Множественная эпифизарная дисплазия
| Множественная эпифизарная дисплазия | |
|---|---|
 | |
| Специальность | Медицинская генетика  |
| Продолжительность | Пожизненный |
Множественная эпифизарная дисплазия ( МЭД ), также известная как болезнь Фэрбенка , представляет собой редкое генетическое заболевание (доминирующая форма: 1 на 10 000 рождений), которое поражает растущие концы костей . Длинные кости обычно удлиняются за счет расширения хряща в зоне роста ( эпифизарной пластинке ) вблизи их концов. По мере расширения пластинки роста хрящ минерализуется и затвердевает, превращаясь в кость ( окостенение ). В МЭД этот процесс ущербен.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Дети с аутосомно-доминантным МЭД испытывают боли в суставах и усталость после физических упражнений. На рентгеновских снимках видны маленькие и неравномерные центры окостенения, наиболее заметные в бедрах и коленях. Имеются очень маленькие эпифизы головки бедренной кости и гипопластические, плохо сформированные вертлужной впадины . крыши [ 1 ] Может развиться ковыляющая походка . Колени имеют метафизарные расширения и неровности, тогда как на руках наблюдается брахидактилия (короткие пальцы) и проксимальное закругление пястных костей. Плоскостопие встречается очень часто. [ 2 ] Позвоночник нормальный , но может иметь некоторые нарушения, например сколиоз . [ нужна ссылка ]
В зрелом возрасте люди с МЭД имеют низкий рост или находятся на уровне ниже нормального, а конечности у них короткие по сравнению с туловищем. Часто движение становится ограниченным в основных суставах, особенно в локтях и бедрах. Однако может произойти расшатывание коленных и пальцевых суставов. Признаки остеоартрита обычно появляются в раннем взрослом возрасте. [ 3 ]
Дети с рецессивным МЭД испытывают боли в суставах, особенно в бедрах и коленях, и обычно имеют деформации рук, ног, коленей или позвоночного столба (например, сколиоз). Примерно у 50% больных детей при рождении наблюдаются отклонения от нормы (например, косолапость или искривление плюсневых костей, расщелина неба , искривление пальцев внутрь из-за недоразвития костей и брахидактилия или отек ушей, вызванный травмой во время рождения). До полового созревания рост находится в пределах нормы. Во взрослом возрасте люди с рецессивным МЭД лишь немного меньше в росте, но в пределах нормы. Боковая рентгенография коленного сустава может выявить многослойные надколенники. [ 3 ]
Генетика
[ редактировать ]Множественная эпифизарная дисплазия (МЭД) охватывает спектр заболеваний скелета , при которых наследуются по аутосомно-доминантной форме. Однако существует аутосомно-рецессивная форма. [ 4 ]
Связанные гены включают COL9A1 , [ 5 ] COL9A2 , [ 6 ] COL9A3 , [ 7 ] КОМП , [ 8 ] и МАТН3 . [ 9 ]
Типы включают в себя:
| Тип | МОЙ БОГ | Ген |
|---|---|---|
| ЭДМ1 | 132400 | КОМП |
| ЭДМ2 | 600204 | COL9A2 |
| ЭДМ3 | 600969 | COL9A3 |
| ЭДМ4 | 226900 | ДТДСТ |
| ЭДМ5 | 607078 | МАТН3 |
| ЭДМ6 | 120210 | COL9A1 |
При доминантной форме причиной являются мутации в пяти генах: COMP ( хромосома 19 ), COL9A1 ( хромосома 6 ), COL9A2 ( хромосома 1 ), COL9A3 ( хромосома 2 ) и MATN3 ( хромосома 2 ). Однако примерно в 10–20% проанализированных образцов мутация не может быть идентифицирована ни в одном из пяти вышеуказанных генов, что позволяет предположить, что мутации в других, пока еще не идентифицированных генах, участвуют в патогенезе доминантного МЭД. [ 10 ]
Ген COMP мутирован у 70% пациентов с молекулярно подтвержденным МЭД. Мутации происходят в экзонах, кодирующих повторы типа III (экзоны 8–14) и С-концевом домене (экзоны 15–19). [ 11 ] Наиболее распространенные мутации COL9A1 встречаются в экзонах 8–10, COL9A2 — в экзонах 2–4 и COL9A3 — в экзонах 2–4. В общей сложности эти мутации охватывают 10% пациентов. рекомендовала следующий режим тестирования Остальные 20% заболевших людей имеют мутации в гене MATN3, все они обнаружены в экзоне 2. Европейская сеть по скелетной дисплазии : [ нужна ссылка ]
- Уровень 1: COMP (экзоны 10–15) и MATN3 (экзон 2).
- Уровень 2: COMP (экзоны 8, 9 и 16–19)
- Уровень 3: COL9A1 (экзон 8), COL9A2 и COL9A3 (экзон 3).
Все эти гены участвуют в производстве внеклеточного матрикса (ECM). Роль гена COMP остается неясной. Это неколлагеновый белок внеклеточного матрикса. [ 12 ] Мутации в этом гене могут вызвать псевдоахондроплазию (PSACH). Он должен играть роль в структурной целостности хряща посредством взаимодействия с другими белками внеклеточного матрикса и может быть частью взаимодействия хондроцитов с матриксом, а также является мощным супрессором апоптоза в хондроцитах. Другая роль заключается в поддержании сократительной способности гладкомышечных клеток сосудов при физиологических или патологических стимулах. [ 13 ]
С 2003 года Европейская сеть скелетной дисплазии использует онлайн-систему для диагностики случаев, переданных в сеть, перед анализом мутаций для изучения мутаций, вызывающих PSACH или MED. [ 14 ]
COL9A1 , COL9A2 , COL9A3 — гены, кодирующие коллаген IX типа, который является компонентом гиалинового хряща . Белок MATN3 может играть роль в формировании внеклеточных нитевидных сетей, а также в развитии и гомеостазе хряща и кости. [ 15 ]
В рецессивной форме ген DTDST , также известный как SLC26A2 , мутирует почти у 90% пациентов, вызывая диастрофическую дисплазию . Это переносчик сульфатов, трансмембранный гликопротеин, участвующий в некоторых хондродисплазиях. Это важно для сульфатирования протеогликанов и организации матрикса. [ 16 ]
Диагностика
[ редактировать ]Диагноз должен основываться на клинических и рентгенологических данных, а также на результатах генетического анализа. [ 17 ]
Уход
[ редактировать ]Пациентам с симптомами следует обратиться к ортопеду для оценки возможности лечения (физиотерапия для укрепления мышц, осторожное использование обезболивающих препаратов, таких как нестероидные противовоспалительные препараты). Хотя лечения не существует, иногда для облегчения симптомов применяется хирургическое вмешательство. [ 18 ] Хирургическое вмешательство может потребоваться для лечения смещения бедра (остеотомия таза или коллум бедренной кости) и, в некоторых случаях, пороков развития (например, варусного или вальгумного колена). [ 19 ] В некоторых случаях может потребоваться полная замена тазобедренного сустава. Однако хирургическое вмешательство не всегда необходимо и целесообразно. [ 20 ]
Следует избегать видов спорта, связанных с перегрузкой суставов, настоятельно рекомендуется плавание или езда на велосипеде. [ 21 ] следует избегать езды на велосипеде Людям с слабостью связок .
Рекомендуется контролировать вес. [ 22 ] [ нужна ссылка ]
Использование костылей, других средств передвижения или инвалидной коляски полезно для предотвращения боли в бедре. [ 23 ] Боль в руке при письме можно избежать, используя ручку с широким хватом. [ 24 ]
История
[ редактировать ]Множественная эпифизарная дисплазия была отдельно описана Севедом Риббингом и Гарольдом Артуром Томасом Фэрбенком в 1930-х годах. [ 3 ]
В 1994 году группа Ральфа Ольмана сопоставила MED с перицентромерной областью хромосомы 19, используя анализ генетического сцепления. [ 25 ] Группа Майкла Бриггса нанесла на карту PSACH ту же область. [ 26 ] Ген COMP впервые был связан с MED и PSACH в 1995 году. [ 27 ] В 1995 году группа под руководством Ноултона провела «генетическое и физическое картирование с высоким разрешением множественной эпифизарной дисплазии и мутаций псевдоахондроплазии на хромосоме 19p13.1-p12». [ 28 ]
Исследования COMP привели к созданию мышиных моделей патологии MED. В 2002 году группа Свенссона создала мышь с нулевым уровнем COMP для изучения белка COMP in vivo. У этих мышей не было выявлено анатомических, гистологических или даже ультраструктурных аномалий, а также клинических признаков PSACH или MED. Отсутствие COMP не компенсировалось никаким другим белком семейства тромбоспондинов. Это исследование подтвердило, что заболевание не вызвано снижением экспрессии COMP. [ 29 ]
В 2007 году группа Пирога-Гарсии создала еще одну модель мыши, несущую мутацию, ранее обнаруженную у пациента-человека. С помощью этой новой модели они смогли продемонстрировать, что снижение пролиферации клеток и усиление апоптоза являются важными патологическими механизмами, участвующими в MED и PSACH. [ 30 ] В 2010 году эта модель на мышах позволила по-новому взглянуть на миопатию и тендинопатию, которые часто связаны с PSACH и MED. У этих пациентов наблюдается повышенное напряжение скелетных мышц, о чем свидетельствует увеличение миофибрилл с центральными ядрами. Миопатия у мутантных мышей возникает в результате лежащей в основе тендинопатии, поскольку передача сил отличается от нормального состояния. Существует более высокая доля фибрилл коллагена большего диаметра, но площадь поперечного сечения целых мутантных сухожилий также была значительно меньше, чем у сухожилий дикого типа, что приводило к слабости и жесткости суставов, легкой утомляемости и слабости. Это исследование важно, поскольку эти заболевания часто ошибочно принимают за неврологические проблемы, поскольку врач может обнаружить мышечную слабость. Это включает в себя множество болезненных и бесполезных клинических неврологических обследований перед постановкой правильного диагноза. В этой работе исследователи предлагают педиатру перед началом неврологического обследования выполнить рентген, чтобы исключить дисплазию. [ 31 ]
Мутация COL9A1 была обнаружена в 2001 году. [ 32 ]
Культура
[ редактировать ]Выдающиеся люди с этим заболеванием
[ редактировать ]- Дэнни ДеВито , американский актер, продюсер и режиссер. [ 33 ] [ 34 ]
- Роберт Райх , [ 35 ] бывший министр труда США при президенте Билле Клинтоне с 1993 по 1997 год.
- Дэвид Уэтерилл , британский паралимпийский спортсмен по настольному теннису. [ 36 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Е.Л.-Собкий, Т.А.; Шоуки, Р.М.; Сакр, ХМ; Эльсайед, С.М.; Эльсайед, Н.С.; Рагеб, СГ; Гамаль Р. (15 ноября 2017 г.). «Систематизированный подход к рентгенологической оценке часто встречающихся генетических заболеваний костей у детей: иллюстрированный обзор» . J Musculoskelet Surg Res . 1 (2): 25. doi : 10.4103/jmsr.jmsr_28_17 . S2CID 79825711 .
- ^ Канепа, Джузеппе; Марото, Пьер; Пьетрогранде, Винченцо (2001). Дисморфо-синдромы и конституциональные заболевания скелета . Падуя: Пиччин. ISBN 978-88-299-1502-6 .
- ^ Jump up to: а б с Лахман, Ральф С.; Краков, Дебора; Кон, Дэниел Х.; Римуан, Дэвид Л. (21 октября 2004 г.). «MED, COMP, многослойный и NEIN: обзор множественной эпифизарной дисплазии». Детская радиология . 35 (2): 116–123. дои : 10.1007/s00247-004-1323-4 . ПМИД 15503005 . S2CID 7728788 .
- ^ «Множественная эпифизарная дисплазия (МЭД) – Педиатрия – Ортобуллеты» .
- ^ «Коллаген COL9A1 типа IX альфа 1 [Homo sapiens (человек)]» .
- ^ «Коллаген COL9A2 типа IX альфа 2 [Homo sapiens (человек)]» .
- ^ «Коллаген COL9A3 типа IX альфа 3» .
- ^ «Олигомерный матричный белок COMP хряща [Homo sapiens (человек)]» .
- ^ «MATN3 матрилин 3 [Homo sapiens (человек)]» .
- ^ д Бриггс, Майкл; Райт, Майкл Дж; Мортье, Герт Р. (25 июля 2013 г.) [2003]. «Множественная эпифизарная дисплазия, аутосомно-доминантный тип» . Джин Обзоры . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301302 . Архивировано из оригинала 3 мая 2014 года . Проверено 3 мая 2014 г.
- ^ Бриггс, Майкл Д.; Чепмен, Кэтрин Л. (май 2002 г.). «Псевдоахондроплазия и множественная эпифизарная дисплазия: обзор мутаций, молекулярные взаимодействия и корреляция генотипа и фенотипа». Человеческая мутация . 19 (5): 465–478. дои : 10.1002/humu.10066 . ПМИД 11968079 . S2CID 37593399 .
- ^ Паулссон М., Хайнегорд Д. (1981). «Очистка и структурная характеристика белка хрящевого матрикса» . Биохим Дж . 197 (2): 367–75. дои : 10.1042/bj1970367 . ПМЦ 1163135 . ПМИД 7325960 .
- ^ «Генные карты» .
- ^ Джексон, Гейл С.; Миттаз-Креттол, Лорен; Тейлор, Жаклин А.; Мортье, Герт Р.; Спрангер, Юрген; Забель, Бернхард; Ле Меррер, Мартина; Кормье-Дэр, Валери; Холл, Кристин М.; Оффиа, Амака; Райт, Майкл Дж.; Саварираян, Рави; Нисимура, генерал; Рамсден, Саймон К.; Эллес, Роб; Бонафе, Луиза; Суперти-Фурга, Андреа; Унгер, Шейла; Занкль, Андреас; Бриггс, Майкл Д. (январь 2012 г.). «Псевдоахондроплазия и множественная эпифизарная дисплазия: 7-летний комплексный анализ генов известных заболеваний выявляет новые и рецидивирующие мутации и дает точную оценку их относительного вклада» . Человеческая мутация . 33 (1): 144–157. дои : 10.1002/humu.21611 . ПМК 3272220 . ПМИД 21922596 .
- ^ «Обзор МАТН3» .
- ^ «Семейство растворенных носителей SLC26A2 26» .
- ^ Пагон Р.А., Берд Т.Д., Долан С.Р. и др., редакторы. GeneReviews™ [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993.
- ^ Трехан Р., Даббас Н., Олвуд Д., Агарвал М., Кинмонт С. (2008). «Артроскопическая декомпрессия и нотчпластика при длительном ущемлении передней крестообразной связки у пациента с множественной эпифизарной дисплазией: отчет о случае» . Представитель J Med Case . 2 : 172. дои : 10.1186/1752-1947-2-172 . ПМЦ 2412893 . ПМИД 18498631 .
- ^ Линден, Сюзанна К. Кэмпбелл, Роберт Дж. Палисано, Дарл В. Вандер (2005). Физиотерапия для детей (3-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир Сондерс. ISBN 978-0-7216-0378-0 .
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Баджуифер С., Леттс М. (апрель 2005 г.). «Множественная эпифизарная дисплазия у детей: остерегайтесь чрезмерного лечения!» (PDF) . Джан Джей Сург . 48 (2): 106–9. ПМК 3211605 . ПМИД 15887789 . Архивировано из оригинала (PDF) 7 декабря 2018 г. Проверено 15 февраля 2009 г.
- ^ Юрген Мёрер (2006). Стратегии визуализации колена . Тиме. ISBN 978-3-13-140561-6 .
- ^ Паанс, Нинке; ван ден Аккер-Шик, Инге; ван дер Меер, Клаас; Булстра, Сьерд К; Стивенс, Мартин (23 февраля 2009 г.). «Влияние физических упражнений и потеря веса у пациентов с избыточным весом и остеоартритом тазобедренного сустава: дизайн проспективного когортного исследования» . BMC Заболевания опорно-двигательного аппарата . 10 (1): 24 дои : 10.1186/1471-2474-10-24 . ПМК 2649885 . ПМИД 19236692 .
- ^ Л. Эхтернах, Джон (1990). Физиотерапия бедра . Нью-Йорк... [и т. д.]: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-08650-2 .
- ^ Майкл Бенсон; Джон Фикссен; Малькольм Макникол; Клаусдитер Парш, ред. (2 февраля 2010 г.). Детская ортопедия и переломы . Спрингер. ISBN 978-1-84882-610-6 . Проверено 3 мая 2014 г.
- ^ Ольманн, Р; Саммервилл, врач общей практики; Да, Джи; Уивер, Э.Дж.; Хименес, ЮАР; Ноултон, Р.Г. (январь 1994 г.). «Картирование генетического сцепления множественной эпифизарной дисплазии с прицентромерной областью хромосомы 19» . Американский журнал генетики человека . 54 (1): 3–10. ЧВК 1918067 . ПМИД 8279467 .
- ^ Бриггс, Майкл Д.; Мерете Расмуссен, И.; Вебер, Джеймс Л.; Юэнь, Джульетта; Рейнкер, Кент; Гарбер, Энн П.; Римуан, Дэвид Л.; Кон, Дэниел Х. (декабрь 1993 г.). «Генетическая связь легкой псевдоахондроплазии (PSACH) с маркерами в прицентромерной области хромосомы 19». Геномика . 18 (3): 656–660. дои : 10.1016/s0888-7543(05)80369-6 . ПМИД 8307576 .
- ^ Бриггс М.Д., Хоффман С.М., Кинг Л.М., Олсен А.С., Моренвейзер Х., Лерой Дж.Г. и др. (1995). «Псевдоахондроплазия и множественная эпифизарная дисплазия из-за мутаций в гене белка хрящевого олигомерного матрикса». Нат Жене . 10 (3): 330–6. дои : 10.1038/ng0795-330 . ПМИД 7670472 . S2CID 43867448 .
- ^ Ноултон Р.Г., Чекленяк Дж.А., Кон Д.Х., Бриггс М.Д., Хоффман С.М., Брандифф Б.Ф. и др. (1995). «Генетическое и физическое картирование высокого разрешения множественной эпифизарной дисплазии и мутаций псевдоахондроплазии на хромосоме 19p13.1-p12». Геномика . 28 (3): 513–9. дои : 10.1006/geno.1995.1183 . ПМИД 7490089 .
- ^ Свенссон Л., Асзоди А., Хайнегорд Д., Хунцикер Э.Б., Рейнхольт Ф.П., Фесслер Р. и др. (2002). «Мыши с дефицитом белков олигомерного матрикса хряща имеют нормальное развитие скелета» . Мол Клеточная Биол . 22 (12): 4366–71. дои : 10.1128/mcb.22.12.4366-4371.2002 . ПМЦ 133870 . ПМИД 12024046 .
- ^ Пирог-Гарсия К.А., Медоуз Р.С., Ноулз Л., Хейнегорд Д., Торнтон Д.Д., Кадлер К.Е. и др. (2007). «Снижение пролиферации клеток и усиление апоптоза являются важными патологическими механизмами в мышиной модели легкой псевдоахондроплазии, возникающей в результате мутации в С-концевом домене COMP» . Хум Мол Жене . 16 (17): 2072–88. дои : 10.1093/hmg/ddm155 . ПМЦ 2674228 . ПМИД 17588960 .
- ^ Пирог К.А., Яка О., Катакура Й., Медоуз Р.С., Кадлер К.Е., Бут-Хэндфорд Р.П. и др. (2010). «Модель на мышах предлагает новое понимание миопатии и тендинопатии, часто связанных с псевдоахондроплазией и множественной эпифизарной дисплазией» . Хум Мол Жене . 19 (1): 52–64. дои : 10.1093/hmg/ddp466 . ПМК 2792148 . ПМИД 19808781 .
- ^ Чарни-Ратайчак М., Лохинива Дж., Рогала П. и др. (ноябрь 2001 г.). «Мутация в COL9A1 вызывает множественную эпифизарную дисплазию: дополнительные доказательства гетерогенности локуса» . Являюсь. Дж. Хум. Жене . 69 (5): 969–80. дои : 10.1086/324023 . ПМЦ 1274373 . ПМИД 11565064 .
- ^ Дженкинс, Марк (26 сентября 2013 г.). «Для богатых и бедных, но что насчет этой исчезающей середины?» . ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ЯДЕРНЫЙ РЕАКТОР . Проверено 5 октября 2015 г.
- ^ Джозеф, Пэт (10 сентября 2013 г.). «Свет, камера, экономика Роберт Райх переносит свое послание на большой экран» . Беркли . Проверено 5 октября 2015 г.
- ^ Лейбович, Марк (14 марта 2002 г.). «Истинная мера человека» . Вашингтон Пост . Архивировано из оригинала 23 апреля 2003 года . Проверено 8 ноября 2008 г.
- ^ Дэвид Уэтерилл ; Параспорт. Архивировано 24 декабря 2012 г. на archive.today.