Антагонист минералокортикоидных рецепторов

Антагонист минералокортикоидных рецепторов
Антагонист минералокортикоидных рецепторов
Класс препарата
	Спиронолактон — наиболее широко используемый антиминералокортикоид.
Идентификаторы классов
Синонимы	антагонист альдостерона; Антагонист минералокортикоидов
Использовать	Мочегонное средство ; Хроническая сердечная недостаточность ; Гипертония ; Гиперальдостеронизм ; синдром Конна
Биологическая цель	Минералокортикоидный рецептор
Химический класс	Стероидный ; Нестероидный
Юридический статус
	В Викиданных

Антагонист минералокортикоидных рецепторов ( MRA или MCRA ) ^{[ 1 ]} или антагонист альдостерона , является мочегонным препаратом , который противодействует действию альдостерона на минералокортикоидные рецепторы . Эта группа препаратов часто используется в качестве дополнительной терапии в сочетании с другими препаратами для лечения хронической сердечной недостаточности . Спиронолактон , первый представитель этого класса, также используется для лечения гиперальдостеронизма (включая синдром Конна ) и женского гирсутизма (из-за дополнительного антиандрогенного действия). Большинство антиминералокортикоидов, включая спиронолактон , являются стероидными спиролактонами . Финеренон – нестероидный антиминералокортикоид.

Медицинское использование

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов представляют собой диуретики , действующие преимущественно на почки . Они уменьшают натрия , что приводит к усилению выведения воды почками . реабсорбцию ^{[ 2 ]} Регулируя выведение воды, антагонисты минералокортикоидных рецепторов снижают кровяное давление и уменьшают количество жидкости вокруг сердца , что может быть очень полезно при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях . ^{[ 3 ]} Антагонисты минералокортикоидных рецепторов использовались при многих клинических состояниях сердечно-сосудистой системы . Он оказался полезным при таких заболеваниях, как первичный альдостеронизм , первичная и резистентная гипертония , сердечная недостаточность и хроническое заболевание почек . ^{[ 2 ]} Их часто используют с другими лекарствами, такими как ингибиторы АПФ или бета-блокаторы . ^{[ 4 ]}

Побочные эффекты

Учащенное мочеиспускание является часто встречающимся побочным эффектом, особенно на начальном этапе после начала лечения; это в основном преходящее явление и имеет тенденцию уменьшаться при длительном лечении. Общие побочные эффекты антиминералокортикоидных препаратов включают тошноту и рвоту, спазмы желудка и диарею. ^{[ 4 ]} Возможна клинически значимая гиперкалиемия , поэтому необходим периодический контроль уровня калия в сыворотке. Патофизиология К гиперкалиемии заключается в том, что антиминералокортикоидные препараты снижают экскрецию калия ) ( .

Механизм действия

Альдостерон — минералокортикоид, синтезируемый в надпочечниках . ^{[ 5 ]} Когда альдостерон секретируется надпочечниками , он связывается с рецептором минералокортикоида в клетках почечных канальцев и образует комплекс. ^{[ 6 ]} Этот комплекс усиливает транскрипцию определенных сегментов ДНК в ядре , что приводит к образованию двух белков- переносчиков: Na+/K+-АТФазного насоса на базолатеральной мембране и Na+-канала , называемого ENaC, расположенного на апикальной мембране клеток почечных канальцев . ^{[ 6 ]} Эти белки- переносчики увеличивают реабсорбцию натрия и экскрецию калия в дистальных канальцах и трубочках почек собирательных . Это помогает организму поддерживать нормальный объем и электролитный баланс , повышая кровяное давление .

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов снижают эффект альдостерона за счет связывания с минералокортикоидными рецепторами, ингибирующими альдостерон . Это приводит к повышению уровня калия в сыворотке и увеличению экскреции натрия, что приводит к уменьшению количества жидкости в организме и снижению артериального давления . ^{[ 5 ]}

Список антагонистов минералокортикоидных рецепторов

Антиминералокортикоид	Формула	Использовать	Название бренда
Спиронолактон	С ₂₄ Н ₃₂ О ₄ С	Сердечная недостаточность, Гипертония, нефротический синдром, Асцит, антиандрогенные средства.	Альдактон, Спирикс, Спирон
Эплеренон	С ₂₄ Н ₃₀ О ₆	Гипертония, Сердечная недостаточность, Центральная серозная ретинопатия	Инспра
Канреноне	С ₂₂ Н ₂₈ О ₃	Мочегонное средство	Контарен, Лувион, Фануран, Спиролетан.
Финеренон	С ₂₁ Н ₂₂ Н ₄ О ₃	Калийсберегающий диуретик.	Керендия
Мексренон	С ₂₄ Н ₃₂ О ₅

Фармакокинетика

При сравнении фармакокинетических свойств спиронолактона и эплеренона становится ясно, что эти два препарата различаются. Спиронолактон имеет более короткий период полувыведения (t1/2 = 1,3–1,4 часа), чем эплеренон (t1/2 = 4–6 часов). Эплеренон подвергается быстрому метаболизму в печени до неактивных метаболитов (t1/2 = 4–6 часов). Однако спиронолактон метаболизируется до трех активных метаболитов , которые придают ему пролонгированную активность (13,8–16,5 часов). Спиронолактон имеет длительный период полувыведения и 47–51% выводится через почки . Поэтому пациентам с хронической болезнью почек требуется тщательный контроль при приеме препарата. Спиронолактон также выводится с калом (35-41%). Выведение составляет эплеренона 67 % через почки и 32% через кал. Информация о выведении играет решающую роль при определении соответствующих доз для пациентов с нарушением функции почек и/или печени. Очень важно корректировать дозы для пациентов с почечной дисфункцией , поскольку, если у них не удается вывести препарат через почек он может накапливаться в организме, вызывая высокую концентрацию калия в крови. ^{[ 5 ]}

Отношения структура-деятельность

Спиронолактон и эплеренон конкурентно блокируют связывание альдостерона с минералокортикоидными рецепторами и препятствуют реабсорбции ионов натрия и хлорида. Активность антагонистов минералокортикоидов зависит от наличия γ-лактонового кольца в положении С-17. Положение С-7 также важно для активности, поскольку заместители там стерически препятствуют взаимодействию незамещенных С-7 агонистов, таких как альдостерон . ^{[ 7 ]}

Антиминералокортикоиды и выделены группы, важные для активности. Кольцо y-лактона показано красным, а заместитель C-7 - розовым.

Эплеренон — новый препарат, разработанный как спиронолактона аналог с уменьшенными побочными эффектами. Помимо γ-лактонового кольца и заместителя при С-7, эплеренон имеет 9α,11α- эпоксидную группу . Считается, что эта группа является причиной того, что эплеренон имеет в 20-40 раз меньшее сродство к минералокортикоидным рецепторам, чем спиронолактон . ^{[ 7 ]}

Несмотря на нестероидную природу фиренона , которая обуславливает другой профиль липофильности и полярности этого соединения, сродство фиренона к минералокортикоидным рецепторам равно сродству спиронолактона и в 500 раз выше, чем у эплеренона , что указывает на то, что стероидный основной компонент большинства антиминералокортикоидов не является существенным. на сродство к минералокортикоидным рецепторам. ^{[ 8 ]}

История

Основной целью идентификации первых антагонистов альдостерона, произошедшей в 1950-е годы, было выявление ингибиторов активности альдостерона . В те времена основным применением альдостерона признавалось регулирование почечного натрия и выведение калия . ^{[ 8 ]}

Ганс Селье , венгерско-канадский эндокринолог, изучал воздействие антагонистов альдостерона на крыс и обнаружил, что применение одного из первых антагонистов альдостерона, спиронолактона , защищало их от индуцированного альдостероном сердечного некроза . В том же 1959 году спиронолактон был запущен в продажу как калийсберегающий диуретик . Спустя годы стало ясно, что антагонисты альдостерона ингибируют специфический белок -рецептор . Этот белок имеет высокое сродство к альдостерону , а также к кортизолу у людей и кортикостерону у мышей и крыс . По этой причине антагонисты альдостерона были названы антагонистами минералокортикоидных рецепторов. ^{[ 8 ]}

три основные волны В фармацевтической промышленности наблюдались исследований и разработок антагонистов минералокортикоидных рецепторов: Первая волна произошла в лабораториях Searle . Вскоре после очистки альдостерона эта компания определила стероидный как спиронолактон . первый антиминералокортикоид Вторая волна была посвящена открытию гораздо более специфических стероидных антиминералокортикоидов. Основными активными компаниями были Searle , Ciba-Geigy , Roussel Uclaf и Schering AG . ^{[ 8 ]}

Примерно через 50 лет после работы Селье несколько фармацевтических компаний начали программы разработки лекарств . Их цель состояла в том, чтобы открыть новые нестероидные антагонисты минералокортикоидных рецепторов для использования в качестве эффективных и безопасных препаратов с четко определенной фармакодинамикой и фармакокинетикой . Их целью было использовать этих кандидатов для лечения широкого спектра заболеваний. По сути, это была третья волна. Все первые антагонисты минералокортикоидных рецепторов были обнаружены и идентифицированы в ходе экспериментов in vivo , тогда как идентификация новых нестероидных антагонистов минералокортикоидных рецепторов была проведена с помощью высокопроизводительного скрининга миллионов химических соединений в различных фармацевтических компаниях. ^{[ 8 ]}

Примеры

К представителям этого класса, используемым в клинической практике, относятся:

Широкое использование
- Спиронолактон — первый и наиболее широко используемый представитель этого класса.
- Эплеренон — гораздо более избирательно воздействует на мишень, чем спиронолактон, но несколько менее активен и эффективен.
Редкое использование (на сегодняшний день)
- Канренон и канреноат калия — очень ограниченное применение.
- Финеренон — нестероидное средство , более мощное и селективное, чем эплеренон или спиронолактон.

Некоторые препараты также обладают антиминералокортикоидным действием, вторичным по отношению к основному механизму действия. Примеры включают прогестерон , дроспиренон , гестоден и бенидипин . ^{[ 9 ]}

См. также

Ссылки

^ Аббревиатура Краузе/Кинг-Льюиса, разработанная в Военно-морском медицинском центре Сан-Диего. Архивировано 13 июля 2018 г. в Wayback Machine . MCRA была разработана в феврале 2017 года, чтобы различать MRA для конкретной МРТ, которые являются широко признанными медицинскими аббревиатурами как по сравнению с использованием MRA для лекарств типа антагонистов минералокортикоидных рецепторов, который используется только как медицинская аббревиатура в терминах кардиология и нефрология.
^ Jump up to: ^а ^б Кларк III, Дональд; Гишар; Калхун; Ахмед (июнь 2013 г.). «Антагонисты рецепторов альдостерона: современные перспективы и методы лечения» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 9 : 321–331. дои : 10.2147/VHRM.S33759 . ПМЦ 3699348 . ПМИД 23836977 .
^ «Список антагонистов рецепторов альдостерона — Drugs.com» . Наркотики.com . Проверено 27 сентября 2018 г.
^ Jump up to: ^а ^б Марон, Брэдли А.; Леопольд, Джейн А. (23 февраля 2010 г.). «Антагонисты рецепторов альдостерона» . Тираж . 121 (7): 934–939. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.895235 . ПМЦ 2828634 . ПМИД 20177008 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Наппи, Жан; Зиг (июнь 2011 г.). «Альдостерон и антагонисты рецепторов альдостерона у больных хронической сердечной недостаточностью» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 7 : 353–363. дои : 10.2147/VHRM.S13779 . ПМК 3119593 . ПМИД 21731887 .
^ Jump up to: ^а ^б Фурман, Брайан Л. (1 января 2017 г.). «Антагонисты минералокортикоидов ☆» . Антагонисты минералокортикоидов . дои : 10.1016/B978-0-12-801238-3.98012-7 . ISBN 9780128012383 . Проверено 27 сентября 2018 г.
^ Jump up to: ^а ^б Лемке, Томас Л.; Уильямс, Дэвид А.; Рош, Виктория Ф.; Зито, С. Уильям. Основы медицинской химии Фоя . Уолтерс Клювер – Липпинкотт Уильямс и Уилкинс.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Колхоф, Питер; Бэрфакер, Ларс (июль 2017 г.). «30 ЛЕТ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ: антагонисты минералокортикоидных рецепторов: 60 лет исследований и разработок» . Журнал эндокринологии . 234 (1): Т125–Т140. дои : 10.1530/JOE-16-0600 . ПМЦ 5488394 . ПМИД 28634268 .
^ Косака Х, Хираяма К, Йода Н, Сасаки К, Китаяма Т, Кусака Х, Мацубара М (2010). «Блокатор тройных кальциевых каналов L-, N- и Т-типа бенидипин действует как антагонист минералокортикоидных рецепторов, члена семейства ядерных рецепторов». Евро. Дж. Фармакол . 635 (1–3): 49–55. дои : 10.1016/j.ejphar.2010.03.018 . ПМИД 20307534 .

Внешние ссылки

Альдостерон + антагонисты Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Список агентов MeSH 82000451

[1] Аббревиатура Краузе/Кинг-Льюиса, разработанная в Военно-морском медицинском центре Сан-Диего. Архивировано 13 июля 2018 г. в Wayback Machine . MCRA была разработана в феврале 2017 года, чтобы различать MRA для конкретной МРТ, которые являются широко признанными медицинскими аббревиатурами как по сравнению с использованием MRA для лекарств типа антагонистов минералокортикоидных рецепторов, который используется только как медицинская аббревиатура в терминах кардиология и нефрология.

[ClarkAldo-2] Jump up to: ^а ^б Кларк III, Дональд; Гишар; Калхун; Ахмед (июнь 2013 г.). «Антагонисты рецепторов альдостерона: современные перспективы и методы лечения» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 9 : 321–331. дои : 10.2147/VHRM.S33759 . ПМЦ 3699348 . ПМИД 23836977 .

[3] «Список антагонистов рецепторов альдостерона — Drugs.com» . Наркотики.com . Проверено 27 сентября 2018 г.

[MaronAldo-4] Jump up to: ^а ^б Марон, Брэдли А.; Леопольд, Джейн А. (23 февраля 2010 г.). «Антагонисты рецепторов альдостерона» . Тираж . 121 (7): 934–939. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.895235 . ПМЦ 2828634 . ПМИД 20177008 .

[NappiAldo-5] Jump up to: ^а ^б ^с Наппи, Жан; Зиг (июнь 2011 г.). «Альдостерон и антагонисты рецепторов альдостерона у больных хронической сердечной недостаточностью» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 7 : 353–363. дои : 10.2147/VHRM.S13779 . ПМК 3119593 . ПМИД 21731887 .

[FurmanAldo-6] Jump up to: ^а ^б Фурман, Брайан Л. (1 января 2017 г.). «Антагонисты минералокортикоидов ☆» . Антагонисты минералокортикоидов . дои : 10.1016/B978-0-12-801238-3.98012-7 . ISBN 9780128012383 . Проверено 27 сентября 2018 г.

[LemkeAldo-7] Jump up to: ^а ^б Лемке, Томас Л.; Уильямс, Дэвид А.; Рош, Виктория Ф.; Зито, С. Уильям. Основы медицинской химии Фоя . Уолтерс Клювер – Липпинкотт Уильямс и Уилкинс.

[KolkhofAldo-8] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Колхоф, Питер; Бэрфакер, Ларс (июль 2017 г.). «30 ЛЕТ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ: антагонисты минералокортикоидных рецепторов: 60 лет исследований и разработок» . Журнал эндокринологии . 234 (1): Т125–Т140. дои : 10.1530/JOE-16-0600 . ПМЦ 5488394 . ПМИД 28634268 .

[pmid20307534-9] Косака Х, Хираяма К, Йода Н, Сасаки К, Китаяма Т, Кусака Х, Мацубара М (2010). «Блокатор тройных кальциевых каналов L-, N- и Т-типа бенидипин действует как антагонист минералокортикоидных рецепторов, члена семейства ядерных рецепторов». Евро. Дж. Фармакол . 635 (1–3): 49–55. дои : 10.1016/j.ejphar.2010.03.018 . ПМИД 20307534 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

v т и Минералокортикоиды и антиминералокортикоиды ( H02 )
Mineralocorticoids	Desoxycortone (desoxycorticosterone) Desoxycortone esters Hydrocortisone (cortisol) Hydrocortisone esters Fludrocortisone Fludrocortisone acetate Methylprednisolone Methylprednisolone esters Prednisolone Prednisolone esters Prednisone Prednisone esters
Antimineralocorticoids	Steroidal: Canrenoate potassium (potassium canrenoate) Canrenone Drospirenone Dydrogesterone Eplerenone Gestodene Medrogestone Progesterone Spironolactone Trimegestone Nonsteroidal: Amlodipine Apararenone^§ Benidipine Esaxerenone^† Felodipine Finerenone Nifedipine Nimodipine Nitrendipine
Synthesis modifiers	Acetoxolone Aminoglutethimide Carbenoxolone Enoxolone Ketoconazole Metyrapone Mitotane Trilostane
^#WHO-EM ^‡Withdrawn from market Clinical trials: ^†Phase III ^§Never to phase III See also Mineralocorticoid receptor modulators Glucocorticoids and antiglucocorticoids List of corticosteroids