Плериксафор
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | мобильный |
| Другие имена | ДЖМ 3100, АМД3100 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а609018 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Подкожный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | До 58% |
| Метаболизм | Никто |
| Период полувыведения | 3–5 часов |
| Экскреция | Почка |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 28 Ч 54 Н 8 |
| Молярная масса | 502.796 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Плериксафор , продаваемый под торговой маркой Мозобил , представляет собой иммуностимулятор, используемый для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток у онкологических больных в кровоток. Затем стволовые клетки извлекаются из крови и трансплантируются обратно пациенту. Препарат разработала компания AnorMED, которую впоследствии купила компания Genzyme .
Медицинское использование
[ редактировать ]Мобилизация стволовых клеток периферической крови , которая важна как источник гемопоэтических стволовых клеток для трансплантации , обычно проводится с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), но она неэффективна примерно у 15–20% пациентов. Комбинация G-CSF с плериксафором увеличивает процент людей, которые реагируют на терапию и производят достаточно стволовых клеток для трансплантации. [ 4 ] Препарат разрешен для больных лимфомой и множественной миеломой . [ 5 ]
Клинические испытания фазы 2 начались в 2021 году по изучению комбинации плериксафора и MGTA-145, лиганда CXCL2 . [ 6 ] [ 7 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Беременность и лактация
[ редактировать ]Исследования на беременных животных показали тератогенный эффект. Поэтому Плериксафор противопоказан беременным женщинам, за исключением критических случаев. Фертильные женщины обязаны использовать противозачаточные средства . Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко. На время терапии следует прекратить грудное вскармливание. [ 5 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Тошнота , диарея и местные реакции наблюдались более чем у 10% пациентов. Другие проблемы с пищеварением и общие симптомы, такие как головокружение, головная и мышечная боль, также встречаются относительно часто; они были обнаружены более чем у 1% пациентов. Аллергия встречается менее чем в 1% случаев. Большинство побочных эффектов в клинических исследованиях были легкими и преходящими. [ 5 ] [ 8 ]
Европейское агентство лекарственных средств перечислило ряд проблем безопасности, которые необходимо оценить на постмаркетинговой основе, в первую очередь теоретические возможности разрыва селезенки и мобилизации опухолевых клеток. Первое беспокойство было вызвано тем, что спленомегалия в исследованиях на животных наблюдалась , а G-CSF в редких случаях может вызывать разрыв селезенки. Мобилизация опухолевых клеток наблюдалась у пациентов с лейкемией, получавших плериксафор. [ 9 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Исследования взаимодействия не проводились. Тот факт, что плериксафор не взаимодействует с системой цитохромов, указывает на низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами. [ 5 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]В форме цинкового комплекса плериксафор действует как антагонист (или, точнее, частичный агонист ) рецептора альфа- хемокина CXCR4 и аллостерический агонист CXCR7 . [ 10 ] CXCR4 Рецептор альфа- хемокина и один из его лигандов , SDF-1 , играют важную роль в гемопоэтических стволовых клеток возвращении в костный мозг и в гемопоэтических стволовых клеток состоянии покоя . Эффект плериксафора in vivo в отношении убиквитина , альтернативного эндогенного лиганда CXCR4, неизвестен. Было обнаружено, что плериксафор является сильным индуктором мобилизации гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга в кровоток в виде стволовых клеток периферической крови . [ 11 ] Кроме того, плериксафор ингибирует экспрессию CD20 на В-клетках, вмешиваясь в ось CXCR4/SDF1, которая регулирует его экспрессию. [ нужна ссылка ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]После подкожной инъекции плериксафор быстро всасывается, а максимальная концентрация достигается через 30–60 минут. До 58% связывается с белками плазмы, остальная часть преимущественно находится во внесосудистых компартментах . Препарат не метаболизируется в значительных количествах; взаимодействия с ферментами цитохрома Р450 или Р-гликопротеинами не обнаружено. Период полувыведения из плазмы составляет от 3 до 5 часов. Плериксафор выводится почками , при этом 70% препарата выводится в течение 24 часов. [ 5 ]
Химия
[ редактировать ]Плериксафор представляет собой макроциклическое соединение и производное бициклама , цикламовые кольца которого связаны у атомов азота амина 1,4- ксилильным спейсером. [ 4 ] Это база; все восемь атомов азота легко принимают протоны . Два макроциклических кольца образуют хелатные комплексы с ионами двухвалентных металлов, особенно цинка , меди и никеля , а также кобальта и родия . Биологически активной формой плериксафора является его цинковый комплекс. [ 12 ]
Синтез
[ редактировать ]Три из четырех атомов азота макроцикла циклама... (1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан) защищены тозильными группами. Продукт обрабатывают 1,4-бис(бромметил)бензолом и карбонатом калия в ацетонитриле . После отщепления тозильных групп бромистоводородной кислотой получается октагидробромид плериксафора. [ 13 ]
История
[ редактировать ]Молекула была впервые синтезирована в 1987 году для проведения фундаментальных исследований окислительно-восстановительной химии диметаллических координационных соединений. [ 14 ] Затем другой химик случайно обнаружил, что такая молекула может потенциально использоваться в лечении ВИЧ из-за ее роли в блокировании CXCR4, хемокинового рецептора, который действует как корецептор для определенных штаммов ВИЧ (наряду с с основным клеточным рецептором вируса, CD4). [ 15 ] Разработка этого показания была прекращена из-за отсутствия пероральной доступности и нарушений сердечной деятельности . Дальнейшие исследования привели к новому показанию для больных раком. [ 15 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Плериксафор имеет статус орфанного препарата в США и Европейском Союзе для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток . США Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) по этому показанию 15 декабря 2008 года. [ 16 ] В Европейском Союзе препарат был одобрен после положительного отчета об оценке Комитета по медицинским продуктам для человека от 29 мая 2009 года. [ 9 ] Препарат был одобрен для использования в Канаде Министерством здравоохранения Канады 8 декабря 2011 года. [ 17 ]
Исследовать
[ редактировать ]Противораковые свойства
[ редактировать ]В нескольких исследованиях было показано, что плериксафор уменьшает метастазирование у мышей. [ 18 ] Также было показано, что он снижает вероятность рецидива глиобластомы на мышиной модели после лучевой терапии. В этой модели раковые клетки, пережившие радиацию, критически зависели от клеток, происходящих из костного мозга, в плане васкулогенеза, а рекрутирование последних опосредовалось взаимодействиями SDF-1 CXCR4, которые блокируются плериксафором. [ 19 ]
Использование в исследованиях стволовых клеток
[ редактировать ]Исследователи из Имперского колледжа продемонстрировали, что плериксафор в сочетании с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) может мобилизовать мезенхимальные стволовые клетки и эндотелиальные клетки-предшественники в периферическую кровь мышей. [ 20 ]
В исследовании 2020 года исследователи не нашли доказательств того, что плериксафор способствует заживлению язв артериальной недостаточности , связанных с диабетом . [ 21 ]
Неврологический
[ редактировать ]Неожиданно было обнаружено, что блокада передачи сигналов CXCR4 плериксафором эффективна в противодействии опиоид-индуцированной гипералгезии, вызванной хроническим лечением морфином , хотя пока проводились только исследования на животных. [ 22 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Обновления о безопасности бренда в монографии о продукции» . Здоровье Канады . Февраль 2024 года . Проверено 24 марта 2024 г.
- ^ «Мозобил-плерикса для инъекций, раствор» . ДейлиМед . 26 июня 2023 г. Проверено 13 сентября 2023 г.
- ^ «Плериксафор Аккорд ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 12 октября 2022 г. Проверено 7 февраля 2023 г.
- ^ Jump up to: а б «Плериксафор: AMD 3100, AMD3100, JM 3100, СДЗ СИД 791». Лекарства в исследованиях и разработках . 8 (2): 113–9. 2007. doi : 10.2165/00126839-200708020-00006 . ПМИД 17324009 . S2CID 20824572 .
- ^ Jump up to: а б с д и Хаберфельд, Х., изд. Австрийский кодекс (на немецком языке) (изд. 2009/2010 г.). Вена: Издательство австрийского фармацевта. ISBN 978-3-85200-196-8 .
- ^ Стэнфордский университет (16 августа 2021 г.). «Исследование фазы II MGTA-145 в сочетании с плериксафором в мобилизации гемопоэтических стволовых клеток для аутологичной трансплантации у пациентов с множественной миеломой» .
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Magenta Therapeutics, Inc. (23 августа 2021 г.). «Исследование фазы II по оценке безопасности и эффективности MGTA-145 в сочетании с плериксафором для мобилизации и трансплантации HLA-совместимых донорских гемопоэтических стволовых клеток реципиентам с гематологическими злокачественными новообразованиями» . Национальная программа донорства костного мозга.
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Вагстафф Эй Джей (2009). «Плериксафор: у больных неходжкинской лимфомой или множественной миеломой». Наркотики . 69 (3): 319–26. дои : 10.2165/00003495-200969030-00007 . ПМИД 19275275 . S2CID 195684110 .
- ^ Jump up to: а б «Отчет об оценке CHMP для Мозобила» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Архивировано из оригинала (PDF) 18 июня 2018 года . Проверено 12 октября 2010 г.
- ^ Калацкая И., Берчиш Я.А., Гравел С., Лимберг Б.Дж., Розенбаум Дж.С., Хевекер Н. (май 2009 г.). «AMD3100 представляет собой лиганд CXCR7 со свойствами аллостерического агониста». Молекулярная фармакология . 75 (5): 1240–7. дои : 10.1124/моль.108.053389 . ПМИД 19255243 . S2CID 28540154 .
- ^ Кашен А.Ф., Нерви Б, ДиПерсио Дж (февраль 2007 г.). «AMD3100: антагонист CXCR4 и агент быстрой мобилизации стволовых клеток». Будущая онкология . 3 (1): 19–27. дои : 10.2217/14796694.3.1.19 . ПМИД 17280498 .
- ^ Эсте Х.А., Кабрера С., Де Клерк Э., Стрюф С., Ван Дамм Дж., Бриджер Г. и др. (январь 1999 г.). «Активность различных производных бициклама против вируса иммунодефицита человека зависит от их взаимодействия с хемокиновым рецептором CXCR4». Молекулярная фармакология . 55 (1): 67–73. дои : 10.1124/моль.55.1.67 . ПМИД 9882699 . S2CID 8565063 .
- ^ WO 93012096 , Бриджер Г., Падманабхан С., Скерлдж Р.Т., Торнтон Д.М., «Связанные циклические полиамины с активностью против ВИЧ», опубликовано 24 июня 1993 г., передано компании Johnson Matthey Public Limited Company.
- ^ Чамполини М, Фаббрицци Л, Перотти А, Поджи А, Сеги Б, Занобини Ф (1987). «Комплексы диникеля и димеди с N,N-связанными бис(цикламовыми) лигандами. Идеальная система для исследования электростатических эффектов на окислительно-восстановительное поведение пар ионов металлов». Неорганическая химия . 26 (21): 3527–3533. дои : 10.1021/ic00268a022 .
- ^ Jump up to: а б Дэвис С.Л., Серраделл Н., Болос Дж., Байес М. (2007). «Плериксафора гидрохлорид». Наркотики будущего . 32 (2): 123. doi : 10.1358/dof.2007.032.02.1071897 .
- ^ «Мозобил одобрен для лечения неходжкинской лимфомы и множественной миеломы» (Пресс-релиз). Справочник по ежемесячным рецептам. 18 декабря 2008 г. Архивировано из оригинала 6 января 2009 г. Проверено 3 января 2009 г.
- ^ Информация об уведомлении о соответствии
- ^ Смит М.К., Люкер К.Е., Гарбоу Дж.Р., Прайор Дж.Л., Джексон Э., Пивиника-Вормс Д. и др. (декабрь 2004 г.). «CXCR4 регулирует рост как первичного, так и метастатического рака молочной железы» . Исследования рака . 64 (23): 8604–12. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1844 . ПМИД 15574767 .
- ^ Киой М., Фогель Х., Шульц Г., Хоффман Р.М., Харш Г.Р., Браун Дж.М. (март 2010 г.). «Ингибирование васкулогенеза, но не ангиогенеза, предотвращает рецидив глиобластомы после облучения у мышей» . Журнал клинических исследований . 120 (3): 694–705. дои : 10.1172/JCI40283 . ПМЦ 2827954 . ПМИД 20179352 .
- ^ Питчфорд С.К., Фёрз Р.К., Джонс С.П., Венгнер А.М., Рэнкин С.М. (январь 2009 г.). «Дифференциальная мобилизация подмножеств клеток-предшественников из костного мозга». Клеточная стволовая клетка . 4 (1): 62–72. дои : 10.1016/j.stem.2008.10.017 . hdl : 10044/1/23497 . ПМИД 19128793 .
- ^ Бонора Б.М., Каппеллари Р., Маццукато М., Ригато М., Грассо М., Менеголо М. и др. (сентябрь 2020 г.). «Мобилизация стволовых клеток с помощью плериксафора и заживление диабетических ишемических ран: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы IIa» . Трансляционная медицина стволовых клеток . 9 (9): 965–973. дои : 10.1002/sctm.20-0020 . ПМК 7445026 . PMID 32485785 . S2CID 219285881 .
- ^ Уилсон Н.М., Юнг Х., Рипш М.С., Миллер Р.Дж., Уайт Ф.А. (март 2011 г.). «Передача сигналов CXCR4 опосредует тактильную гипералгезию, вызванную морфином» . Мозг, поведение и иммунитет . 25 (3): 565–73. дои : 10.1016/j.bbi.2010.12.014 . ПМК 3039030 . ПМИД 21193025 .
