✖


Jump to content

Нейрофибромин

Послушайте эту статью
(Перенаправлено с NF1 (ген) )

Чтобы узнать о нейрофибромине 2, см. Мерлин (белок) .
НФ1
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы NF1 , NFNS, VRNF, WSS, нейрофибромин 1
Внешние идентификаторы Опустить : 613113 ; МГИ : 97306 ; Гомологен : 141252 ; Генные карты : NF1 ; ОМА : NF1 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

4763

18015

Вместе

ENSG00000196712

ENSMUSG00000020716

ЮниПрот

P21359

Q04690

RefSeq (мРНК)

НМ_000267
НМ_001042492
НМ_001128147

НМ_010897

RefSeq (белок)

НП_000258
НП_001035957
НП_001121619

НП_035027

Местоположение (UCSC) Чр 17: 31.09 – 31.38 Мб Чр 11: 79,23 – 79,47 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Нейрофибромин ( NF-1 ) представляет собой белок, который у человека кодируется NF1 геном . [ 5 ] NF1 расположен на 17 хромосоме. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Нейрофибромин, белок, активирующий ГТФазу , который отрицательно регулирует активность пути RAS/MAPK путем ускорения гидролиза Ras связанного - GTP . [ 6 ] [ 7 ] [ 9 ] NF1 имеет высокую частоту мутаций, и мутации могут изменить контроль клеточного роста и развитие нервной системы , что приводит к нейрофиброматозу типа 1 (NF1, также известному как синдром фон Реклингхаузена). [ 6 ] [ 7 ] Симптомы NF1 включают обезображивающие кожные нейрофибромы (CNF), пигментные пятна цвета кофе с молоком , плексиформные нейрофибромы (PN), дефекты скелета, глиомы зрительного нерва , опасные для жизни злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (MPNST), феохромоцитому , дефицит внимания , дефицит обучения и другие когнитивные нарушения . [ 6 ] [ 7 ] [ 10 ]

Ген

[ редактировать ]

NF1 был клонирован в 1990 году. [ 11 ] [ 12 ] а его продукт нейрофибромин был идентифицирован в 1992 году. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Нейрофибромин, белок, активирующий ГТФазу , в первую очередь регулирует белок Ras . [ 17 ] NF1 расположен на длинном плече хромосомы 17 , позиция q11.2. [ 7 ] NF1 охватывает более 350 т.п.н. геномной ДНК и содержит 62 экзона. [ 8 ] 58 из этих экзонов являются конститутивными, а 4 демонстрируют альтернативный сплайсинг (9а, 10а-2, 23а и 28а). [ 8 ] Геномная последовательность начинается на 4951 п.н. выше сайта начала транскрипции и на 5334 п.н. выше трансляции кодона инициации , при этом длина 5'-UTR составляет 484 п.н. [ 18 ]

присутствуют три гена В интроне 27b NF1 . Этими генами являются EVI2B , EVI2A и OMG , которые кодируются на противоположной цепи и транскрибируются в направлении, противоположном NF1. [ 18 ] EVI2A и EVI2B являются человеческими гомологами генов Evi-2A и Evi-2B у мышей, которые кодируют белки, связанные с лейкемией у мышей. [ 19 ] OMG представляет собой мембранный гликопротеин , который экспрессируется в центральной нервной системе человека во время миелинизации нервных клеток . [ 18 ]

Промоутер

[ редактировать ]

Ранние исследования NF1 промотора показали, что существует большая гомология человека и мыши между промоторами NF1 . [ 18 ] Был подтвержден основной сайт начала транскрипции, а также два второстепенных сайта начала транскрипции как в гене человека, так и в мышином гене. [ 18 ]

Основное начало транскрипции находится на 484 п.н. выше сайта инициации трансляции. [ 20 ] Открытая рамка считывания имеет длину 8520 п.н. и начинается с сайта инициации трансляции. [ 20 ] Экзон 1 NF1 имеет длину 544 п.н., содержит 5'-UTR и кодирует первые 20 аминокислот нейрофибромина. [ 18 ] Промотор NF1 расположен внутри CpG-островка длиной 472 п.о., состоящего из 43 динуклеотидов CpG , и простирается до начала экзона 1. [ 18 ] [ 20 ] Этот CpG-островок начинается на 731 п.н. выше промотора, и никакого основного элемента промотора, такого как ТАТА или CCATT- бокс. внутри него не обнаружено [ 20 ] Хотя коровый промоторный элемент не был обнаружен, консенсусные последовательности связывания были идентифицированы в 5'-UTR для нескольких факторов транскрипции, таких как Sp1 и AP2. [ 18 ]

Карта метилирования пяти областей промотора как у мыши, так и у человека была опубликована в 1999 году. Эта карта показала, что три области (приблизительно – 1000, – 3000 и – 4000) часто метилировались, но цитозины вблизи места транскрипции стартовый сайт был неметилирован. [ 18 ] Было показано, что метилирование функционально влияет на сайты Sp1, а также на сайт связывания CREB . [ 21 ] Было показано, что сайт CREB должен быть интактным для нормальной активности промотора, а метилирование сайтов Sp1 может влиять на активность промотора. [ 21 ]

Метилирование проксимального промотора NF1 /5'-UTR было проанализировано в тканях пациентов с NF1, при этом предполагалось, что снижение транскрипции в результате метилирования может быть механизмом «второго удара», эквивалентным соматической мутации . [ 18 ] Было обнаружено, что некоторые сайты метилируются с более высокой частотой в опухолевых тканях, чем в нормальных тканях. [ 18 ] Эти сайты в основном находятся внутри проксимального промотора ; однако некоторые из них также находятся в 5'-UTR, и существует большая межиндивидуальная вариабельность метилирования цитозина в этих регионах. [ 18 ]

3' УТР

[ редактировать ]

Исследование, проведенное в 1993 году, сравнило NF1 кДНК мыши с транскриптом человека и обнаружило, что как нетранслируемые области, так и кодирующие области были высококонсервативными. [ 18 ] Было подтверждено, что существуют два транскрипта NF1 полиаденилированных , которые различаются по размеру из-за длины 3'-UTR , что согласуется с тем, что было обнаружено в мышином гене. [ 18 ]

ли участие 3'-UTR в посттранскрипционной регуляции генов В исследовании, проведенном в 2000 году, изучалось , влияет на изменение количества транскриптов NF1 как в пространстве, так и во времени. [ 18 ] Было обнаружено пять областей 3'-UTR, которые, по-видимому, связывают белки, одна из которых — HuR , опухолевый антиген . [ 22 ] HuR связывается с элементами, богатыми AU , которые разбросаны по 3'-UTR и считаются негативными регуляторами стабильности транскрипта. [ 22 ] Это подтверждает идею о том, что посттранскрипционные механизмы могут влиять на уровни транскрипта NF1 . [ 22 ]

Мутации

[ редактировать ]

NF1 имеет один из самых высоких показателей мутаций среди известных генов человека. [ 23 ] однако обнаружение мутаций затруднено из-за их большого размера, наличия псевдогенов и разнообразия возможных мутаций. [ 24 ] Локус NF1 имеет высокую частоту de novo мутаций , что означает, что мутации не наследуются по материнской или отцовской линии . [ 19 ] Хотя частота мутаций высока, областей «горячих точек» мутаций нет. Мутации, как правило, распространяются внутри гена, хотя экзоны 3, 5 и 27 являются обычными местами мутаций. [ 19 ]

База данных мутаций генов человека содержит 1347 мутаций NF1 , но ни одна из них не относится к «регуляторной» категории. [ 18 ] Никаких мутаций, достоверно идентифицированных в промоторе или нетранслируемых областях, не выявлено. Это может быть связано с тем, что такие мутации редки или не приводят к распознаваемому фенотипу . [ 18 ]

Были идентифицированы мутации, влияющие на сплайсинг , фактически 286 из известных мутаций идентифицированы как мутации сплайсинга. [ 23 ] Около 78% мутаций сплайсинга напрямую затрагивают сайты сплайсинга , что может привести к возникновению аберрантного сплайсинга. [ 23 ] Аберрантный сплайсинг также может происходить из-за мутаций в регуляторном элементе сплайсинга . Интронные мутации, выходящие за пределы сайтов сплайсинга, также подпадают под сплайсинговые мутации, причем примерно 5% сплайсинговых мутаций имеют такую ​​природу. [ 23 ] точечные мутации Обычно наблюдаются , влияющие на сплайсинг, и они часто представляют собой замены в регуляторной последовательности. Экзонные мутации могут привести к удалению всего экзона или фрагмента экзона, если мутация создает новый сайт сплайсинга. [ 19 ] Интронные мутации могут привести к вставке загадочного экзона или к пропуску экзона , если мутация находится на консервативном 3'- или 5'-конце. [ 19 ]

Белок

[ редактировать ]

NF1 кодирует нейрофибромин (NF1), который представляет собой белок массой 320 кДа , содержащий 2818 аминокислот. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Нейрофибромин представляет собой белок, активирующий ГТФазу (GAP), который отрицательно регулирует активность пути Ras путем ускорения гидролиза Ras-связанного гуанозинтрифосфата (GTP). [ 9 ] [ 17 ] Нейрофибромин локализуется в цитоплазме ; однако некоторые исследования обнаружили в ядре нейрофибромин или его фрагменты . [ 9 ] Нейрофибромин действительно содержит сигнал ядерной локализации , который кодируется экзоном 43, но играет ли нейрофибромин роль в ядре, в настоящее время неизвестно. [ 8 ] Нейрофибромин экспрессируется повсеместно , но уровни экспрессии варьируются в зависимости от типа ткани и стадии развития организма. [ 6 ] [ 7 ] Экспрессия находится на самом высоком уровне в нейронах взрослых , шванновских клетках , астроцитах , лейкоцитах и ​​олигодендроцитах. [ 8 ] [ 9 ]

Каталитическая активность нейрофибромина RasGAP расположена в центральной части белка, которая называется GAP-связанным доменом (GRD). [ 9 ] GRD близко гомологичен RasGAP. [ 9 ] и составляет около 10% (229 аминокислот [ 9 ] ) последовательности нейрофибромина. [ 7 ] GRD состоит из центральной части, называемой минимальным центральным каталитическим доменом (GAPc), а также дополнительного домена (GAPex), который образуется посредством скручивания примерно 50 остатков с N- и C -конца. [ 9 ] Область связывания Ras находится на поверхности GAPc и представляет собой неглубокий карман, выстланный консервативными аминокислотными остатками. [ 9 ]

В дополнение к GRD нейрофибромин также содержит Sec14, область, подобную а также домен, подобный плекстрину (PH). [ 9 ] Домены Sec14 определяются липидсвязывающим карманом , который напоминает клетку и покрыт спиральной крышкой, которая, как полагают, регулирует доступ лигандов . [ 9 ] PH-подобная область имеет выступ, который соединяет две бета-цепи ядра PH, которые расширяются для взаимодействия со спиральной крышкой, обнаруженной в домене Sec14. [ 9 ] Функция взаимодействия между этими двумя областями в настоящее время неясна, но структура предполагает регуляторное взаимодействие, которое влияет на конформацию спирального века, чтобы контролировать доступ лиганда к липидсвязывающему карману. [ 9 ]

Функция

[ редактировать ]

Благодаря своему домену NF1-GRD нейрофибромин увеличивает скорость гидролиза Ras ГТФ и действует как супрессор опухоли , снижая активность Ras. [ 6 ] [ 8 ] Когда комплекс Ras-Nf1 собирается, активный Ras связывается в бороздке, которая присутствует в каталитическом домене нейрофибромина. [ 8 ] Это связывание происходит через области переключения Ras I и II, а также через аргининовый палец, присутствующий в нейрофибромине. [ 8 ] Взаимодействие Ras и нейрофибромина вызывает GAP-стимулируемый гидролиз GTP до GDP. [ 8 ] Этот процесс зависит от стабилизации остатков в областях переключателя Ras I и переключателя II, что приводит Ras к подтверждению, необходимому для ферментативной функции. [ 8 ] Это взаимодействие между Ras и нейрофибромином также требует стабилизации переходного состояния гидролиза GDP, что осуществляется путем введения положительно заряженного аргининового пальца в активный сайт Ras. [ 8 ] Это нейтрализует отрицательные заряды, присутствующие на ГТФ во время переноса фосфорила. [ 8 ] Гидролизуя GTP до GDP, нейрофибромин инактивирует Ras и, следовательно, отрицательно регулирует путь Ras, который контролирует экспрессию генов, участвующих в апоптозе, клеточном цикле, дифференцировке или миграции клеток. [ 8 ]

Также известно, что нейрофибромин взаимодействует с CASK через синдекан , белок, который участвует в комплексе KIF17/ABPA1/CASK/LIN7A, который участвует в транспортировке GRIN2B в синапс. Это предполагает, что нейрофибромин играет роль в транспортировке субъединиц рецептора NMDA к синапсу и его мембране. Считается также, что нейрофибромин участвует в синаптическом пути АТФ-ПКА-цАМФ посредством модуляции аденилатциклазы . Также известно, что он связывает кавеолин 1 , белок, который регулирует p21ras, PKC и факторы реакции роста. [ 8 ]

Изоформы

[ редактировать ]

В настоящее время известно пять изоформ нейрофибромина (II, 3, 4, 9а и 10а-2), и эти изоформы генерируются за счет включения альтернативных экзонов сплайсинга (9а, 10а-2, 23а и 48а), которые не изменяют рамка чтения. [ 8 ] Эти пять изоформ экспрессируются в различных тканях и каждая выявляется специфическими антителами . [ 8 ]

  • Нейрофибромин типа II, также называемый GRD2 (GAP, связанный с доменом II), возникает в результате вставки экзона 23a, что вызывает добавление 21 аминокислоты в 5'-область белка. Нейрофибромин типа II экспрессируется в шванновских клетках и снижает активность GAP. [ 8 ]
  • Нейрофибромин типа 3 (также называемый изоформой 3'-АЛТ) содержит экзон 48а, который приводит к вставке 18 аминокислот в 3'-конец. [ 8 ]
  • Нейрофибромин типа 4 содержит экзоны 23а и 48а, что приводит к вставке 21 аминокислоты в 5'-конец и 18 аминокислот в 3'-конец. [ 8 ]
  • Нейрофибромин 9а (также называемый 9br) включает экзон 9а, который приводит к вставке 10 аминокислот в 5'-области. Эта изоформа демонстрирует слабую нейрональную экспрессию и может играть роль в механизмах памяти и обучения. [ 8 ]
  • Была изучена изоформа со вставкой экзона 10a-2, включающая трансмембранный домен. [ 25 ] Включение экзона 10а-2 вызывает вставку 15 аминокислот в 5'-область. Эта изоформа экспрессируется в большинстве тканей человека, поэтому, вероятно, выполняет функцию «домашнего хозяйства» во внутриклеточных мембранах. [ 8 ]

Было высказано предположение, что количественные различия в экспрессии между различными изоформами могут быть связаны с фенотипической изменчивостью пациентов с нейрофиброматозом 1 типа. [ 8 ]

Редактирование РНК

[ редактировать ]

В NF1 мРНК в первой половине GRD есть участок, где происходит редактирование мРНК. [ 26 ] В этом сайте происходит дезаминирование , приводящее к превращению цитидина в уридин по нуклеотиду 3916. [ 26 ] [ 27 ] В результате дезаминирования аргинина кодон внутрирамочной трансляции (CGA) меняется на стоп-кодон (UGA). [ 27 ] Если отредактированный транскрипт транслируется, он производит белок, который не может действовать как супрессор опухоли, поскольку N-конец GRD усечен. [ 26 ] Было показано, что сайт редактирования мРНК NF1 имеет высокую гомологию с сайтом редактирования ApoB , где двухцепочечная мРНК ApoB подвергается редактированию голоферментом . [ 27 ] Считалось, что в редактировании мРНК NF1 участвует голофермент ApoB из-за высокой гомологии между двумя сайтами редактирования, однако исследования показали, что это не так. [ 26 ] Сайт редактирования в NF1 длиннее, чем последовательность, необходимая для редактирования мРНК, опосредованного ApoB, и этот регион содержит два гуанидина , которых нет в сайте редактирования ApoB. [ 27 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]
Основные симптомы нейрофиброматоза I типа [ 28 ]

Мутации NF1 в первую очередь связаны с нейрофиброматозом 1 типа (NF1, также известным как синдром фон Реклингхаузена). [ 6 ] [ 7 ] НФ1 — наиболее распространенное заболевание, связанное с одним геном , у людей, встречающееся примерно у 1 из 2500–3000 рождений во всем мире. [ 29 ] НФ1 является аутосомно-доминантным заболеванием , но примерно половина случаев НФ1 возникает в результате мутаций de novo . NF1 имеет высокую фенотипическую изменчивость: члены одной семьи с одной и той же мутацией демонстрируют разные симптомы и интенсивность симптомов. [ 30 ] [ 31 ] Пятна цвета кофе с молоком являются наиболее частым признаком НФ1, но другие симптомы включают узелки лиша на радужной оболочке, кожные нейрофибромы (КНФ), плексиформные нейрофибромы (ПН), дефекты скелета, глиомы зрительного нерва , опасные для жизни злокачественные опухоли оболочек периферических нервов . (MPNST), дефицит внимания , дефицит обучения и другие когнитивные нарушения . [ 6 ] [ 7 ] [ 10 ]

Помимо нейрофиброматоза I типа , мутации в NF1 могут также приводить к ювенильным миеломоноцитарным лейкозам (ЮММЛ), желудочно-кишечным стромальным опухолям (ГИСО), синдрому Уотсона , астроцитарным новообразованиям , феохромоцитомам и раку молочной железы . [ 6 ]

Эффективной терапии NF1 пока не существует. Вместо этого за людьми с нейрофиброматозом наблюдает группа специалистов для лечения симптомов или осложнений. [ 6 ] [ 32 ] Однако в апреле 2020 г. [ 33 ] FDA одобрило селуметиниб (торговая марка Koselugo) для лечения педиатрических пациентов в возрасте 2 лет и старше с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) с клиническими неоперабельными плексиформными нейрофибромами (ПН). [ 34 ]

Модельные организмы

[ редактировать ]

Большая часть наших знаний о биологии NF1 получена от модельных организмов, включая плодовую мушку Drosophila melanogaster , [ 35 ] данио данио данио рерио [ 36 ] и мышь Mus musculus , [ 37 ] NF1 все они содержат в своем геноме ортолог (у нематоды Caenorhabditis elegans ортолог NF1 не существует . [ 6 ] Исследования, основанные на этих доклинических моделях , уже доказали свою эффективность, поскольку впоследствии были начаты многочисленные клинические исследования в отношении связанных с нейрофиброматозом 1-го типа плексиформных нейрофибром, глиом, MPNST и нейрокогнитивных расстройств. [ 6 ]

Модели мышей

[ редактировать ]

первые генно-инженерные нокаутные мыши по NF1: В 1994 году были опубликованы [ 38 ] [ 39 ] гомозиготность по мутации Nf1 ( Nf1 -/- ) вызывали тяжелые пороки развития сердца, приводившие к эмбриональной гибели на ранних стадиях развития, [ 38 ] указывая на то, что NF1 играет фундаментальную роль в нормальном развитии. Напротив, Nf1- гетерозиготные животные ( Nf1 +/- ) были жизнеспособны, но предрасположены к образованию различных типов опухолей . [ 39 ] В некоторых из этих опухолевых клеток генетические события потери гетерозиготности наблюдались (LOH), что подтверждает, что NF1 действует как ген-супрессор опухоли . [ 39 ]

Разработка нескольких других моделей мышей NF1. [ 40 ] также позволило провести доклинические исследования для проверки терапевтического потенциала таргетных фармакологических агентов, таких как сорафениб. [ 41 ] (ингибитор киназ VEGFR, PDGFR и RAF) и эверолимус [ 41 ] (ингибитор mTORC) для лечения плексиформных нейрофибром NF1, сиролимус (рапамицин) [ 42 ] (ингибитор mTORC) для MPNST или ловастатин [ 43 ] (ингибитор HMG-CoA-редуктазы) и алектиниб [ 44 ] (Ингибитор ALK) при когнитивных нарушениях и нарушениях обучения NF1.

В 2013 году были созданы две модели мышей с условным нокаутом под названием Dhh-Cre;Nf1. флокс / флокс [ 45 ] (при котором развиваются нейрофибромы, аналогичные тем, которые обнаруживаются у пациентов с NF1) и Mx1-Cre;Nf1 флокс / флокс [ 46 ] (при которых развиваются миелопролиферативные новообразования, подобные тем, которые обнаруживаются при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе NF1/JMML), использовали для изучения влияния специфического ингибитора MEK PD032590 на прогрессирование опухоли. [ 45 ] [ 46 ] Ингибитор продемонстрировал замечательный ответ на регрессию опухоли и гематологическое улучшение. [ 45 ] [ 46 ] На основе этих результатов этап I [ 47 ] и позже фаза II [ 48 ] [ 49 ] Затем были проведены клинические испытания на детях с неоперабельными плексиформными нейрофибромами, связанными с NF1, с использованием селуметиниба . [ 50 ] пероральный селективный ингибитор МЕК, использовавшийся ранее при некоторых поздних новообразованиях у взрослых. Дети, принявшие участие в исследовании [ 51 ] получили пользу от лечения, не страдая от чрезмерных токсических эффектов, [ 47 ] и лечение вызвало частичный ответ у 72% из них. [ 48 ] Эти беспрецедентные и многообещающие результаты исследования SPRINT фазы II , [ 48 ] [ 49 ] сначала в 2018 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Европейское агентство лекарственных средств предоставили селуметинибу для статус орфанного препарата лечения нейрофиброматоза типа 1 , а затем, несколько месяцев спустя, в 2019 году, FDA предоставило статус прорывного препарата. Терапия Назначение ингибитора. [ 52 ]

Дрозофила меланогастер

[ редактировать ]

Drosophila melanogaster Ген-ортолог [ 35 ] человеческого NF1 (dNF1) был идентифицирован и клонирован в 1997 году. [ 53 ] Этот ген немного более компактен, чем его человеческий аналог, но по-прежнему остается одним из крупнейших генов генома мух. Он кодирует белок, на 55% идентичный и на 69% сходный с нейрофибромином человека по всей длине его 2802 аминокислот. [ 53 ] Он включает в себя центральный сегмент, связанный с IRA, содержащий каталитический домен, связанный с GAP (GRD), которые очень похожи на свои человеческие аналоги. Кроме того, как выше, так и ниже этого домена существуют другие консервативные регионы. [ 35 ] [ 53 ]

dNF1, как и его аналог у человека, в основном экспрессируется в развивающейся и взрослой нервной системе. [ 54 ] [ 55 ] и в первую очередь контролирует сигнальный путь MAPK RAS/ERK . [ 35 ]

Благодаря использованию нескольких мутантных нулевых аллелей dNF1, которые были созданы, [ 53 ] [ 54 ] его роль постепенно выяснялась. Функции dNF1 регулируют рост организма и размер всего тела. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] (впервые выявлено в исследовании спасения The et al. 1997), [ 57 ] синаптический рост , [ 56 ] нервно-мышечного соединения , функция [ 58 ] [ 59 ] циркадные часы и ритмическое поведение , [ 60 ] митохондриальная функция, [ 61 ] и обучение (также можно найти в The) [ 57 ] включая ассоциативное обучение и долговременную память . [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 55 ] Крупномасштабные генетические и функциональные скрининги также привели к идентификации доминантных генов-модификаторов, ответственных за дефекты, связанные с dNF1. [ 56 ] и др. В 1997 году было обнаружено, что дефект размера можно устранить путем трансгенной модификации либо работающим NF1, либо протеинкиназой , но это работает только во время развития, а не во взрослом возрасте. [ 57 ]

Интересно, что дефицит размеров всего тела, дефекты обучения и аберрантная передача сигналов RAS/ERK также являются ключевыми особенностями состояния NF1 у людей. [ 6 ] [ 35 ] и все они обусловлены нарушением регуляции сигнального пути киназы анапластической лимфомы ALK -NF1- RAS/ERK у мух. [ 55 ] [ 56 ] Фармакологическое лечение с использованием высокоспецифичного ингибитора АЛК корректировало все эти дефекты у мух. [ 55 ] и этот терапевтический подход позже был успешно подтвержден на доклинической мышиной модели NF1. [ 65 ] [ 44 ] путем лечения мышей алектинибом , что позволяет предположить, что он представляет собой многообещающую терапевтическую мишень. [ 32 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000196712 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020716 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «ЮниПрот» . www.uniprot.org . Проверено 8 августа 2024 г.
  6. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н Упадхьяя М., Купер Д.Н., ред. (2012). Нейрофиброматоз 1 типа: молекулярная и клеточная биология . Шпрингер Берлин Гейдельберг. дои : 10.1007/978-3-642-32864-0 . ISBN  9783642328633 . S2CID   12164721 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Пелтонен С., Каллионпяя Р.А., Пелтонен Ю. (июль 2017 г.). «Ген нейрофиброматоза типа 1 (NF1): за пределами пятен кофе с молоком и дермальных нейрофибром» . Экспериментальная дерматология . 26 (7): 645–648. дои : 10.1111/exd.13212 . ПМИД   27622733 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В Трово-Марки AB, Тахара Э.Х. (июль 2006 г.). «Нейрофибромин: общий взгляд» . Клиническая генетика . 70 (1): 1–13. дои : 10.1111/j.1399-0004.2006.00639.x . ПМИД   16813595 . S2CID   39428398 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м Шеффзек К., Велти С. (2012). «Нейрофибромин: белковые домены и функциональные характеристики». В Упадхьяя М., Купер Д. (ред.). Нейрофиброматоз 1 типа . Берлин, Гейдельберг: Springer. стр. 305–326. дои : 10.1007/978-3-642-32864-0_20 . ISBN  978-3-642-32864-0 .
  10. ^ Перейти обратно: а б Пелтонен С, Пёйхёнен М (2012). «Клинический диагноз и атипичные формы NF1». В Упадхьяя М., Купер Д. (ред.). Нейрофиброматоз 1 типа . Берлин, Гейдельберг: Springer. стр. 17–30. дои : 10.1007/978-3-642-32864-0_2 . ISBN  978-3-642-32864-0 .
  11. ^ Вискочил Д., Бухберг А.М., Сюй Г., Коутон Р.М., Стивенс Дж., Вольф Р.К. и др. (июль 1990 г.). «Делекции и транслокации прерывают клонированный ген в локусе нейрофиброматоза 1 типа». Клетка . 62 (1): 187–92. дои : 10.1016/0092-8674(90)90252-а . ПМИД   1694727 . S2CID   34391036 .
  12. ^ Уоллес М.Р., Марчук Д.А., Андерсен Л.Б., Летчер Р., Оде Х.М., Саулино А.М. и др. (июль 1990 г.). «Ген нейрофиброматоза 1 типа: идентификация большого транскрипта, нарушенного у трех пациентов с НФ1». Наука . 249 (4965): 181–6. Бибкод : 1990Sci...249..181W . дои : 10.1126/science.2134734 . ПМИД   2134734 .
  13. ^ Дастон М.М., Скрэбл Х., Нордлунд М., Стурбаум А.К., Ниссен Л.М., Ратнер Н. (март 1992 г.). «Белковый продукт гена нейрофиброматоза 1 типа экспрессируется в наибольшем количестве в нейронах, шванновских клетках и олигодендроцитах». Нейрон . 8 (3): 415–28. дои : 10.1016/0896-6273(92)90270-н . ПМИД   1550670 . S2CID   13002437 .
  14. ^ Хаттори С., Маекава М., Накамура С. (март 1992 г.). «Идентификация продукта гена нейрофиброматоза I типа как нерастворимого белка, активирующего ГТФазу, по отношению к ras p21». Онкоген . 7 (3): 481–5. ПМИД   1549362 .
  15. ^ ДеКлю Дж.Э., Папагеордж А.Г., Флетчер Дж.А., Диль С.Р., Ратнер Н., Васс В.К., Лоуи Д.Р. (апрель 1992 г.). «Аномальная регуляция p21ras млекопитающих способствует росту злокачественных опухолей при нейрофиброматозе фон Реклингхаузена (тип 1)». Клетка . 69 (2): 265–73. дои : 10.1016/0092-8674(92)90407-4 . ПМИД   1568246 . S2CID   24069520 .
  16. ^ Дастон М.М., Ратнер Н. (ноябрь 1992 г.). «Нейрофибромин, преимущественно нейрональный белок, активирующий ГТФазу у взрослых, повсеместно экспрессируется во время развития» . Динамика развития . 195 (3): 216–26. дои : 10.1002/aja.1001950307 . ПМИД   1301085 . S2CID   24316796 .
  17. ^ Перейти обратно: а б Сюй Г.Ф., О'Коннелл П., Вискочил Д., Коутон Р., Робертсон М., Калвер М. и др. (август 1990 г.). «Ген нейрофиброматоза 1 типа кодирует белок, родственный GAP». Клетка . 62 (3): 599–608. дои : 10.1016/0092-8674(90)90024-9 . ПМИД   2116237 . S2CID   42886796 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д Ли Х, Уоллес М.Р. (2012). «Ген NF1: промотор, 5'-UTR и 3'-UTR». В Упадхьяя М., Купер Д. (ред.). Нейрофиброматоз 1 типа . Берлин, Гейдельберг: Springer. стр. 105–113. дои : 10.1007/978-3-642-32864-0_9 . ISBN  978-3-642-32864-0 .
  19. ^ Перейти обратно: а б с д и Абрамович А, Гос М (июль 2014 г.). «Нейрофибромин при нейрофиброматозе 1 типа - мутации гена NF1 как причина заболевания». Медицина периода развития . 18 (3): 297–306. ПМИД   25182393 .
  20. ^ Перейти обратно: а б с д Ли Т.К., Фридман Дж.М. (август 2005 г.). «Анализ элементов регуляции транскрипции NF1». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 137 (2): 130–5. дои : 10.1002/ajmg.a.30699 . ПМИД   16059932 . S2CID   34038553 .
  21. ^ Перейти обратно: а б Зоу М.Х., Батчер Д.Т., Садикович Б., Гроувс Т.К., Йи С.П., Роденхайзер Д.И. (январь 2004 г.). «Характеристика функциональных элементов проксимальной промоторной области нейрофиброматоза (NF1)» . Онкоген . 23 (2): 330–9. дои : 10.1038/sj.onc.1207053 . ПМИД   14647436 .
  22. ^ Перейти обратно: а б с Хеуслер Дж., Хеуслер Дж., Стрибель А.М., Ассум Г., Фогель В., Фюрно Х., Кроне В. (январь 2000 г.). «Опухолевой антиген HuR специфически связывается с одним из пяти белок-связывающих сегментов в 3'-нетранслируемой области информационной РНК нейрофибромина». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 267 (3): 726–32. дои : 10.1006/bbrc.1999.2019 . ПМИД   10673359 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с д Баралле М, Баралле Д (2012). «Механизмы сплайсинга и мутации в гене NF1». В Упадхьяя М., Купер Д. (ред.). Нейрофиброматоз 1 типа . Берлин, Гейдельберг: Springer. стр. 135–150. дои : 10.1007/978-3-642-32864-0_11 . ISBN  978-3-642-32864-0 .
  24. ^ Пасмант Э., Видо Д. (май 2016 г.). «Молекулярная диагностика нейрофиброматоза 1 типа: точка зрения РНК» . Электронная биомедицина . 7 : 21–2. дои : 10.1016/j.ebiom.2016.04.036 . ПМК   4909605 . ПМИД   27322453 .
  25. ^ Кауфманн Д., Мюллер Р., Кеннер О., Лейстнер В., Хейн С., Фогель В., Бартельт Б. (июнь 2002 г.). «N-концевой продукт сплайсинга NF1-10a-2 гена NF1 кодирует трансмембранный сегмент». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 294 (2): 496–503. дои : 10.1016/S0006-291X(02)00501-6 . ПМИД   12051738 .
  26. ^ Перейти обратно: а б с д Каппионе А.Дж., Френч Б.Л., Скьюс Г.Р. (февраль 1997 г.). «Потенциальная роль редактирования мРНК NF1 в патогенезе опухолей NF1» . Американский журнал генетики человека . 60 (2): 305–12. ПМК   1712412 . ПМИД   9012403 .
  27. ^ Перейти обратно: а б с д Скьюс Г.Р., Каппионе А.Дж., Соуден М., Метени Л.Дж., Смит Х.К. (февраль 1996 г.). «Информационная РНК нейрофиброматоза I типа подвергается редактированию РНК с модификацией оснований» . Исследования нуклеиновых кислот . 24 (3): 478–85. дои : 10.1093/нар/24.3.478 . ПМЦ   145654 . ПМИД   8602361 .
  28. ^ - Источник основных симптомов: «Нейрофиброматоз» . Клиника Мэйо . 21 января 2021 г.
    - Изображение автор: Микаэль Хэггстрем, доктор медицинских наук, с использованием исходных изображений различных авторов .
  29. ^ Вудро С., Кларк А., Амирфейз Р. (2015). «Нейрофиброматоз». Ортопедия и травматология . 29 (3): 206–210. дои : 10.1016/j.mporth.2015.02.004 . S2CID   239484110 .
  30. ^ Уильямс В.К., Лукас Дж., Бэбкок М.А., Гутманн Д.Х., Корф Б., Мария Б.Л. (январь 2009 г.). «Возвращение к нейрофиброматозу 1 типа». Педиатрия . 123 (1): 124–33. дои : 10.1542/педс.2007-3204 . ПМИД   19117870 . S2CID   20093566 .
  31. ^ Уорд Б.А., Гутманн Д.Х. (апрель 2005 г.). «Нейрофиброматоз 1: от лабораторного стенда до клиники». Детская неврология . 32 (4): 221–8. doi : 10.1016/j.pediatrneurol.2004.11.002 . ПМИД   15797177 .
  32. ^ Перейти обратно: а б Уокер Дж. А., Упадхьяя М. (май 2018 г.). «Новые терапевтические цели при нейрофиброматозе 1 типа» . Мнение экспертов о терапевтических целях . 22 (5): 419–437. дои : 10.1080/14728222.2018.1465931 . ПМК   7017752 . ПМИД   29667529 .
  33. ^ «Наркотики.com» . Проверено 8 июля 2021 г.
  34. ^ «Сайт Коселуго для специалистов здравоохранения» . Проверено 8 июля 2021 г.
  35. ^ Перейти обратно: а б с д и Уокер Дж. А., Гузи Дж. Я., Бернардс А. (2012). «Дрозофила: модель NF1 для беспозвоночных. (Глава 34)». В Упадхьяя М., Купер Д. (ред.). Нейрофиброматоз 1-го типа: молекулярная и клеточная биология . Шпрингер Берлин Гейдельберг. стр. 523–534. дои : 10.1007/978-3-642-32864-0_34 . ISBN  978-3-642-32863-3 .
  36. ^ Падманабхан А., Эпштейн Дж. А. (2012). «Модель данио для NF1. (Глава 35)». В Упадхьяя М., Купер Д. (ред.). Нейрофиброматоз 1-го типа: молекулярная и клеточная биология . Шпрингер Берлин Гейдельберг. стр. 535–547. дои : 10.1007/978-3-642-32864-0_35 . ISBN  978-3-642-32863-3 .
  37. ^ Мартенс О, Циховски К (2012). «Достижения в области моделей животных NF1 и извлеченные уроки. (Глава 33)». В Упадхьяя М., Купер Д. (ред.). Нейрофиброматоз 1-го типа: молекулярная и клеточная биология . Шпрингер Берлин Гейдельберг. стр. 513–521. дои : 10.1007/978-3-642-32864-0_33 . ISBN  978-3-642-32863-3 .
  38. ^ Перейти обратно: а б Браннан К.И., Перкинс А.С., Фогель К.С., Ратнер Н., Нордлунд М.Л., Рид С.В. и др. (май 1994 г.). «Направленное нарушение гена нейрофиброматоза типа 1 приводит к аномалиям развития сердца и различных тканей нервного гребня» . Гены и развитие . 8 (9): 1019–29. дои : 10.1101/gad.8.9.1019 . ПМИД   7926784 .
  39. ^ Перейти обратно: а б с Джекс Т., Ши Т.С., Шмитт Э.М., Бронсон Р.Т., Бернардс А., Вайнберг Р.А. (июль 1994 г.). «Предрасположенность к опухоли у мышей, гетерозиготных по целевой мутации Nf1». Природная генетика . 7 (3): 353–61. дои : 10.1038/ng0794-353 . ПМИД   7920653 . S2CID   1792087 .
  40. ^ Мартенс О., МакКуррах М.Э., Браун Б.С., Де Раедт Т., Эпштейн И., Хуанг Т.К. и др. (ноябрь 2017 г.). «Совместная модель для ускорения открытия и внедрения методов лечения рака» . Исследования рака . 77 (21): 5706–5711. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-17-1789 . ПМК   5668167 . ПМИД   28993414 .
  41. ^ Перейти обратно: а б Ву Дж., Домби Э., Джосма Э., Скотт Данн Р., Линдквист Д., Шнелл Б.М. и др. (февраль 2012 г.). «Доклиническое тестирование сорафениба и RAD001 на мышиной модели плексиформной нейрофибромы Nf(flox/flox);DhhCre с использованием магнитно-резонансной томографии» . Детская кровь и рак . 58 (2): 173–80. дои : 10.1002/pbc.23015 . ПМК   3128176 . ПМИД   21319287 .
  42. ^ Йоханнессен К.М., Джонсон Б.В., Уильямс С.М., Чан А.В., Речек Э.Э., Линч Р.К. и др. (январь 2008 г.). «TORC1 необходим для злокачественных новообразований, связанных с NF1» . Современная биология . 18 (1): 56–62. Бибкод : 2008CBio...18...56J . дои : 10.1016/j.cub.2007.11.066 . ПМИД   18164202 . S2CID   16894483 .
  43. ^ Ли В., Цуй Ю., Кушнер С.А., Браун Р.А., Дженч Дж.Д., Франкланд П.В. и др. (ноябрь 2005 г.). «Ингибитор HMG-CoA-редуктазы ловастатин устраняет дефицит обучения и внимания на мышиной модели нейрофиброматоза 1 типа» . Современная биология . 15 (21): 1961–7. Бибкод : 2005CBio...15.1961L . дои : 10.1016/j.cub.2005.09.043 . ПМИД   16271875 . S2CID   12826598 .
  44. ^ Перейти обратно: а б Вайс Дж. Б., Вебер С., Марзулла Т., Рабер Дж. (август 2017 г.). «Фармакологическое ингибирование киназы анапластической лимфомы спасает нарушения пространственной памяти у мышей с мутантным нейрофиброматозом 1» . Поведенческие исследования мозга . 332 : 337–342. дои : 10.1016/j.bbr.2017.06.024 . ПМИД   28629962 . S2CID   38067112 .
  45. ^ Перейти обратно: а б с Джессен В.Дж., Миллер С.Дж., Йосма Э., Ву Дж., Ризви Т.А., Брандейдж М.Е. и др. (январь 2013 г.). «Ингибирование MEK демонстрирует эффективность при нейрофиброматозных опухолях человека и мышей» . Журнал клинических исследований . 123 (1): 340–7. дои : 10.1172/JCI60578 . ПМЦ   3533264 . ПМИД   23221341 .
  46. ^ Перейти обратно: а б с Чанг Т., Крисман К., Теобальд Э.Х., Сюй Дж., Акутагава Дж., Лохл Дж.О. и др. (январь 2013 г.). «Устойчивое ингибирование MEK устраняет миелопролиферативное заболевание у мышей с мутацией Nf1» . Журнал клинических исследований . 123 (1): 335–9. дои : 10.1172/JCI63193 . ПМЦ   3533281 . ПМИД   23221337 .
  47. ^ Перейти обратно: а б Домби Э., Болдуин А., Маркус Л.Дж., Фишер М.Дж., Вайс Б., Ким А. и др. (декабрь 2016 г.). «Активность селуметиниба при нейрофиброматозе 1-го типа, связанных с плексиформными нейрофибромами» . Медицинский журнал Новой Англии . 375 (26): 2550–2560. дои : 10.1056/NEJMoa1605943 . ПМК   5508592 . ПМИД   28029918 .
  48. ^ Перейти обратно: а б с Гросс А.М., Уолтерс П., Болдуин А., Домби Э., Фишер М.Дж., Вайс Б.Д., Ким А., Блейкли Дж.О., Уиткомб П., Холмблад М., Мартин С., Родерик М.К., Пол СМ, Терриен Дж., Хейси К., Дойл А., Малкольм А. , Смит М.А., Глод Дж., Стейнберг С.М., Видеманн Б.С. (май 2018 г.). «SPRINT: Исследование фазы II ингибитора MEK 1/2 селуметиниба (AZD6244, ARRY-142886) у детей с нейрофиброматозом типа 1 (NF1) и неоперабельными плексиформными нейрофибромами (PN)». Журнал клинической онкологии . 36 (15_дополнение): 10503. doi : 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.10503 .
  49. ^ Перейти обратно: а б Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01362803 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01362803
  50. ^ (AZD6244, совместная разработка AstraZeneca и MSD , также известной как Merck & Co. в США и Канаде)
  51. ^ в возрасте от 2 до 18 лет
  52. ^ «Селуметиниб получил статус прорывной терапии в США при нейрофиброматозе 1 типа» (пресс-релиз). AstraZeneca и Merck & Co. 1 апреля 2019 года . Проверено 1 апреля 2019 г.
  53. ^ Перейти обратно: а б с д и I, Ханниган Дж.Э., Коули Г.С., Реджинальд С., Чжун Ю., Гуселла Дж.Ф. и др. (май 1997 г.). «Спасение мутантного фенотипа дрозофилы NF1 с помощью протеинкиназы А». Наука . 276 (5313): 791–4. дои : 10.1126/science.276.5313.791 . ПМИД   9115203 .
  54. ^ Перейти обратно: а б с Уокер Дж.А., Чудакова А.В., Маккенни П.Т., Брилл С., Ву Д., Коули Г.С. и др. (декабрь 2006 г.). «Снижение роста мутантов нейрофиброматоза 1 дрозофилы отражает неклеточную автономную потребность в активности белка, активирующего ГТФазу, в личиночных нейронах» . Гены и развитие . 20 (23): 3311–23. дои : 10.1101/gad.1466806 . ПМК   1686607 . ПМИД   17114577 .
  55. ^ Перейти обратно: а б с д и Гузи Дж. Я., Морессис А., Уокер Дж. А., Апостолопулу А. А., Палмер Р. Х., Бернардс А., Скулакис Э. М. (сентябрь 2011 г.). «Рецептор тирозинкиназа Alk контролирует функции нейрофибромина в росте и обучении дрозофилы » . ПЛОС Генетика . 7 (9): e1002281. дои : 10.1371/journal.pgen.1002281 . ПМК   3174217 . ПМИД   21949657 .
  56. ^ Перейти обратно: а б с д Уокер Дж.А., Гоузи Дж.Ю., Лонг Дж.Б., Хуан С., Махер Р.К., Ся Х. и др. (ноябрь 2013 г.). «Генетические и функциональные исследования указывают на чрезмерный рост синапсов и дефекты передачи сигналов цАМФ/ПКА кольцевой железы при у Drosophila melanogaster дефиците роста нейрофиброматоза-1 » . ПЛОС Генетика . 9 (11): e1003958. дои : 10.1371/journal.pgen.1003958 . ПМЦ   3836801 . ПМИД   24278035 .
  57. ^ Перейти обратно: а б с Уодделл С., Куинн В.Г. (2001). «Мухи, гены и обучение». Ежегодный обзор неврологии . 24 (1). Годовые обзоры : 1283–1309. дои : 10.1146/annurev.neuro.24.1.1283 . ISSN   0147-006X . ПМИД   11520934 .
  58. ^ Чжун Ю (июнь 1995 г.). «Опосредование передачи PACAP-подобных нейропептидов путем совместной активации путей передачи сигналов Ras/Raf и цАМФ у дрозофилы ». Природа . 375 (6532): 588–92. Бибкод : 1995Natur.375..588Z . дои : 10.1038/375588a0 . ПМИД   7791875 . S2CID   4264455 .
  59. ^ Го Х.Ф., The I, Ханнан Ф., Бернардс А., Чжун Ю. (май 1997 г.). «Потребность Drosophila NF1 в активации аденилатциклазы PACAP38-подобными нейропептидами». Наука . 276 (5313): 795–8. дои : 10.1126/science.276.5313.795 . ПМИД   9115204 .
  60. ^ Уильямс Дж. А., Су Х. С., Бернардс А., Филд Дж., Сегал А. (сентябрь 2001 г.). «Циркадный эффект у дрозофилы , опосредованный нейрофиброматозом-1 и Ras/MAPK». Наука . 293 (5538): 2251–6. Бибкод : 2001Sci...293.2251W . дои : 10.1126/science.1063097 . ПМИД   11567138 . S2CID   23175890 .
  61. ^ Тонг Дж.Дж., Шрайнер С.Э., Макклири Д., Дэй Б.Дж., Уоллес, округ Колумбия (апрель 2007 г.). «Продление жизни посредством митохондриальной регуляции нейрофибромина и антиоксидантной терапии нейрофиброматоза-1 у Drosophila melanogaster » . Природная генетика . 39 (4): 476–85. дои : 10.1038/ng2004 . ПМИД   17369827 . S2CID   21339165 .
  62. ^ Го Х.Ф., Тонг Дж., Ханнан Ф., Луо Л., Чжун Ю. (февраль 2000 г.). необходим путь, регулируемый нейрофиброматозом-1 «Для обучения дрозофилы ». Природа . 403 (6772): 895–8. Бибкод : 2000Natur.403..895G . дои : 10.1038/35002593 . ПМИД   10706287 . S2CID   4324809 .
  63. ^ Хо И.С., Ханнан Ф., Го Х.Ф., Хаккер И., Чжун Ю. (июнь 2007 г.). «Различные функциональные домены нейрофиброматоза 1 типа регулируют формирование немедленной и долговременной памяти» . Журнал неврологии . 27 (25): 6852–7. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0933-07.2007 . ПМК   6672704 . ПМИД   17581973 .
  64. ^ Бьюкенен М.Э., Дэвис Р.Л. (июль 2010 г.). «Особый набор нейронов головного мозга дрозофилы , необходимый для обучения и памяти, зависящих от нейрофиброматоза 1 типа» . Журнал неврологии . 30 (30): 10135–43. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0283-10.2010 . ПМЦ   2917756 . ПМИД   20668197 .
  65. ^ Вайс Дж.Б., Вебер С.Дж., Торрес Э.Р., Марзулла Т., Рабер Дж. (март 2017 г.). «Генетическое ингибирование киназы анапластической лимфомы спасает когнитивные нарушения у мышей, мутантных по нейрофиброматозу 1» . Поведенческие исследования мозга . 321 : 148–156. дои : 10.1016/j.bbr.2017.01.003 . ПМИД   28057529 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Послушайте эту статью ( 30 минут )
Продолжительность: 29 минут 48 секунд.
Разговорная иконка Википедии
Этот аудиофайл был создан на основе редакции этой статьи от 26 октября 2023 г. ( 26 октября 2023 г. ) и не отражает последующие изменения.
( Аудио помощь · Больше устных статей )
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Neurofibromin&oldid=1239496650"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: a736deb27b290517a2b53a6baee96d75__1723211400
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/a7/75/a736deb27b290517a2b53a6baee96d75.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Neurofibromin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)