Кобратоксин

Кобратоксин
	; Ленточная диаграмма
	; Схема заполнения пространства
Идентификаторы
Номер CAS	769933-79-1 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
ХимическийПаук	никто ;
ПабХим CID	91898464 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Молярная масса	7842.12 g/mol
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). Ссылки на инфобоксы

α-Кобратоксин — вещество яда некоторых Наджа кобр . Это никотиновых рецепторов ацетилхолина (нАХР) антагонист , который вызывает паралич, предотвращая связывание ацетилхолина с нАХР.

Источники

α-Кобратотоксин представляет собой нейротоксин из яда некоторых видов Naja , включая тайскую кобру, индокитайскую плюющуюся кобру (Naja siamensis) и китайскую кобру (Naja atra). Кобры, производящие токсин, обитают в тропических и субтропических регионах Африки и Азии. Яд, вырабатываемый этими змеями, представляет собой смесь белков, углеводов и других веществ. Яд используется только тогда, когда он нужен змее для выживания, потому что его производство требует больших усилий. Если в отравлении субъекта нет необходимости, он может укусить, не выделяя яда. Когда змея использует его, она в основном пытается обездвижить или убить свою жертву. ^{[ нужна ссылка ]}

Структура

α-Кобратоксин образует три петли типа шпильки со своей полипептидной цепью. Две второстепенные петли — это петля I (аминокислоты 1–17) и петля III (аминокислоты 43–57). Петля II (аминокислоты 18–42) является основной. После этих петель у α-кобратоксина имеется хвост (аминокислоты 58–71). Петли связаны четырьмя дисульфидными связями (Cys3-Cys20, Cys14-Cys41, Cys45-Cys56 и Cys57-Cys62). Петля II содержит еще один дисульфидный мостик на нижнем конце (Cys26-Cys30).

Стабилизация основной петли происходит за счет образования β-листа. Структура β-листа распространяется на аминокислоты 53–57 петли III. Здесь он образует трехцепочечный антипараллельный β-лист. Этот β-лист имеет общую правую скрутку6. Этот β-лист состоит из восьми водородных связей. Сложенный кончик удерживается стабильно двумя α-спиральными и двумя β-витковыми водородными связями.

Первая петля стабилизирована за счет одного β-витка и двух водородных связей β-листа. Петля III остается интактной благодаря β-повороту и гидрофобным взаимодействиям.

Хвост структуры α-кобратоксина прикреплен к остальной части структуры дисульфидным мостиком Cys57-Cys62. Он также стабилизируется прочно связанной водородом боковой цепью Asn63.

В заключение, все удерживается вместе дисульфидными связями, а петли поддерживаются стабильными за счет β-витков и β-листов. ^{[ 1 ]}

Доступные формы

α-Кобратоксин может встречаться как в мономерной форме, так и в димерной форме, связанной с дисульфидом. Димеры α-кобраттоксина могут быть как гомодимерными, так и гетеродимерными с цитотоксином 1, цитотоксином 2 и цитотоксином 3. В качестве гомодимера он по-прежнему способен связываться с нАХР мышечного типа и α7, но с более низким сродством, чем в его мономерной форме. Кроме того, гомодимер приобретает способность блокировать α-3/β-2 нАХР. ^{[ 2 ]}

Биоинформатика и реактивность

Последовательность α-кобратоксина следующая: IRCFITPDITSKDCPNGHVCYTKTWCDAFCSIRGKRVDLGCAATCPTVKTGVDIQCCSTDNCNPFPTRKRP

Яд содержит различные аминокислоты, которые способны реактивно связываться с рецепторами ацетилхолина. Эти рецепторы могут связывать различные лиганды, такие как ацетилхолин, никотин и кобратоксин. Лизин, K в положении 23 избирательно связывается с Torpedo AChR (ацетилхолиновым рецептором). Аминокислотами, которые связываются как с нейрональными AChR, так и с Torpedo AChR, являются триптофан в положении 25, аспарагиновая кислота в положении 27, фенилаланин в положении 29, аргинин в положениях 33 и 36 и фенилаланин в положении 65. Аминокислотами, ответственными за связывание с альфа-7 AChR, являются цистеин в положении 26. и 30, аланин в позициях 28 и лизин в позициях 35 и 49. ^{[ 3 ]}

Способ действия

α-Кобратоксин антагонистически и медленно обратимо связывается с нАХР мышечного и нейронального типа. Эта связь будет блокировать способность рецептора связывать ацетилхолин и тем самым подавлять поток ионов через постсинаптическую мембрану, что приведет к параличу. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

нАХР могут получить свою открытую конформацию путем поворотного движения, как показано на рисунке X. Но это открытие будет длиться только до 3 мс, что слишком мало для инициирования потока ионов. Когда ацетилхолин связывается с рецептором, он остается в открытой конформации в течение более длительного периода, которого достаточно, чтобы вызвать поток ионов. Когда образовался комплекс с белком, подобным рецептору α7 (AChBP-комплекс) и 5 α-кобраттоксинами, он уже не способен скручиваться. ^{[ 4 ]}

Кобратоксин связывается с лигандсвязывающим карманом между субъединицами α/γ или α/δ nAChR. ^{[ 6 ]} Он вызывает постсинаптическую блокаду нАХР НМС, предотвращая связывание ацетилхолина с его рецептором. Длинные нейротоксины, такие как кобратоксин, также блокируют нейрональные α7 nAChR. ^{[ 7 ]} но неясно, насколько эффективно длинный нейротоксин может достигать центральной нервной системы (ЦНС).

Показания

Показаниями к укусу кобры, в данном случае Наджа атры (китайской кобры), являются потемнение раны от укуса, а также боль и отек области вокруг нее. Некроз является очень тяжелым результатом укуса змеи и может причинять вред жертве в течение многих лет после нападения. ^{[ 8 ]} Конечно, китайская кобра — лишь одна из змей, вырабатывающих кобратоксин, но и другие змеи вызывают аналогичные симптомы.

Эффекты

Кобратоксин тайской кобры относится к нейротоксинам. Важным свойством нейротоксинов является то, что они обычно не способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Вместо этого они блокируют нервную передачу в организме. α-Кобратоксин представляет собой постсинаптический нейротоксин, который обратимо блокирует никотиновые рецепторы ацетилхолина. Таким образом, укус тайской кобры приводит к параличу мышц. Из-за этого паралича могут развиться проблемы с дыханием, которые могут привести к смерти. Момент начала воздействия нейротоксина на организм может варьироваться от минут до нескольких часов после укуса. Сначала яд вызывает слабость из-за блокировки нервной передачи. Первыми реальными симптомами паралича будут птоз век (опущение век) и наружная офтальмоплегия , которая также является нарушением движения глаз. Причина этого в том, что глазные мышцы более подвержены, по сравнению с другими мышцами, блокировке нервных импульсов. Следующими затронутыми мышцами являются мышцы лица и шеи, затем через несколько часов следуют дыхательные мышцы и конечности. К тому времени у жертвы возникают проблемы с дыханием, и она не сможет пережить это очень долго. ^{[ 9 ]}

Токсичность

Яд Наджа Каутия является членом семейства змеиных трехпалых токсинов подсемейства альфа-нейротоксинов типа II. Летальная доза (LD50) α-кобратоксина составляет 0,1 мг/кг при внутривенном введении мышам15. Токсин встречается в виде мономера, но может образовывать гомодимер или гетеродимеры с цитотоксинами 1, 2 и 3 посредством дисульфидной связи. Мономерная форма может с высоким сродством связываться с мышечными, торпедными и нейрональными альфа-7-никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (нАХР). Как упоминалось ранее, связывание с нАХР предотвращает связывание ацетилхолина с рецептором, что вызывает паралич. ^{[ 9 ]}

Антитоксин и вакцины

За последние несколько лет появились новые разработки по созданию антитоксина или вакцины от токсичных укусов змей.

Генетическая вакцина

В 2005 году была разработана генетическая вакцина против кобратоксина, которая кодирует нетоксичный вариант кобратоксина. Чтобы разработать этот нетоксичный компонент, в кДНК кобратоксина были внесены некоторые изменения. Были заменены два остатка, критически важные для связывания с никотиновыми рецепторами ацетилхолина (Asp27 на Arg и Arg33 на Gly). Созданный белок имеет ту же трехмерную структуру, что и исходный токсин, но также приводит к защитному иммунитету. Эта синтезированная вакцина может защитить жертву от опасного змеиного яда. Из-за этих многообещающих результатов необходимо рассмотреть возможность создания глобальной программы здравоохранения, которая могла бы спасти людей, подвергающихся риску укуса змеи. ^{[ 10 ]}

Редиоциды A и G

Обнаружено, что редиоциды A и G являются возможными антитоксинами для α-кобраттоксина. Эти редиоциды связываются с тем же никотиновым рецептором ацетилхолина, что и змеиный яд. Поскольку ряд сайтов связывания занят редиоцидами, α-кобратоксин больше не способен связываться с рецептором. В ходе исследования было обнаружено, что редиоциды могут продлить время выживания мышей, инфицированных кобратоксином. При введении редиоцида (0,5 мг/кг) сразу после интоксикации время выживания не увеличивается. Когда его вводят за тридцать минут до отравления, время выживания продлевается. Редиоциды способны связываться с никотиновым ацетилхолиновым рецептором. Когда кобратоксин уже связался, это связывание гораздо сильнее, и редиоциды не могут с ним конкурировать. ^{[ 11 ]}

Приложения в биомедицине

Хотя кобратоксин является относительно токсичным и опасным ядом, у него есть и полезная сторона. Это природный и биологический яд, и его компоненты, безусловно, обладают потенциальной терапевтической ценностью, полезной для биомедицины. ^{[ 12 ]}

обезболивающее

В 2011 году исследование показало, что кобратоксин может подавлять ноцицепцию, ощущение боли. В ходе этого исследования у крыс вызывали воспалительную боль с помощью формалина. Результаты показали, что кобратоксин оказывал дозозависимое обезболивающее действие на боль, вызванную формалином. По-видимому, активация рецепторов nAChr в центральной нервной системе вызывает антиноцицептивные эффекты. ^{[ 13 ]}

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз, сокращенно РС, представляет собой аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Иммунная система атакует ЦНС, что приводит к демиелинизации. Миелин образует слой, миелиновую оболочку, вокруг аксонов и нейронов. Когда эта оболочка повреждена, транспорт потенциалов действия перестает работать эффективно. Причина этого заболевания до сих пор неизвестна, но существует вероятность того, что заболевание вызвано или усугублено вирусной инфекцией. Похоже, что яды кобры, такие как кобратоксин, обладают «противовирусной, иммуномодулирующей и нейромодулирующей активностью». Эти свойства делают его подходящим кандидатом для исследования на пациентах с рассеянным склерозом и способствуют развитию заболевания. ^{[ нужна ссылка ]}

Рак легких

В 2009 году многообещающие результаты показали, что рецептор ацетилхолина играет важную роль в развитии рака легких. Никотин стимулирует рост опухолей в наших легких. ^{[ 14 ]} Связываясь с этим рецептором, он активирует некоторые пути, которые блокируют апоптоз. Как следствие, происходит нерегулируемая пролиферация клеток. Пролиферацию клеток, вызванную никотином, можно заблокировать с помощью кобратоксина. Кобратоксин блокирует рецептор ацетилхолина из-за высокого сродства. ^{[ 15 ]} К сожалению, в 2011 году эта теория была опровергнута, а оригинальная статья была отозвана за фабрикацию результатов. ^{[ 16 ]} У мышей, получавших кобратоксин, не наблюдалось значительного снижения роста опухоли. Вывод этих результатов, в отличие от более ранних результатов, заключался в том, что ингибиторы рецепторов ацетилхолина не подавляли рост опухолей легких и не продлевали жизнь мышей. ^{[ 17 ]}

Ссылки

^ Бетцель С., Ланге Г., Пал Г.П., Уилсон К.С., Мэликке А., Сенгер В. (1991). «Уточненная кристаллическая структура альфа-кобратоксина из Naja naja siamensis с разрешением 2,4 А» . Журнал биологической химии . 266 (32): 21530–6. дои : 10.2210/pdb2ctx/pdb . ПМИД 1939183 .
^ Osipov, A. V.; Kasheverov, I. E.; Makarova, Y. V.; Starkov, V. G.; Vorontsova, O. V.; Ziganshin, R. Kh.; Andreeva, T. V.; Serebryakova, M. V.; Benoit, A.; Hogg, R. C.; Bertrand, D.; Tsetlin, V. I.; Utkin, Y. N. (2008). "Naturally occurring disulfide-bound dimers of three-fingered toxins: a paradigm for biological activity diversification" . The Journal of Biological Chemistry . 283 (21): 14571–80. doi : 10.1074/jbc.M802085200 . PMID 18381281 .
^ Банк данных о белках: http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do. ^{[ нужна полная цитата ]}^{[ постоянная мертвая ссылка ]}
^ Jump up to: ^а ^б Самсон А.О., Левитт М. (2008). «Механизм ингибирования рецептора ацетилхолина альфа-нейротоксинами, выявленный с помощью динамики в нормальном режиме» . Биохимия . 47 (13): 4065–70. дои : 10.1021/bi702272j . ПМК 2750825 . ПМИД 18327915 .
^ Уайтакер П., Кристенсен С., Йошиками Д., Доуэлл С., Уоткинс М., Гуляс Дж., Ривьер Дж., Оливера Б.М., Макинтош Дж.М. (2007). «Открытие, синтез и структурная активность высокоселективного антагониста никотиновых альфа7-ацетилхолиновых рецепторов». Биохимия . 46 (22): 6628–38. дои : 10.1021/bi7004202 . ПМИД 17497892 .
^ Чен и др. 2006 г.
^ Хюэ и др. 2007 год
^ Ассоциация, Ассоциация AM и BM, Медицинский журнал Австралии, 1992: Австралазийская медицинская издательская компания. ^{[ нужна страница ]}
^ Jump up to: ^а ^б Дель Брутто, Огайо, Дель Брутто VJ (2012). «Неврологические осложнения укусов ядовитых змей: обзор» . Acta Neurologica Scandinavica . 125 (6): 363–72. дои : 10.1111/j.1600-0404.2011.01593.x . ПМИД 21999367 . S2CID 135451181 .
^ Перголицци Р.Г., Драгош Р., Роппер А.Е., Менез А., Кристалл Р.Г. (2005). «Защитный иммунитет против альфа-кобратоксина после однократного введения генетической вакцины, кодирующей нетоксичный вариант кобратоксина». Генная терапия человека . 16 (3): 292–8. дои : 10.1089/hum.2005.16.292 . ПМИД 15812224 .
^ Уцинтонг М., Каевной А., Лиламанит В., Олсон А.Дж., Ваджрагупта О. (2009). «Редиоциды A и G как потенциальные антитоксины против яда кобры». Химия и биоразнообразие . 6 (9): 1404–14. дои : 10.1002/cbdv.200800204 . ПМИД 19774596 . S2CID 198838 .
^ Ко, округ Колумбия, Армугам А., Джеясилан К. (2006). «Компоненты змеиного яда и их применение в биомедицине» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 63 (24): 3030–41. дои : 10.1007/s00018-006-6315-0 . ПМЦ 11135979 . ПМИД 17103111 . S2CID 9953058 .
^ Ши Г.Н., Лю Ю.Л., Линь Х.М., Ян С.Л., Фэн Ю.Л., Рид П.Ф., Цинь Ч.Ж. (2011). «Участие холинергической системы в подавлении кобратоксином воспалительной боли, вызванной формалином» . Акта Фармакологика Синика . 32 (10): 1233–8. дои : 10.1038/aps.2011.65 . ПМК 4010082 . ПМИД 21841815 .
^ Уоррен, Грэм В.; Сингх, Анураг К. (31 января 2013 г.). «Никотин и рак легких» . Журнал канцерогенеза . 12 :1. дои : 10.4103/1477-3163.106680 . ISSN 0974-6773 . ПМЦ 3622363 . ПМИД 23599683 .
^ Палеари Л., Катасси А., Чиарло М., Кавальери З., Бруззо С., Сервент Д., Чезарио А., Чесса Л., Чилли М., Пиккарди Ф., Граноне П., Руссо П. (2008). «Роль альфа7-никотинового ацетилхолинового рецептора в пролиферации немелкоклеточного рака легких человека» . Пролиферация клеток . 41 (6): 936–59. дои : 10.1111/j.1365-2184.2008.00566.x . ПМЦ 9531952 . ПМИД 19040571 . S2CID 22484974 . (Отозвано, см. doi : 10.1111/cpr.12379 , Часы втягивания . Если это намеренная ссылка на отозванную статью, замените {{retracted|...}} с {{retracted|...|intentional=yes}}. )
^ Палеари, Л.; Катасси, А.; Чиарло, М.; Кавальери, З.; Бруззо, К.; Сервент, Д.; Чезарио, А.; Чесса, Л.; Чилли, М.; Пиккарди, Ф.; Граноне, П.; Руссо, П. (декабрь 2008 г.). «Опровергнуто: роль α7-никотинового ацетилхолинового рецептора в пролиферации немелкоклеточного рака легких человека» . Пролиферация клеток . 41 (6): 936–959. дои : 10.1111/j.1365-2184.2008.00566.x . ПМЦ 9531952 . ПМИД 19040571 . S2CID 22484974 . (Отозвано, см. doi : 10.1111/cpr.12379 , Часы втягивания . Если это намеренная ссылка на отозванную статью, замените {{retracted|...}} с {{retracted|...|intentional=yes}}. )
^ Алама А, Бруззо С, Кавальери З, Форлани А, Уткин Ю, Кашано И, Романи М (2011). «Ингибирование никотиновых рецепторов ацетилхолина α-нейротоксинами яда кобры: есть ли перспектива в лечении рака легких?» . ПЛОС ОДИН . 6 (6): e20695. Бибкод : 2011PLoSO...620695A . дои : 10.1371/journal.pone.0020695 . ПМК 3113800 . ПМИД 21695184 .

Цитируемые работы

Чен, Чжи-синь; Чжан, Хуэйлин; Гу, Чжэнь-лунь; Чен, Бо-вэнь; Хан, Ронг; Рид, Пол Ф; Раймонд, Лоуренс Н; Цинь, Чжэн-хун (апрель 2006 г.). «Длинная форма альфа-нейротоксина из яда кобры производит мощную опиоид-независимую аналгезию» . Акта Фармакологика Синика . 27 (4): 402–408. дои : 10.1111/j.1745-7254.2006.00293.x . ПМИД 16539838 . S2CID 36098764 .
Хюэ, Бернар; Бэкингем, Стивен Д.; Бэкингем, Дэвид; Саттель, Дэвид Б. (27 августа 2007 г.). «Действие змеиных нейротоксинов на никотиновый холинергический синапс насекомых». Нейронаука беспозвоночных . 7 (3): 173–178. дои : 10.1007/s10158-007-0053-3 . ПМИД 17710455 . S2CID 31599093 .

Внешние ссылки

СМИ, связанные с кобратоксином, на Викискладе?

[1] Бетцель С., Ланге Г., Пал Г.П., Уилсон К.С., Мэликке А., Сенгер В. (1991). «Уточненная кристаллическая структура альфа-кобратоксина из Naja naja siamensis с разрешением 2,4 А» . Журнал биологической химии . 266 (32): 21530–6. дои : 10.2210/pdb2ctx/pdb . ПМИД 1939183 .

[2] Osipov, A. V.; Kasheverov, I. E.; Makarova, Y. V.; Starkov, V. G.; Vorontsova, O. V.; Ziganshin, R. Kh.; Andreeva, T. V.; Serebryakova, M. V.; Benoit, A.; Hogg, R. C.; Bertrand, D.; Tsetlin, V. I.; Utkin, Y. N. (2008). "Naturally occurring disulfide-bound dimers of three-fingered toxins: a paradigm for biological activity diversification" . The Journal of Biological Chemistry . 283 (21): 14571–80. doi : 10.1074/jbc.M802085200 . PMID 18381281 .

[3] Банк данных о белках: http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do. ^{[ нужна полная цитата ]}^{[ постоянная мертвая ссылка ]}

[Inhibition_mechanism_of_the_acetylc-4] Jump up to: ^а ^б Самсон А.О., Левитт М. (2008). «Механизм ингибирования рецептора ацетилхолина альфа-нейротоксинами, выявленный с помощью динамики в нормальном режиме» . Биохимия . 47 (13): 4065–70. дои : 10.1021/bi702272j . ПМК 2750825 . ПМИД 18327915 .

[5] Уайтакер П., Кристенсен С., Йошиками Д., Доуэлл С., Уоткинс М., Гуляс Дж., Ривьер Дж., Оливера Б.М., Макинтош Дж.М. (2007). «Открытие, синтез и структурная активность высокоселективного антагониста никотиновых альфа7-ацетилхолиновых рецепторов». Биохимия . 46 (22): 6628–38. дои : 10.1021/bi7004202 . ПМИД 17497892 .

[6] Чен и др. 2006 г.

[7] Хюэ и др. 2007 год

[8] Ассоциация, Ассоциация AM и BM, Медицинский журнал Австралии, 1992: Австралазийская медицинская издательская компания. ^{[ нужна страница ]}

[pmid21999367-9] Jump up to: ^а ^б Дель Брутто, Огайо, Дель Брутто VJ (2012). «Неврологические осложнения укусов ядовитых змей: обзор» . Acta Neurologica Scandinavica . 125 (6): 363–72. дои : 10.1111/j.1600-0404.2011.01593.x . ПМИД 21999367 . S2CID 135451181 .

[10] Перголицци Р.Г., Драгош Р., Роппер А.Е., Менез А., Кристалл Р.Г. (2005). «Защитный иммунитет против альфа-кобратоксина после однократного введения генетической вакцины, кодирующей нетоксичный вариант кобратоксина». Генная терапия человека . 16 (3): 292–8. дои : 10.1089/hum.2005.16.292 . ПМИД 15812224 .

[11] Уцинтонг М., Каевной А., Лиламанит В., Олсон А.Дж., Ваджрагупта О. (2009). «Редиоциды A и G как потенциальные антитоксины против яда кобры». Химия и биоразнообразие . 6 (9): 1404–14. дои : 10.1002/cbdv.200800204 . ПМИД 19774596 . S2CID 198838 .

[12] Ко, округ Колумбия, Армугам А., Джеясилан К. (2006). «Компоненты змеиного яда и их применение в биомедицине» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 63 (24): 3030–41. дои : 10.1007/s00018-006-6315-0 . ПМЦ 11135979 . ПМИД 17103111 . S2CID 9953058 .

[13] Ши Г.Н., Лю Ю.Л., Линь Х.М., Ян С.Л., Фэн Ю.Л., Рид П.Ф., Цинь Ч.Ж. (2011). «Участие холинергической системы в подавлении кобратоксином воспалительной боли, вызванной формалином» . Акта Фармакологика Синика . 32 (10): 1233–8. дои : 10.1038/aps.2011.65 . ПМК 4010082 . ПМИД 21841815 .

[14] Уоррен, Грэм В.; Сингх, Анураг К. (31 января 2013 г.). «Никотин и рак легких» . Журнал канцерогенеза . 12 :1. дои : 10.4103/1477-3163.106680 . ISSN 0974-6773 . ПМЦ 3622363 . ПМИД 23599683 .

[15] Палеари Л., Катасси А., Чиарло М., Кавальери З., Бруззо С., Сервент Д., Чезарио А., Чесса Л., Чилли М., Пиккарди Ф., Граноне П., Руссо П. (2008). «Роль альфа7-никотинового ацетилхолинового рецептора в пролиферации немелкоклеточного рака легких человека» . Пролиферация клеток . 41 (6): 936–59. дои : 10.1111/j.1365-2184.2008.00566.x . ПМЦ 9531952 . ПМИД 19040571 . S2CID 22484974 . (Отозвано, см. doi : 10.1111/cpr.12379 , Часы втягивания . Если это намеренная ссылка на отозванную статью, замените {{retracted|...}} с {{retracted|...|intentional=yes}}. )

[16] Палеари, Л.; Катасси, А.; Чиарло, М.; Кавальери, З.; Бруззо, К.; Сервент, Д.; Чезарио, А.; Чесса, Л.; Чилли, М.; Пиккарди, Ф.; Граноне, П.; Руссо, П. (декабрь 2008 г.). «Опровергнуто: роль α7-никотинового ацетилхолинового рецептора в пролиферации немелкоклеточного рака легких человека» . Пролиферация клеток . 41 (6): 936–959. дои : 10.1111/j.1365-2184.2008.00566.x . ПМЦ 9531952 . ПМИД 19040571 . S2CID 22484974 . (Отозвано, см. doi : 10.1111/cpr.12379 , Часы втягивания . Если это намеренная ссылка на отозванную статью, замените {{retracted|...}} с {{retracted|...|intentional=yes}}. )

[17] Алама А, Бруззо С, Кавальери З, Форлани А, Уткин Ю, Кашано И, Романи М (2011). «Ингибирование никотиновых рецепторов ацетилхолина α-нейротоксинами яда кобры: есть ли перспектива в лечении рака легких?» . ПЛОС ОДИН . 6 (6): e20695. Бибкод : 2011PLoSO...620695A . дои : 10.1371/journal.pone.0020695 . ПМК 3113800 . ПМИД 21695184 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]