Адениновый нуклеотидный транслокатор
| ADP/ATP транслоказы | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Aden_trnslctor | ||
| Pfam | PF00153 | ||
| InterPro | IPR002113 | ||
| TCDB | 2.A.29.1.2 | ||
| OPM Суперсемейство | 21 | ||
| OPM белок | 2C3E | ||
| |||
| Семейство носителей растворенного вещества 25 (митохондриальный носитель; адениновый нуклеотидный транслокатор), член 4 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | SLC25A4 | ||
| Альт. символы | PEO3, PEO2, ANT1 | ||
| Ген NCBI | 291 | ||
| HGNC | 10990 | ||
| Омим | 103220 | ||
| Refseq | NM_001151 | ||
| Uniprot | P12235 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Chr | ||
| |||
| Семейство носителей растворенного вещества 25 (митохондриальный носитель; адениновый нуклеотидный транслокатор), член 5 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | SLC25A5 | ||
| Альт. символы | Ant2 | ||
| Ген NCBI | 292 | ||
| HGNC | 10991 | ||
| Омим | 300150 | ||
| Refseq | NM_001152 | ||
| Uniprot | P05141 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. X Q24-Q26 | ||
| |||
| Семейство носителей растворенного вещества 25 (митохондриальный носитель; адениновый нуклеотидный транслокатор), член 6 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | SLC25A6 | ||
| Альт. символы | Ant3 | ||
| Ген NCBI | 293 | ||
| HGNC | 10992 | ||
| Омим | 403000 | ||
| Refseq | NM_001636 | ||
| Uniprot | P12236 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. Y P. | ||
| |||
Адениновый нуклеотидный транслокатор ( ANT ), также известный как транслоказа ADP/ATP ( ANT ), белок -носитель ADP/ATP ( AAC ) или митохондриальная ADP/ATP -носитель, обменивается свободным АТФ со свободным ADP по внутренней митохондриальной мембране . [ 1 ] [ 2 ] Муравей является наиболее распространенным белком во внутренней митохондриальной мембране и принадлежит к семейству митохондриальных носителей . [ 3 ]
Свободный ADP транспортируется из цитоплазмы в митохондриальную матрицу, в то время как АТФ, продуцируемый из окислительного фосфорилирования , транспортируется из митохондриальной матрицы в цитоплазму , что обеспечивает клетку ее основную энергетическую валюту. [ 4 ] Трансаказы ADP/ATP являются исключительными для эукариот и, как полагают, развивались во время эукариогенеза . [ 5 ] Клетки человека экспрессируют четыре транслоказы ADP/ATP: SLC25A4 , SLC25A5 , SLC25A6 и SLC25A31 , которые составляют более 10% белка во внутренней митохондриальной мембране. [ 6 ] Эти белки классифицируются под суперсемейством митохондриального носителя .
Типы
[ редактировать ]У людей существуют три параологичные муравья изоформы :
- SLC25A4 - найден в основном в сердце и скелетных мышцах
- SLC25A5 - в первую очередь экспрессируется в фибробластах
- SLC25A6 - в первую очередь экспресс в печени
Структура
[ редактировать ]
Уже давно считается, что муравей функционирует как гомодимер, но эта концепция была оспорена проекционной структурой дрожжей AAC3P, решаемой с помощью кристаллографии электронов, которая показала, что белок был трехкратным симметричным и мономерным, с путем транслокации для подложки через Центр. [ 7 ] Атомная структура бычьего муравья подтвердила это понятие и обеспечила первую структурную складку митохондриального носителя. [ 8 ] Дальнейшая работа показала, что ANT является мономером в моющих средствах [ 9 ] и функционирует как мономер в митохондриальных мембранах. [ 10 ] [ 11 ]
ADP/ATP Translocase 1 является основным AAC в клетках человека и архетипическим белкам этого семейства. Он имеет массу приблизительно 30 кДа, состоящий из 297 остатков. [ 12 ] Он образует шесть трансмембранных α-списков , которые образуют ствол, который приводит к глубокой конусообразной депрессии, доступной снаружи, где субстрат связывает . Связывающий карман, консервативный в большинстве изоформ , в основном состоит из основных остатков, которые обеспечивают сильное связывание с АТФ или ADP и имеют максимальный диаметр 20 Å и глубину 30 Å. [ 8 ] Действительно, остатки аргинина 96, 204, 252, 253 и 294, а также лизин 38 имеют важное значение для активности транспортера. были показали, что [ 13 ]
Функция
[ редактировать ]ADP/АТФ транспортирует АТФ, синтезированный от окислительного фосфорилирования в цитоплазму, где его можно использовать в качестве основной энергетической валюты клетки для мощности термодинамически неблагоприятных реакций. После последующего гидролиза АТФ в ADP ADP транспортируется обратно в митохондриальную матрицу, где он может быть рефосфорилирован в АТФ. Поскольку человек, как правило, ежедневно обменивает эквивалент своей собственной массы АТФ, трансада ADP/ATP является важным белком транспортера с серьезными метаболическими последствиями. [ 4 ] [ 8 ]
ANT транспортирует свободные, т.е. депротонированный, не магнии , не кальцием связанные с ADP и АТФ , в соотношении 1: 1. [ 1 ] Транспорт полностью обратима, и его направленность определяется концентрациями его субстратов (ADP и АТФ внутри и снаружи митохондрий), хелаторов адениновых нуклеотидов и потенциал митохондриальной мембраны. Соотношение этих параметров может быть выражено с помощью уравнения, решении «потенциала изменения муравья» (EREV_ANT), значением потенциала митохондриальной мембраны, при котором не происходит чистого транспорта адениновых нуклеотидов. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] ANT и F0-F1 ATP-синтаза не обязательно находятся в направленной синхронности. [ 14 ]
Помимо обмена ADP и ATP через внутреннюю митохондриальную мембрану, ANT также проявляет внутреннюю активность развязки [ 1 ] [ 17 ]
Муравей является важным модуляторным [ 18 ] и возможный структурный компонент перехода митохондриальной проницаемости, канала, участвующего в различных патологиях, чья функция по -прежнему остается неуловимой. Karch et al. Предложите «многопон-модель», в которой ANT является по крайней мере одним из молекулярных компонентов пор. [ 19 ]
Механизм транслоказы
[ редактировать ]В нормальных условиях АТФ и АДП не могут пересекать внутреннюю митохондриальную мембрану из -за их высоких отрицательных зарядов, но трансаказы ADP/ATP, антипортер , объединяют транспорт двух молекул. Депрессия в трансальной трансазе ADP/ATP альтернативно сталкивается с матрицей и цитоплазматическими сторонами мембраны. ADP в межмембранном пространстве, исходящем от цитоплазмы, связывает трансазу и вызывает его Eversion, что приводит к выделению ADP в матрицу. Связывание АТФ из матрицы индуцирует Eversion и приводит к высвобождению АТФ в межмембранное пространство, впоследствии диффундируя к цитоплазме и одновременно возвращает трансазу к своей первоначальной конформации. [ 4 ] АТФ и ADP являются единственными натуральными нуклеотидами , расположенными транслоказой. [ 8 ]
Чистый процесс обозначен:
- Администратор 3− Цитоплазма + АТФ 4− Матрица → ADP 3− Матрица + АТФ 4− цитоплазма
ADP/ATP Exchange является энергетически дорогостоящим: около 25% энергии, полученной от переноса электрона с помощью аэробного дыхания , или одного иона водорода , потребляется для регенерации мембранного потенциала , который подвергается транслоказе ADP/ATP. [ 4 ]
Передокатор циклов между двумя состояниями, называемыми цитоплазматическим и матричным состоянием, и меняется в эти отсеки. [ 1 ] [ 2 ] Существуют структуры, которые показывают транслокатор, заблокированный в цитоплазматическом состоянии ингибитором карбокситрактилозидом , [ 8 ] [ 20 ] или в состоянии матрицы ингибитором бонгрек -кислоты. [ 21 ]
Изменения
[ редактировать ]Редкие, но тяжелые заболевания, такие как митохондриальные миопатии, связаны с дисфункциональной трансадой ADP/ATP человека. Митохондриальные миопатии (ММ) относятся к группе клинически и биохимически гетерогенных расстройств, которые имеют общие черты основных митохондриальных структурных аномалий в скелетных мышцах . Основным морфологическим признаком ММ является рваное, красные волокна, содержащие периферические и межмифибриллярные накопления аномальных митохондрий. [ 22 ] [ 23 ] В частности, аутосомно -доминантная прогрессивная внешняя офтальмоплегия (ADPEO) является распространенным расстройством, связанным с дисфункциональным транслоказой ADP/ATP, и может вызвать паралич мышц, ответственных за движения глаз. Общие симптомы не ограничиваются глазами и могут включать непереносимость физических упражнений, мышечную слабость, дефицит слуха и многое другое. ADPEO показывает паттерны наследования Менделеи , но характеризуется крупномасштабными митохондриальными делециями ДНК (мтДНК). МтДНК содержит несколько интронов или некодирующих областей ДНК, что увеличивает вероятность вредных мутаций . Таким образом, любая модификация MTDNA ADP/ATP трансаказы может привести к дисфункциональному транспортеру, [ 24 ] Особенно остатки, связанные с связывающим карманом, который поставит под угрозу эффективность транслоказы. [ 13 ] ММ обычно ассоциируется с дисфункциональной транслоказой ADP/ATP, но MM может быть вызвана с помощью множества различных митохондриальных аномалий.
Торможение
[ редактировать ]
ADP/ATP Translocase очень специфически ингибируется двумя семействами соединений. Первое семейство, которое включает атрактилозид (ATR) и карбокситрактилозид (CATR), связывается с транслоказой ADP/ATP с цитоплазматической стороны, блокируя его в конформации с цитоплазматической стороной. Напротив, второе семейство, которое включает в себя бонгреккиновую кислоту (BA) и изобонгкрек -кислоту (ISOBA), связывает трансацию из матрицы, блокируя ее в матричной стороне открытой конформации. [ 7 ] Негативно заряженные группы ингибиторов сильно связываются с положительно заряженными остатками глубоко внутри связующего кармана. Высокая аффинность ( K D в наномолярном диапазоне) делает каждый ингибитор смертельным ядом путем препятствия клеточного дыхания/переноса энергии для остальной части клетки. [ 8 ] Существуют структуры, которые показывают транслокатор, заблокированный в цитоплазматическом состоянии ингибитором карбокситрактилозидом , [ 8 ] [ 20 ] или в состоянии матрицы ингибитором бонгрек -кислоты. [ 21 ]
История
[ редактировать ]В 1955 году Сикевиц и Поттер продемонстрировали, что адениновые нуклеотиды распределены в клетках в двух пулах, расположенных в митохондриальных и цитозольных компартментах. [ 25 ] Вскоре после этого прессчман предположил, что два пула могут обмениваться нуклеотидами. [ 26 ] Однако существование транспортера ADP/ATP не было постулировано до 1964 года, когда Bruni et al. Обнаружил ингибирующее действие атрактилозида на систему переноса энергии (окислительное фосфорилирование) и сайты связывания ADP митохондрий печени крысы . [ 27 ]
Вскоре после этого было проведено огромное количество исследований в доказывание существования и выяснения связи между транспортом ADP/ATP и транспортом энергии. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] кДНК трансазы ADP/ATP была секвенирована для бычьего в 1982 году. [ 31 ] и виды дрожжей Saccharomyces cerevisiae в 1986 году [ 32 ] Прежде чем, наконец, Battini et al. Секвенировал клон кДНК переносчика человека в 1989 году. Гомология в кодирующих последовательностях между транслоказой ADP/ATP человека и дрожжей составила 47%, в то время как бычьи и человеческие последовательности расширились до 266 из 297 остатков или 89,6%. В обоих случаях наиболее консервативные остатки лежат в привязке субстрата ADP/ATP. [ 12 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Клингенберг М (октябрь 2008 г.). «Перевод ADP и ATP в митохондриях и его носителе». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1778 (10): 1978–2021. doi : 10.1016/j.bbamem.2008.04.011 . PMID 18510943 .
- ^ Jump up to: а беременный Кунджи Э.Р., Александрова А., Кинг М.С., Маджд Х., Эштон В.Л., Черингтон Э., Транстт Р., Кибалченко М., Тавулари С., Кричтон П.Г., Рупрохт Дж.Дж. (октябрь 2016 г.). «Транспортный механизм митохндриального ADP/ATP -носителя » Biochimica et Biophysica Acta (BB) - исследования молекулярных клеток каналы и транспортеры в клеточном метаболизме. 1863 (10): 2379–9 Doi : 10.1016/ j.bmcr.2016.03.0 27001633PMID
- ^ Palmieri F, Monné M (октябрь 2016 г.). «Открытия, метаболические роли и заболевания митохондриальных носителей: обзор» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - исследования молекулярных клеток . Каналы и транспортеры в клеточном метаболизме. 1863 (10): 2362–78. doi : 10.1016/j.bbamcr.2016.03.007 . HDL : 11563/126168 . PMID 26968366 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Stryer L, Berg JM, JL Tymical (2007). Биохимия . Сан -Франциско: WH Freeman. п. 553. ISBN 978-0-7167-8724-2 .
- ^ Radzvilavicius AL, Blackstone NW (октябрь 2015 г.). «Конфликт и сотрудничество в эукариогенезе: последствия для времени эндосимбиоза и эволюции пола» . Журнал Королевского общества, интерфейс . 12 (111): 20150584. DOI : 10.1098/RSIF.2015.0584 . PMC 4614496 . PMID 26468067 .
- ^ Брандолин Г., Дюпон Y, Vignais PV (апрель 1985 г.). «Индуцированные субстратом модификации внутренней флуоресценции изолированного белка-носителя аденина нуклеотида: демонстрация различных конформационных состояний». Биохимия . 24 (8): 1991–7. doi : 10.1021/bi00329a029 . PMID 2990548 .
- ^ Jump up to: а беременный Кунджи эр, Хардинг М (сентябрь 2003 г.). «Проекционная структура митохондриального ADP/АТФ-носителя митохондриального ADP/ATP ингибированного атрактилозидом в Saccharomyces cerevisiae» . Журнал биологической химии . 278 (39): 36985–8. doi : 10.1074/jbc.c300304200 . PMID 12893834 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Pebay-Peyroula E, Dahout-Gonzalez C, Kahn R, Trezéguet V, Lauquin GJ, Brandolin G (ноябрь 2003 г.). «Структура митохондриального ADP/ATP -носителя в комплексе с карбоксиатрактилозидом». Природа . 426 (6962): 39–44. Bibcode : 2003natur.426 ... 39p . doi : 10.1038/nature02056 . PMID 14603310 . S2CID 4338748 .
- ^ Bamber L, Slotboom DJ, Kunji ER (август 2007 г.). «Дрожжевые митохондриальные ADP/носители ATP являются мономерными в моющих средствах, что продемонстрировано с помощью дифференциальной аффинной очистки» . Журнал молекулярной биологии . 371 (2): 388–95. doi : 10.1016/j.jmb.2007.05.072 . PMID 17572439 . S2CID 6153793 .
- ^ Bamber L, Harding M, Monné M, Slotboom DJ, Kunji ER (июнь 2007 г.). «Дрожжевые митохондриальные ADP/ATP -носитель функционирует как мономер в митохондриальных мембранах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (26): 10830–4. Bibcode : 2007pnas..10410830B . doi : 10.1073/pnas.0703969104 . PMC 1891095 . PMID 17566106 .
- ^ Кунджи эр, Кричтон, стр. (Март 2010 г.). «Митохондриальные носители функционируют как мономеры». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 1797 (6–7): 817–31. doi : 10.1016/j.bbabio.2010.03.023 . PMID 20362544 .
- ^ Jump up to: а беременный Battini R, Ferrari S, Kaczmarek L, Calabretta B, Chen St, Baserga R (март 1987 г.). «Молекулярное клонирование кДНК для переноса ADP/АТФ человека, который регулируется ростом» . Журнал биологической химии . 262 (9): 4355–9. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 61355-9 . HDL : 11380/811305 . PMID 3031073 .
- ^ Jump up to: а беременный Нельсон Д.Р., Лоусон Дж. Э., Клингенберг М., Дуглас М.Г. (апрель 1993 г.). «Местный мутагенез дрожжевого митохондриального транслокатора ADP/ATP. Шесть аргининов и один лизин необходимы». Журнал молекулярной биологии . 230 (4): 1159–70. doi : 10.1006/jmbi.1993.1233 . PMID 8487299 .
- ^ Jump up to: а беременный Chinopoulos C, Gerencer AA, Mandi M, Mathe K, Töröcsik B, Doczi J, Turiak L, Kiss G, Konràd C, Vajda S, Vereczki V, OH RJ, Adam-Vizi V (июль 2010). «Переменная операция адениновой нуклеотидной транслоказы во время обращения F O F 1 -ATPase: критическая роль фосфорилирования на уровне подложки матрикса» . FASEB Journal . 24 (7): 2405–16. doi : 10.1096/fj.09-149898 . PMC 2887268 . PMID 20207940 .
- ^ Chinopoulos C (май 2011 г.). «Потребление митохондрий цитозольного АТФ: не так быстро» . Письма Febs . 585 (9): 1255–9. doi : 10.1016/j.febslet.2011.04.004 . PMID 21486564 . S2CID 24773903 .
- ^ Chinopoulos C (декабрь 2011 г.). «« B -пространство »митохондриального фосфорилирования» . Журнал исследований нейробиологии . 89 (12): 1897–904. doi : 10.1002/jnr.22659 . PMID 21541983 . S2CID 6721812 .
- ^ Брустовецкий Н., Клингенберг М (ноябрь 1994 г.). «Восстановленные носители ADP/ATP могут опосредовать H+ транспорт свободными жирными кислотами, что дополнительно стимулируется мералилом» . Журнал биологической химии . 269 (44): 27329–36. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 46989-x . PMID 7961643 .
- ^ Doczi J, Torocsik B, Echaaniz-Laguna A, Mousson de Camaret B, Starkov A, Starkova N, Gál A, Molnár MJ, Kawamata H, Manfredi G, Adam-Vizi V, Chinopoulos C (май 2016 г.). «Изменения от чувствительности к напряжению митохондриальной проницаемости переходной проницаемости в клетках Ant1-Dicaficient» . Научные отчеты . 6 : 26700. BIBCODE : 2016NATSR ... 626700D . Doi : 10.1038/srep26700 . PMC 4879635 . PMID 27221760 .
- ^ Karch J, Bround MJ, Khalil H, et al. Ингибирование перехода проницаемости митохондриальной проницаемости путем делеции семейства муравьев и CYPD. Sci Adv. 2019; 5 (8): EAAW4597. Опубликовано 28 августа 2019 года. DOI: 10.1126/sciadv.aaw4597
- ^ Jump up to: а беременный Ruprecht JJ, Hellawell AM, Harding M, Crichton PG, McCoy AJ, Kunji ER (январь 2014 г.). «Структуры дрожжевых митохондриальных носителей ADP/ATP поддерживают доменную транспортную механизм на основе домена» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (4): E426-34. BIBCODE : 2014PNAS..111E.426R . doi : 10.1073/pnas.1320692111 . PMC 3910652 . PMID 24474793 .
- ^ Jump up to: а беременный Ruprecht JJ, King MS, Zögg T, Aleksandrova AA, Pardon E, Crichton PG, Steyaert J, ER (январь 2019 г.). «Молекулярный механизм транспорта митохондриальным ADP/ATP -носителем » Ячейка 176 (3): 435–447.e1 Doi : 10.1016/ j.cell.2018.11.0 PMC 6349463 PMID 3061153
- ^ Harding AE, Petty RK, Morgan-Hughes JA (август 1988 г.). «Митохондриальная миопатия: генетическое исследование 71 случая» . Журнал медицинской генетики . 25 (8): 528–35. doi : 10.1136/jmg.25.8.528 . PMC 1080029 . PMID 3050098 .
- ^ Роуз г -н (январь 1998 г.). «Митохондриальные миопатии: генетические механизмы». Архив неврологии . 55 (1): 17–24. doi : 10.1001/archneur.55.1.17 . PMID 9443707 . S2CID 36345010 .
- ^ Kaukonen J, Juselius JK, Tiranti V, Kyttälä A, Zevia M, Comi GP, Keränen S, Peltonen L, Finnish A (август 2000 г.). «Роль аденинового нуклеотидного транслокатора 1 в поддержании мтДНК». Наука . 289 (5480): 782-5. Bibcode : 2000sci ... 289..782K . Doi : 10.1126/science.289.5480.782 . PMID 10926541 .
- ^ Siekevitz P, Potter VR (июль 1955 г.). «Биохимическая структура митохондрий. II. Радиоактивное маркировка внутримитохондриальных нуклеотидов во время окислительного фосфорилирования» . Журнал биологической химии . 215 (1): 237–55. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 66032-6 . PMID 14392158 .
- ^ Прессман до н.э. (июнь 1958 г.). «Внутримитохондриальные нуклеотиды. I. Некоторые факторы, влияющие на чистые взаимосвязи адениновых нуклеотидов» . Журнал биологической химии . 232 (2): 967–78. doi : 10.1016/s0021-9258 (19) 77415-8 . PMID 13549480 .
- ^ Бруни А., Лучани С., Конса Ар (март 1964 г.). «Ингибирование атрактилозидом связывания аденин-нуклеотидов с митохондриями крысы-и-ливера». Природа . 201 (1): 1219–20. Bibcode : 1964natur.201.1219b . doi : 10.1038/2011219a0 . PMID 14151375 . S2CID 4170544 .
- ^ Dueee Ed, Vignais PV (август 1965 г.). «Обмен между экстрамитохондриальными адениновыми нуклеотидами]». Biochimica et Biophysica Acta . 107 (1): 184–8. doi : 10.1016/0304-4165 (65) 90419-8 . PMID 5857365 .
- ^ Pfaff E, Klingenberg M, Helt HW (июнь 1965 г.). «Неспецифическое проницаемость и специфический обмен я нуклеотов аденина в митохондриях печени» Biochimica et Biophysica Acta (BB) - Общие субъекты 104 (1): 312–5 Doi : 10.1016/0304-4165 (65) 90258-8 5840415PMID
- ^ Saks VA, Lipina NV, Smirnov VN, Chazov EI (март 1976 г.). «Исследования переноса энергии в клетках сердца. Функциональная связь между митохондриальной креатинфосфокиназой и трансадой ATP ADP: кинетические данные». Архивы биохимии и биофизики . 173 (1): 34–41. doi : 10.1016/0003-9861 (76) 90231-9 . PMID 1259440 .
- ^ Аквила Х, Мисра Д., Эйлиц М., Клингенберг М (март 1982 г.). «Полная аминокислотная последовательность носителя ADP/ATP из митохондрий говядины сердца». Журнал Hoppe-Seyler по физиологической химии . 363 (3): 345–9. Doi : 10.1515/bchm2.1982.363.1.345 . PMID 7076130 .
- ^ Adrian GS, McCammon MT, Montgomery DL, Douglas MG (февраль 1986 г.). «Последовательности, необходимые для доставки и локализации транслокатора ADP/ATP в митохондриальную внутреннюю мембрану» . Молекулярная и клеточная биология . 6 (2): 626–34. doi : 10.1128/mcb.6.2.626 . PMC 367554 . PMID 3023860 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Аденин+нуклеотид+транслокатор+1 в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
- Аденин+нуклеотид+транслокатор+2 в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
- Аденин+нуклеотид+транслокатор+3 в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки Медицинской библиотеки (сетка)