Термогенин
УКП1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | UCP1 , SLC25A7, UCP, разобщающий белок 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Опустить : 113730 ; МГИ : 98894 ; Гомологен : 22524 ; Генные карты : UCP1 ; OMA : UCP1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Термогенин ( назвали разобщающим белком его первооткрыватели и теперь известен как разобщающий белок 1, или UCP1 ) [5] представляет собой митохондриальный белок-носитель , обнаруженный в бурой жировой ткани (БЖТ). Он используется для выработки тепла путем несократительного термогенеза и вносит количественно важный вклад в противодействие потере тепла у младенцев, которая в противном случае произошла бы из-за их высокого соотношения площади поверхности к объему.
Механизм
[ редактировать ]
UCP1 принадлежит к семейству UCP, которое представляет собой трансмембранные белки, уменьшающие протонный градиент, образующийся при окислительном фосфорилировании. Они делают это за счет увеличения проницаемости внутренней митохондриальной мембраны, позволяя протонам, закачанным в межмембранное пространство, вернуться в митохондриальный матрикс и, следовательно, рассеивая протонный градиент. Опосредованное UCP1 выделение тепла в буром жире разъединяет дыхательную цепь, обеспечивая быстрое окисление субстрата с низкой скоростью производства АТФ. UCP1 связан с другими переносчиками митохондриальных метаболитов, такими как транслокатор адениновых нуклеотидов, протонный канал во внутренней мембране митохондрий , который позволяет перемещать протоны из митохондриального межмембранного пространства в митохондриальный матрикс . UCP1 ограничен бурой жировой тканью , где он обеспечивает механизм огромной теплогенерирующей способности ткани.
UCP1 активируется в бурых жировых клетках жирными кислотами и ингибируется нуклеотидами. [6] Жирные кислоты высвобождаются посредством следующего сигнального каскада: Терминалы симпатической нервной системы высвобождают норадреналин на бета-3-адренергический рецептор на плазматической мембране . Это активирует аденилатциклазу , которая катализирует превращение АТФ в циклический АМФ (цАМФ). цАМФ активирует протеинкиназу А , вызывая освобождение ее активных субъединиц С от регуляторных субъединиц R. Активная протеинкиназа А, в свою очередь, фосфорилирует триацилглицеринлипазу , тем самым активируя ее. Липаза превращает триацилглицерины в свободные жирные кислоты, которые активируют UCP1, преодолевая ингибирование, вызванное пуриновыми нуклеотидами ( GDP и ADP ). Во время прекращения термогенеза термогенин инактивируется, а остатки жирных кислот утилизируются путем окисления, позволяя клетке возобновить свое нормальное энергосберегающее состояние.

UCP1 очень похож на белок-носитель АТФ/АДФ или транслокатор адениновых нуклеотидов ( ANT ). [7] [8] Предлагаемая модель альтернативного доступа для UCP1 основана на аналогичном механизме ANT. [9] Субстрат стороны мембраны, белок закрывает цитоплазматическую сторону , поступает к полуоткрытому белку UCP1 с цитоплазматической так что субстрат оказывается заключенным в белке, а затем матриксная сторона белка открывается, позволяя субстрату высвободиться в митохондриальный матрикс . Открытие и закрытие белка осуществляется за счет сжатия и ослабления солевых мостиков на поверхности мембраны белка. Обоснованием такого моделирования UCP1 на ANT является наличие множества консервативных остатков между двумя белками, которые активно участвуют в транспортировке субстрата через мембрану. Оба белка являются интегральными мембранными белками , локализованными на внутренней митохондриальной мембране, и имеют сходный рисунок солевых мостиков, остатков пролина и гидрофобных или ароматических аминокислот, которые могут закрываться или открываться в цитоплазматическом или матриксном состоянии. [7]
Структура
[ редактировать ]
Атомная структура человеческого разобщающего белка 1 UCP1 была расшифрована с помощью криогенной электронной микроскопии. [10] Структура имеет типичную складку члена семейства SLC25. [11] [12] UCP1 фиксируется в открытом цитоплазматическом состоянии гуанозинтрифосфатом в зависимости от pH, предотвращая утечку протонов. [10]
Эволюция
[ редактировать ]UCP1 экспрессируется в бурой жировой ткани, которая функционально встречается только у плаценты . Ген UCP1, или термогенин, вероятно, возник у предка современных позвоночных , но изначально не позволял нашему предку позвоночных использовать недрожательный термогенез для получения тепла. Только после того, как генерация тепла была адаптивно выбрана у потомков плацентарных млекопитающих этого общего предка, UCP1 развил свою нынешнюю функцию в бурой жировой ткани, чтобы обеспечить дополнительное тепло. [13] Хотя UCP1 играет ключевую термогенную роль у многих плацентарных млекопитающих, особенно у тех, у кого небольшой размер тела и у тех, кто впадает в спячку, ген UCP1 утратил функциональность у некоторых крупных линий (например, у лошадей , слонов , морских коров , китов и даманов ) и линии с низким уровнем метаболизма (например, ящеры , броненосцы , ленивцы и муравьеды ). [14] Недавние открытия нетеплогенерирующих ортологов UCP1 у рыб и сумчатых , других потомков предка современных позвоночных, показывают, что этот ген передался всем современным позвоночным, но, за исключением плацентарных млекопитающих, ни один из них не обладает способностью производить тепло. [15] Это также предполагает, что UCP1 имел другую первоначальную цель, и фактически филогенетический анализ и анализ последовательностей показывают, что UCP1, вероятно, является мутированной формой дикарбоксилатного белка-переносчика , который адаптировался к термогенезу у плацентарных млекопитающих. [16]
История
[ редактировать ]Исследователи 1960-х годов, изучавшие бурую жировую ткань , обнаружили, что помимо выработки большего количества тепла, чем обычно в других тканях, бурая жировая ткань, по-видимому, замыкает или разъединяет дыхательную связь. [17] Разобщающий белок 1 был открыт в 1976 году Дэвидом Г. Николлсом , Вибеке Бернсоном и Джиллиан Хитон , а это открытие было опубликовано в 1978 году и показано, что это белок, ответственный за этот разобщающий эффект. [18] Позднее UCP1 был впервые очищен в 1980 году и впервые клонирован в 1988 году. [19] [20]
Разобщающий белок два (UCP2), гомолог UCP1, был идентифицирован в 1997 году. UCP2 локализуется в самых разных тканях и, как полагают, участвует в регуляции активных форм кислорода (АФК). За последнее десятилетие были идентифицированы три дополнительных гомолога UCP1, включая UCP3 , UCP4 и UCP5 (также известный как BMCP1 или SLC25A14).
Клиническая значимость
[ редактировать ]Методы доставки UCP1 в клетки с помощью терапии переноса генов или методы его активации были важным направлением исследований в области лечения ожирения из-за их способности рассеивать избыточные метаболические запасы. [21]
См. также
[ редактировать ]- 2,4-динитрофенол (синтетический низкомолекулярный протонный челнок с аналогичным эффектом)
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000109424 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031710 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтрез: белок 1, разобщающий UCP1 (митохондриальный, переносчик протонов)» .
- ^ Федоренко Андрей; Лишко Полина Владимировна; Киричок, Юрий (12 октября 2012 г.). «Механизм жирнокислотно-зависимого разобщения UCP1 в митохондриях бурого жира» . Клетка . 151 (2): 400–413. дои : 10.1016/j.cell.2012.09.010 . ISSN 0092-8674 . ПМЦ 3782081 . ПМИД 23063128 .
- ^ Jump up to: а б Крайтон, Пол Г.; Ли, Ян; Кунджи, Эдмунд Р.С. (01 марта 2017 г.). «Молекулярные особенности разобщающего белка 1 подтверждают традиционный механизм, подобный митохондриальному переносчику» . Биохимия . UCP1: 40 лет и старше. 134 : 35–50. дои : 10.1016/j.biochi.2016.12.016 . ISSN 0300-9084 . ПМК 5395090 . ПМИД 28057583 .
- ^ Рупрехт, Джей-Джей; Кунджи, ERS (2021). «Структурный механизм транспорта митохондриальных переносчиков» . Анну Рев Биохим . 90 : 535–558. doi : 10.1146/annurev-biochem-072820-020508 . ПМИД 33556281 .
- ^ Райан, Рене М.; Ванденберг, Роберт Дж. (01 марта 2016 г.). «Повышение модели поочередного доступа». Структурная и молекулярная биология природы . 23 (3): 187–189. дои : 10.1038/nsmb.3179 . ISSN 1545-9985 . ПМИД 26931415 . S2CID 35913348 .
- ^ Jump up to: а б Джонс, ЮАР; Гогой, П.; Рупрехт, Джей-Джей; Кинг, М.С.; Ли, Ю.; Зогг, Т.; Пардон, Э.; Чанд, Д.; Сталь, С.; Коперман, DM; Котрим, Калифорния; Стейерт, Дж.; Крайтон, П.Г.; Моисеенкова-Белл, В.; Кунджи, ERS (2023). «Структурные основы ингибирования пуриновыми нуклеотидами человеческого разобщающего белка 1» . Научный адв . 9 (22): eadh4251. Бибкод : 2023SciA....9H4251J . дои : 10.1126/sciadv.adh4251 . ПМЦ 10413660 . ПМИД 37256948 .
- ^ Рупрехт, Джей-Джей; Кунджи, ERS (2020). «Семейство митохондриальных носителей SLC25: структура и механизм» . Тенденции биохимии. Наука . 45 (3): 244–258. дои : 10.1016/j.tibs.2019.11.001 . ПМЦ 7611774 . ПМИД 31787485 .
- ^ Кунджи, ERS; Кинг, М.С.; Рупрехт, Джей-Джей; Тангаратнараджа, К. (2020). «Семейство носителей SLC25: важные транспортные белки в митохондриальной физиологии и патологии» . Физиология (Бетесда) . 35 (5): 302–327. дои : 10.1152/физиол.00009.2020 . ПМЦ 7611780 . ПМИД 32783608 .
- ^ Клингенспор, Мартин; Фромм, Тобиас; Хьюз, Дэвид А.; Манцке, Ларс; Полимеропулос, Элиас; Риман, Тобиас; Трцёнка, Магдалина; Хиршберг, Верена; Ястрох, Мартин (01 июля 2008 г.). «Древний взгляд на UCP1» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 15-я Европейская конференция по биоэнергетике, 2008 г. 1777 (7): 637–641. дои : 10.1016/j.bbabio.2008.03.006 . ISSN 0005-2728 . ПМИД 18396149 .
- ^ Годри, Майкл Дж.; Ястрох, Мартин; Треберг, Джейсон Р.; Хофрейтер, Михаэль; Пайманс, Йоханна Л.А.; Старретт, Джеймс; Уэльс, Натан; Синьор, Энтони В.; Спрингер, Марк С.; Кэмпбелл, Кевин Л. (12 июля 2017 г.). «Инактивация термогенного UCP1 как историческая случайность во многих кладах плацентарных млекопитающих» . Достижения науки . 3 (7): e16028781. Бибкод : 2017SciA....3E2878G . дои : 10.1126/sciadv.1602878 . ПМК 5507634 . ПМИД 28706989 .
- ^ Сайто, Сигеру; Сайто, Клэр Танака; Сингай, Рюдзо (31 января 2008 г.). «Адаптивная эволюция гена разобщающего белка 1 способствовала приобретению нового несократительного термогенеза у предков плацентарных млекопитающих». Джин . 408 (1): 37–44. дои : 10.1016/j.gene.2007.10.018 . ISSN 0378-1119 . ПМИД 18023297 .
- ^ Робинсон, Алан Дж.; Овери, Кэтрин; Кунджи, Эдмунд Р.С. (18 ноября 2008 г.). «Механизм транспорта митохондриальными переносчиками на основе анализа симметрии» . Труды Национальной академии наук . 105 (46): 17766–17771. Бибкод : 2008PNAS..10517766R . дои : 10.1073/pnas.0809580105 . ISSN 0027-8424 . ПМК 2582046 . ПМИД 19001266 .
- ^ Рикье, Даниэль (01 марта 2017 г.). «UCP1, митохондриальный разобщающий белок бурых адипоцитов: личный вклад и историческая перспектива». Биохимия . UCP1: 40 лет и старше. 134 : 3–8. дои : 10.1016/j.biochi.2016.10.018 . ISSN 0300-9084 . ПМИД 27916641 .
- ^ Николлс Д.Г. , Бернсон В.С., Хитон Г.М. (1978). «Идентификация компонента внутренней мембраны митохондрий бурой жировой ткани, ответственного за регуляцию рассеивания энергии». Эффекторы термогенеза . Дополнительный опыт. Том. 32. С. 89–93. дои : 10.1007/978-3-0348-5559-4_9 . ISBN 978-3-0348-5561-7 . ПМИД 348493 .
- ^ Козак Л.П., Бриттон Дж.Х., Козак Калифорнийский университет, Уэллс Дж.М. (сентябрь 1988 г.). «Ген митохондриального разобщающего белка. Корреляция структуры экзона с трансмембранными доменами» . Журнал биологической химии . 263 (25): 12274–7. дои : 10.1016/S0021-9258(18)37751-2 . ПМИД 3410843 . Архивировано из оригинала 14 марта 2022 г. Проверено 20 февраля 2008 г.
- ^ Буйо Ф., Рэмбо С., Рикье Д. (декабрь 1988 г.). «Ген крысиного разобщающего белка: полная последовательность, структура первичного транскрипта и эволюционные взаимоотношения между экзонами». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 157 (2): 783–92. дои : 10.1016/S0006-291X(88)80318-8 . ПМИД 3202878 .
- ^ Козак Л.П., Анунсиадо-Коза Р. (декабрь 2008 г.). «UCP1: его участие и полезность при ожирении» . Международный журнал ожирения . 32 (Приложение 7): S32-8. дои : 10.1038/ijo.2008.236 . ПМЦ 2746324 . ПМИД 19136989 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Махер, Габриэль; Келер, Мелани; Рупрехт, Энн; Крайтер, Юрген; Хинтердорфер, Питер; Поль, Елена Э. (март 2018 г.). «Ингибирование митохондриальных UCP1 и UCP3 пуриновыми нуклеотидами и фосфатами» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1860 (3): 664–672. дои : 10.1016/j.bbamem.2017.12.001 . ПМК 6118327 . ПМИД 29212043 .
- Урбанкова, Ева; Волченко, Анна; Пол, Питер; Ежек, Петр; Поль, Елена Э. (29 августа 2003 г.). «Транспортная кинетика разобщающих белков» . Журнал биологической химии . 278 (35): 32497–32500. дои : 10.1074/jbc.M303721200 . ПМИД 12826670 .
- Рикье Д., Буйо Ф. (январь 2000 г.). «Гомологи разобщающих белков: UCP1, UCP2, UCP3, StUCP и AtUCP» . Биохимический журнал . 345, часть 2 (2): 161–79. дои : 10.1042/0264-6021:3450161 . ПМК 1220743 . ПМИД 10620491 .
- Муззин П. (апрель 2002 г.). «Разобщающие белки». Анналы эндокринологии . 63 (2 Пт. 1): 106–10. ПМИД 11994670 .
- Дель Мар Гонсалес-Барросо М., Рикье Д., Кассар-Дульсье А.М. (октябрь 2000 г.). «Ген разобщающего белка-1 человека (UCP1): современное состояние и перспективы исследований ожирения». Обзоры ожирения . 1 (2): 61–72. дои : 10.1046/j.1467-789x.2000.00009.x . ПМИД 12119988 . S2CID 30231289 .
- Кассард А.М., Буйо Ф., Маттей М.Г., Хенц Э., Рэмбо С., Томас М., Рикье Д. (июль 1990 г.). «Ген разобщающего белка человека: структура, сравнение с геном крысы и отнесение к длинному плечу хромосомы 4». Журнал клеточной биохимии . 43 (3): 255–64. дои : 10.1002/jcb.240430306 . ПМИД 2380264 . S2CID 31128860 .
- Буйо Ф., Вильярройя Ф., Хенц Э., Рэмбо С., Кассард А.М., Рикье Д. (июль 1988 г.). «Обнаружение мРНК белка, разобщающего бурую жировую ткань, у взрослых пациентов с помощью геномного зонда человека». Клиническая наука . 75 (1): 21–7. дои : 10.1042/cs0750021 . ПМИД 3165741 .
- Опперт Ж.М., Фоль М.К., Шаньон М., Дионн Ф.Т., Кассар-Дульсье А.М., Рикье Д., Перусс Л., Бушар С. (август 1994 г.). «Полиморфизм ДНК в гене разобщающего белка (UCP) и жировых отложениях человека». Международный журнал ожирения и связанных с ним метаболических нарушений . 18 (8): 526–31. ПМИД 7951471 .
- Клеман К., Руис Дж., Кассар-Дульсье А.М., Буйо Ф., Рикье Д., Басдеван А., Ги-Гранд Б., Фрогель П. (декабрь 1996 г.). «Аддитивный эффект варианта A-->G (-3826) гена разобщающего белка и мутации Trp64Arg гена бета-3-адренергического рецептора на увеличение веса при морбидном ожирении». Международный журнал ожирения и связанных с ним метаболических нарушений . 20 (12): 1062–6. PMID 8968850 .
- Шляйфф Э., Шор ГК, Гопинг И.С. (март 1997 г.). «Человеческий митохондриальный рецептор импорта, Tom20p. Использование глутатиона для выявления специфических взаимодействий между Tom20-глутатион S-трансферазой и митохондриальными белками-предшественниками» . Письма ФЭБС . 404 (2–3): 314–8. дои : 10.1016/S0014-5793(97)00145-2 . ПМИД 9119086 . S2CID 29177508 .
- Урхаммер С.А., Фридберг М., Соренсен Т.И., Эхвальд С.М., Андерсен Т., Тыбьерг-Хансен А., Клаузен Дж.О., Педерсен О. (декабрь 1997 г.). «Исследование генетической изменчивости гена разобщающего белка 1 у лиц европеоидной расы с ювенильным ожирением» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 82 (12): 4069–74. дои : 10.1210/jcem.82.12.4414 . ПМИД 9398715 .
- Езек П., Урбанкова Э. (январь 2000 г.). «Конкретная последовательность мотивов митохондриальных разобщающих белков» . ИУБМБ Жизнь . 49 (1): 63–70. дои : 10.1080/713803586 . ПМИД 10772343 . S2CID 8541209 .
- Мори Х., Окадзава Х., Ивамото К., Маэда Э., Хаширамото М., Касуга М. (март 2001 г.). «Полиморфизм в 5'-нетранслируемой области и вариант Met229-->Leu в экзоне 5 человеческого гена UCP1 связаны с предрасположенностью к сахарному диабету II типа» . Диабетология . 44 (3): 373–6. дои : 10.1007/s001250051629 . ПМИД 11317671 .
- Ниббелинк М., Мулен К., Арно Э., Дюваль С., Пеника Л., Кастейя Л. (декабрь 2001 г.). «Бурый жир UCP1 специфически экспрессируется в продольных гладкомышечных клетках матки» . Журнал биологической химии . 276 (50): 47291–5. дои : 10.1074/jbc.M105658200 . ПМИД 11572862 .
- Эхтай К.С., Руссель Д., Сен-Пьер Дж., Джекабсонс М.Б., Каденас С., Стюарт Дж.А., Харпер Дж.А., Робак С.Дж., Моррисон А., Пикеринг С., Клэпхэм Дж.К., Брэнд, доктор медицинских наук (январь 2002 г.). «Супероксид активирует митохондриальные разобщающие белки». Природа . 415 (6867): 96–9. Бибкод : 2002Natur.415...96E . дои : 10.1038/415096а . ПМИД 11780125 . S2CID 4349744 .
- Руссе С., дель Мар Гонсалес-Баррозо М., Желли С., Пекёр С., Буйо Ф., Рикье Д., Кассар-Дульсье А.М. (май 2002 г.). «Новый полиморфный сайт, расположенный в гене UCP1 человека, контролирует связывание CREB-подобного фактора in vitro» . Международный журнал ожирения и связанных с ним метаболических нарушений . 26 (5): 735–8. дои : 10.1038/sj.ijo.0801973 . ПМИД 12032762 .
- Рим Дж.С., Козак Л.П. (сентябрь 2002 г.). «Регуляторные мотивы CREB-связывающего белка и факторов транскрипции Nfe2l2 в вышестоящем энхансере гена митохондриального разобщающего белка 1» . Журнал биологической химии . 277 (37): 34589–600. дои : 10.1074/jbc.M108866200 . ПМИД 12084707 .
- Кец-Вилк Б, Выбранска И, Мальчевска-Малец М, Лещиньска-Голабек Л, Партика Л, Нидбал С, Яброцка А, Дембиньска-Кич А (сентябрь 2002 г.). «Корреляция полиморфизма -3826A >G в промоторе гена разобщающего белка 1 с ожирением и метаболическими нарушениями в семьях с ожирением из южной Польши». Журнал физиологии и фармакологии . 53 (3): 477–90. ПМИД 12375583 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Надежда на таблетку из морских водорослей против ожирения (BBC - Термогенин упоминается как часть процесса)
- термогенин Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)