas . 37 (1): 145–150. дои : 10.1590/S0100-879X2004000100020 . ПМИД   14689056 .
  30. ^ Суэйн А., Нарваес В., Бургойн П., Камерино Дж., Ловелл-Бэдж Р. (февраль 1998 г.). «Dax1 противодействует действию Sry при определении пола млекопитающих». Природа . 391 (6669): 761–767. Бибкод : 1998Natur.391..761S . дои : 10.1038/35799 . ПМИД   9486644 . S2CID   4416667 .
  31. ^ Делот Э.К., Вилен Э.Дж. (1993), Адам М.П., ​​Фельдман Дж., Мирзаа Г.М., Пагон Р.А. (ред.), «Несиндромные 46, XX тестикулярные расстройства/различия полового развития» , GeneReviews® , Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет , Сиэтл, PMID   20301589 , получено 27 июня 2024 г.
  32. ^ Jump up to: а б «46,XX ПЕРЕВЕРКА ПОЛА 1; SRXX1» . Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM) . 400045. Архивировано из оригинала 13 декабря 2019 г. Проверено 7 ноября 2017 г.
  33. ^ Лискер Р., Флорес Ф., Кобо А., Рохас Ф.Г. (декабрь 1970 г.). «Случай XX мужского синдрома» . Журнал медицинской генетики . 7 (4): 394–398. дои : 10.1136/jmg.7.4.394 . ПМЦ   1468937 . ПМИД   5501706 .
  34. ^ Ахмад А., Сиддики М.А., Гоял А., Ванну С.К. (июль 2012 г.). «Кариотип 46ХХ всегда женский?» . Отчеты о случаях BMJ . 2012 : bcr2012006223. дои : 10.1136/bcr-2012-006223 . ПМЦ   4542431 . ПМИД   22814614 .
  35. ^ Парада-Бустаманте А., Риос Р., Эбенспергер М., Лардоне М.С., Пиоттанте А., Кастро А. (ноябрь 2010 г.). «46,XX/SRY-отрицательный истинный гермафродит» . Фертильность и бесплодие . 94 (6): 2330.e13–2330.e16. doi : 10.1016/j.fertnstert.2010.03.066 . ПМИД   20451191 . Архивировано из оригинала 13 декабря 2019 г. Проверено 29 ноября 2017 г.
  36. ^ Курита М., Айба Э., Мацумото Д., Сато К., Нагасе Т., Ёсимура К. (май 2006 г.). «Феминизирующая генитопластика для лечения XX мужчины с мужскими гениталиями». Пластическая и реконструктивная хирургия . 117 (6): 107д–111д. дои : 10.1097/01.prs.0000214653.30135.a1 . ПМИД   16651931 .
  37. ^ Райан Н.А., Акбар С. (апрель 2013 г.). «Отчет о случайном обнаружении 46,XX, SRY-отрицательного мужчины с мужским фенотипом во время стандартного обследования фертильности с обзором литературы и предлагаемыми рекомендациями по немедленному и долгосрочному ведению». Фертильность и бесплодие . 99 (5): 1273–1276. doi : 10.1016/j.fertnstert.2012.11.040 . ПМИД   23290744 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=XX_male_syndrome&oldid=1239251809"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 47ef2726a4000da4b5ae49337a81d10e__1723086060
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/47/0e/47ef2726a4000da4b5ae49337a81d10e.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
XX male syndrome - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)