Тиенамицин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное имя IUPAC
(5 r , 6 с ) -3-[(2-аминоэтил) сульфанил] -6-[(1 r ) -1-гидроксиэтил] -7-оксо-1-азабицикло [3.2.0] Hept-2-en-en- 2-карбоновая кислота | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Химический | |
| Chemspider | |
PubChem CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Comptox Dashboard ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| C 11 H 16 N 2 O 4 S | |
| Молярная масса | 272.32 g/mol |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
Тиенмицин (также известный как тиенпенем ) является одним из наиболее мощных естественных продуцируемых антибиотиков, известных до сих пор, обнаруженных у Streptomyces Cattleya в 1976 году. Тиенмицин обладает превосходной активностью как грамположительными, так и грамм-негативными бактериями и устойчив к бактериальным β- лактазам Полем Тиенмицин - это Zwitterion при PH 7. [ 1 ]
История
[ редактировать ]В 1976 году было обнаружено, что ферментационные бульоны, полученные из почвенных бактерий Streptomyces Cattleya, активны на экране для ингибиторов биосинтеза пептидогликана. [ 2 ] [ 3 ] Первоначальные попытки изолировать активное соединение оказались трудными из -за его химической нестабильности. После многих попыток и обширной очистки материал был окончательно изолирован с> 90% чистотой, что позволило структурный разъяснение тиенамицина в 1979 году. [ 4 ]
Тиенмицин был первым среди естественного класса карбапенемных антибиотиков, который был обнаружен и изолирован. [ 3 ] Карбапенемы схожи по структуре с их антибиотиками «кузенами» пенициллинов . Как и пенициллины, карбапенемы содержат β-лактамное кольцо (циклическое амид), слитое с пятичневым кольцом. Карбапенемы отличаются по структуре от пенициллинов в том, что в пределах пятичленного кольца сера заменяется атомом углерода (C1), и между C2 и C3 присутствует ненасыщение. [ Цитация необходима ]
Механизм действия
[ редактировать ]In vitro , тиенамицин использует аналогичный способ действия, как пенициллины, путем разрушения синтеза клеточной стенки (биосинтез пептидогликана) различных грамположительных и грамотрицательных бактерий ( Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis , Pseudomonas aeruginosa , название а-й-несколько). [ 5 ] Хотя тиенамицин связывается со всеми пенициллинсвязывающими белками (PBP) в Escherichia coli , он предпочтительно связывается с PBP-1 и PBP-2, которые оба связаны с удлинением клеточной стенки. [ 6 ]
В отличие от пенициллинов, которые становятся неэффективными посредством быстрого гидролиза ферментом β-лактамазы, присутствующего в некоторых штаммах бактерий, тиенамицин остается антимикробиально активным. Тиенмицин проявлял высокую активность в отношении бактерий, которые были устойчивы к другим β-лактамазе, стабильным соединениям ( цефалоспорины ), подчеркивая превосходство тиенамицина в качестве антибиотика среди β-лактамов . [ 7 ]
Биосинтез
[ редактировать ]Считается, что образование тиенамицина происходит через другой путь от классических β-лактамов (пенициллины, цефалоспорины). Производство классических β-лактамов как в грибах, так и в бактериях происходит через два этапа: во-первых, конденсация L - цистеин , L - валин , и L -α -аминоадипическая кислота с помощью ACV -синтетазы (ACVS, нерибосомальная пептид -синтетаза ), а затем циклизация этого образованного трипептида изопенициллин N -синтетазой (IPN). [ Цитация необходима ]
Ген -кластер ( THN ) для биосинтеза тиенамицина S. cattleya был идентифицирован и секвенирован в 2003 году, что дает представление о биосинтетическом механизме формирования тиенамицина. [ 8 ] Считается, что биосинтез разделяет особенности с биосинтезом простых карбапенем , начиная с конденсации малонил-КоА с глутаматом-5-сиилдегидом, образуя пирролинное кольцо. Затем β-лактам образуется с помощью β-лактам-синтетазы, которая использует АТФ , обеспечивая карбапенам . В более поздних точках должно происходить окисление до карбапенма и инверсии кольца. [ Цитация необходима ]
Считается, что гидроксиэтиловая боковая цепь тиенамицина является результатом двух отдельных метильных трансфертов от S-аденозилметионина . [ 9 ] Согласно предлагаемым функциям генов, THNK, THNL и THNP могли катализировать эти шаги метил-переноса. Считается, что β-лактам синтетаза (THNM) катализирует образование кольца β-лактама, слитого с пятиметованным кольцом. То, как включена боковая цепь цистеаминила, в значительной степени неизвестно, хотя THNT, THN и THNH участвуют в обработке COA в цистеамин для использования на пути. [ 10 ] Различные окисления завершают биосинтез. [ Цитация необходима ]
Полный синтез
[ редактировать ]
Из -за низкого титра и трудностей в изоляции и очищающем тиниймицине, полученном путем ферментации, общий синтез является предпочтительным методом коммерческого производства. Многочисленные методы доступны в литературе для общего синтеза тиенамицина. Один синтетический маршрут [ 11 ] приведен на рисунке 3.
Начальный β-лактам для пути, приведенного выше, может быть синтезирован с использованием следующего метода (рис. 4): [ 12 ]
Клиническое использование
[ редактировать ]Поскольку тиенамицин разлагается в присутствии воды , он нецелесообразно для клинического лечения бактериальных инфекций, поэтому для потребления лекарственного средства были созданы стабильные производные. Одно из таких производных, имипенем , была сформулирована в 1985 году. Имипенем, N -формамидоил -производное тиенимицина, быстро метаболизируется почечным ферментом дипептидазы, обнаруженным в организме человека. Чтобы предотвратить его быстрое деградацию, Imipenem обычно совместно с помощью циластатина , ингибитора этого фермента. [ Цитация необходима ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Nicolaou, KC ; Соренсен, Эрик (1996). Классика в полном синтезе VCH Publishers. Стр. 255 , 260. ISBN 3-527-29231-4 .
- ^ Kahan, JS, Kahan, FM, Goegelman, R., Currie, SA, Jackson, M., Staple , Hb. (1976). «Тезисы XVI, Межсценная конференция по антимикробным агентам и химиотерапии, Чикаго, Илл». 227
{{cite journal}}: CITE Journal требует|journal=( Справка ) CS1 Maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а беременный Silver, LL (2011). «Глава 2, Рациональные подходы к открытию антибиотиков: предварительный направление и фенотипический скрининг до геном». В Dougherty, T.; Pucci, MJ (Eds.). Антибиотики открытие и развитие . Спрингер. С. 46–47 . doi : 10.1007/978-1-4614-1400-1_2 . ISBN 978-1-4614-1400-1 .
- ^ Kahan JS, Kahan FM, Goegelman R, et al. (1979). «Тиенмицин, новый бета-лактамный антибиотик. I. Открытие, таксономия, изоляция и физические свойства» . Дж. Антибиот . 32 (1): 1–12. doi : 10.7164/антибиотики.32.1 . PMID 761989 .
- ^ Брэдли Дж.С., Гарау Дж., Лоде Х, Ролстон К.В., Уилсон С.Е., Куинн Дж.П. (1999). «Carbapenems в клинической практике: руководство по их использованию в серьезной инфекции». Инт. J. Antimicrob. Агенты . 11 (2): 93–100. doi : 10.1016/s0924-8579 (98) 00094-6 . PMID 10221411 .
- ^ Spratt Bg, Jobanptra V, Zimmermann W (1977). «Связывание тиенамицина и клавулановой кислоты с пенициллин-связывающими белками Escherichia coli K-12» . Антимикроб. Агенты химита . 12 (3): 406–9. doi : 10.1128/aac.12.3.406 . PMC 429926 . PMID 334066 .
- ^ Romagnoli MF, Fu KP, Neu HC (1980). «Антибактериальная активность тиенамицина в отношении мультирезистентного бактерий-сопоставления с стабильными соединениями бета-лактамазы». J. Antimicrob. Химита . 6 (5): 601–6. doi : 10.1093/jac/6.5.601 . PMID 6967870 .
- ^ Núñez Le, Méndz C, Braña AF, Blanco G, Salas JA (2003). Кластерский - карбенем в Streptomyc . Химический Биф 10 (4): 301–1 doi : 10.1016/s1074-5521 (03) 0069-3 HDL : 10651/28518 . PMID 12725858 .
- ^ Houck, Dr, Kobayashi, K., Williamson, JM, Floss, HG (1986). «Стереохимия метилирования в биосинтезе тиенамицина: пример переноса метила из метионина с сохранением конфигурации». J. Am. Химический Соц 108 (17): 5365–5366. doi : 10.1021/ja00277a063 .
{{cite journal}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Freeman MF, Moshos KA, Bodner MJ, Li R, Townsend CA (2008). «Четыре фермента определяют включение коэнзима А в биосинтез тиенамицина» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 105 (32): 11128–33. BIBCODE : 2008PNAS..10511128F . doi : 10.1073/pnas.0804500105 . PMC 2516261 . PMID 18678912 .
- ^ Hanessian, S., Desilets, D., Bennani, YL. (1990). «Новая стратегия с кольцами для карбапенем: общий синтез (+)-тиенамицина». J. Org. Химический 55 (10): 3098–3103. doi : 10.1021/jo00297a026 .
{{cite journal}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Tatsuta K, Takahashi M, Tanaka N, Chikauchi K (2000). «Новый синтез (+)-4-ацетокси-3-гидроксиэтил-2-азетидинона из углевода. Формальный общий синтез (+)-тиенамицина» . Дж. Антибиот . 53 (10): 1231–4. doi : 10.7164/антибиотики.53.1231 . PMID 11132974 .