Толуоловая токсичность
| Толуоловая токсичность | |
|---|---|
 | |
| Химическая структура толуола | |
| Специальность | Неотложная медицина  |
Толуоловая токсичность относится к вредному воздействию толуола на организм.
Метаболизм у человека
[ редактировать ]Хотя значительное количество толуола , 25–40%, выдыхается в неизмененном виде через легкие, большая его часть метаболизируется и выводится другими путями. Основным путем метаболизма толуола является гидроксилирование до бензилового спирта членами суперсемейства цитохрома P450 (CYP). [ 1 ] Существует пять CYP, которые важны для метаболизма толуола: CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2E1 , CYP2C8 и CYP1A1 . [ 2 ] Первые четыре, по-видимому, участвуют в гидроксилировании толуола до бензилового спирта. CYP2E1, по-видимому, является основным ферментом гидроксилирования толуола, на него приходится примерно 44% метаболизма толуола; [ 1 ] однако существует значительная этническая изменчивость: например, в финской популяции основным ферментом является CYP2B6 . CYP2E1 катализирует образование бензилового спирта и п-крезола, [ 1 ] [ 2 ] в то время как CYP2B6 производит сравнительно мало п-крезола . [ 2 ]
Считается, что у людей бензиловый спирт метаболизируется до бензальдегида с помощью CYP, а не алкогольдегидрогеназы ; [ 3 ] однако это убеждение не кажется универсальным. [ 4 ] [ 5 ] Бензальдегид, в свою очередь, метаболизируется до бензойной кислоты , в первую очередь с помощью митохондриальной альдегиддегидрогеназы-2 (АЛДГ-2), тогда как лишь небольшой процент метаболизируется цитозольной АЛДГ-1. [ 5 ]
Бензойная кислота метаболизируется либо до бензоилглюкуронида, либо до гиппуровой кислоты . [ 4 ] [ 6 ] Бензоилглюкуронид получают реакцией бензойной кислоты с глюкуроновой кислотой, на которую приходится 10–20% элиминирования бензойной кислоты. Гиппуровая кислота также известна как бензоилглицин и производится из бензойной кислоты в два этапа: сначала бензойная кислота превращается в бензоил-КоА с помощью фермента бензоил-КоА-синтазы; затем бензоил-КоА превращается в гиппуровую кислоту под действием бензоил-КоА:глицин-N-ацилтрансферазы. [ 7 ] Гиппуровая кислота является основным метаболитом толуола в моче. [ 4 ]
Кольцевое гидроксилирование до крезолов является второстепенным путем метаболизма толуола. Большая часть крезола выводится с мочой в неизмененном виде; однако некоторая часть п-крезола и о-крезола выводится в виде конъюгата. Исследования на крысах показали, что п-крезол в первую очередь конъюгируется с глюкуронидом с образованием п-крезилглюкуронида, хотя это может быть неприменимо к людям. [ 8 ] о-крезол, по-видимому, выводится в основном в неизмененном виде с мочой или в виде глюкуронидного или сульфатного конъюгата. [ 9 ] Похоже, существуют споры о том, производится ли м-крезол как метаболит толуола или нет. [ 4 ] [ 10 ]
Влияние окружающей среды
[ редактировать ]При воздействии толуола обычно происходит одновременное воздействие нескольких других химических веществ. [ 4 ] Часто воздействие толуола происходит в сочетании с бензолом , и поскольку они в некоторой степени метаболизируются одними и теми же ферментами, относительные концентрации будут определять скорость их выведения. [ 4 ] Конечно, чем больше времени потребуется для выведения толуола, тем больше вреда он может причинить.
Привычки курения и употребления алкоголя людьми, подвергающимися воздействию толуола, частично определяют выведение толуола. Исследования показали, что даже незначительное употребление этанола в остром периоде может значительно снизить распределение или выведение толуола из крови, что приведет к увеличению воздействия на ткани. [ 11 ] Другие исследования показали, что хроническое употребление этанола может усиливать метаболизм толуола за счет индукции CYP2E1. [ 12 ] Было показано, что курение увеличивает скорость выведения толуола из организма, возможно, в результате индукции ферментов. [ 13 ]
Диета также может влиять на выведение толуола. Было показано, что как низкоуглеводная диета, так и голодание индуцируют CYP2E1 и, как следствие, увеличивают метаболизм толуола. [ 12 ] Диета с низким содержанием белка может снизить общее содержание CYP и тем самым снизить скорость выведения препарата. [ 12 ]
Мера воздействия
[ редактировать ]Гиппуровая кислота уже давно используется в качестве индикатора воздействия толуола; [ 14 ] однако, похоже, есть некоторые сомнения в его достоверности. [ 15 ] Человек производит значительную эндогенную гиппуровую кислоту; который показывает меж- и внутрииндивидуальные различия под влиянием таких факторов, как диета, медицинское лечение, алкоголя и т. д. употребление [ 15 ] Это говорит о том, что гиппуровая кислота может быть ненадежным индикатором воздействия толуола. [ 15 ] [ 16 ] Было высказано предположение, что гиппуровая кислота в моче, традиционный маркер воздействия толуола, просто недостаточно чувствительна, чтобы отделить подвергшихся воздействию от необлученных. [ 17 ] Это привело к исследованию других метаболитов в качестве маркеров воздействия толуола. [ 16 ]
Мочевой о -крезол может быть более надежным средством биомониторинга воздействия толуола, поскольку, в отличие от гиппуровой кислоты , о -крезол не обнаруживается в обнаруживаемых уровнях у не подвергавшихся воздействию субъектов. [ 16 ] о-крезол может быть менее чувствительным маркером воздействия толуола, чем гиппуровая кислота. [ 18 ] Выведение о-крезола может быть ненадежным методом измерения воздействия толуола, поскольку о-крезол составляет <1% от общего выведения толуола. [ 14 ]
Бензилмеркаптуровая кислота , второстепенный метаболит толуола, производится из бензальдегида . [ 19 ] В последние годы исследования предложили использовать бензилмеркаптуровую кислоту в моче в качестве лучшего маркера воздействия толуола, поскольку: она не обнаруживается у субъектов, не подвергавшихся воздействию; она более чувствительна, чем гиппуровая кислота , при низких концентрациях; на него не влияет еда или питье; он может обнаружить воздействие толуола примерно до 15 частей на миллион ; и он показывает лучшую количественную связь с толуолом, чем гиппуровая кислота или о -крезол . [ 20 ] [ 21 ]
Эффекты длительного воздействия
[ редактировать ]Серьезные неблагоприятные поведенческие последствия часто связаны с хроническим профессиональным воздействием. [ 22 ] и злоупотребление толуолом, связанное с преднамеренным вдыханием растворителей . [ 23 ] Длительное воздействие толуола часто связано с такими эффектами, как: психоорганический синдром ; [ 24 ] аномалия зрительного вызванного потенциала (ЗВП); [ 24 ] токсическая полиневропатия , мозжечковые , когнитивные и пирамидные дисфункции ; [ 23 ] [ 24 ] атрофия зрительного нерва ; нарушения слуха [ 25 ] [ 26 ] и поражения головного мозга . [ 23 ]
Нейротоксические эффекты длительного применения (в частности, повторной отмены ) толуола могут вызывать постуральный тремор из-за подавления рецепторов ГАМК в коре мозжечка . [ 23 ] Лечение агонистами ГАМК, такими как бензодиазепины, вызванных толуолом обеспечивает некоторое облегчение тремора и атаксии, . [ 23 ] Альтернативой медикаментозному лечению является таламотомия вентрального промежуточного ядра (vim) . [ 23 ] Тремор, связанный со злоупотреблением толуолом, по-видимому, не является преходящим симптомом, а является необратимым и прогрессирующим симптомом, который продолжается после прекращения злоупотребления растворителями. [ 23 ]
Есть некоторые свидетельства того, что воздействие толуола в низких концентрациях может вызвать нарушение дифференцировки клеток-предшественников астроцитов . [ 27 ] Похоже, что это не представляет серьезной опасности для взрослых; однако воздействие толуола на беременных женщин на критических стадиях развития плода может вызвать серьезные нарушения развития нейронов. [ 27 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Шоу, М; Лу Т; Крауш КВ; Сай Ю; Ян Т; Корзеква КР; Гонсалес Ф.Дж.; Гельбоин Х.В. (14 апреля 2000 г.). «Использование ингибирующих моноклональных антител для оценки вклада цитохромов P450 в метаболизм лекарств у человека». Европейский журнал фармакологии . 394 (2–3): 199–209. дои : 10.1016/S0014-2999(00)00079-0 . ПМИД 10771285 .
- ^ Jump up to: а б с Накадзима, Т; Ван Р.С.; Эловаара Э; Гонсалес Ф.Дж.; Гельбоин Х.В .; Раунио Х; Пелконен О; Вайнио Х; Аояма Т. (7 февраля 1997 г.). «Метаболизм толуола с помощью кДНК-экспрессируемого человеческого печеночного цитохрома P450». Биохимическая фармакология . 53 (3): 271–7. дои : 10.1016/S0006-2952(96)00652-1 . ПМИД 9065730 .
- ^ Чепмен, Делавэр; Мур Ти Джей; Миченер С.Р.; Повис Дж. (ноябрь – декабрь 1990 г.). «Метаболизм и ковалентное связывание [14C] толуола микросомальными фракциями печени человека и крысы и срезами печени». Метаболизм и распределение лекарств . 18 (6): 929–36. ПМИД 1981539 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Агентство по регистрации токсичных веществ и заболеваний (сентябрь 2000 г.). Токсикологический профиль толуола . Атланта , Джорджия : Агентство по регистрации токсичных веществ и заболеваний. ОСЛК 47129207 . Архивировано из оригинала 18 июля 2001 года.
- ^ Jump up to: а б Кавамото, Т; Мацуно К; Кодама Ю; Мурата К; Мацуда С. (сентябрь – октябрь 1994 г.). «Полиморфизм ALDH2 и биологический мониторинг толуола». Архивы гигиены окружающей среды . 49 (5): 332–6. дои : 10.1080/00039896.1994.9954983 . ПМИД 7944563 .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (1985). Критерии гигиены окружающей среды № 52 (толуол) . Женева : Всемирная организация здравоохранения. ISBN 978-92-4-154192-3 .
- ^ Грегус, З; Фекете Т; Халаси Э; Компакт-диск Клаассена (июнь 1996 г.). «Липоевая кислота ухудшает глициновую конъюгацию бензойной кислоты и почечную экскрецию бензоилглицина». Метаболизм и распределение лекарств . 24 (6): 682–8. ПМИД 8781786 .
- ^ Лесаффер Дж., Де Смет Р., Д'Эвар Т., Бельпэр Ф.М., Ламейр Н., Ванхолдер Р. (октябрь 2003 г.). «Сравнительная кинетика уремического токсина п-крезола и креатинина у крыс с почечной недостаточностью и без нее» . Почки Интернешнл . 64 (4): 1365–73. дои : 10.1046/j.1523-1755.2003.00228.x . ПМИД 12969155 .
- ^ Уилкинс-Хауг, Л. (февраль 1997 г.). «Обновление Тератогена: толуол». Тератология . 55 (2): 145–51. doi : 10.1002/(SICI)1096-9926(199702)55:2<145::AID-TERA5>3.0.CO;2-2 . ПМИД 9143096 .
- ^ Тассанееякул, Ж; Биркетт диджей; Эдвардс Дж.В.; Веронезе МЭ; Тассанееякул В; Тьюки Р.Х.; Майнерс Д.О. (январь 1996 г.). «Специфичность изоформы цитохрома P450 человека в региоселективном метаболизме толуола и о-, м- и п-ксилола». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 276 (1): 101–8. дои : 10.1163/2211730x96x00063 . ПМИД 8558417 .
- ^ Валлен, М; Нэслунд PH; Нордквист М.Б. (декабрь 1984 г.). «Влияние этанола на кинетику толуола у человека». Токсикология и прикладная фармакология . 76 (3): 414–9. дои : 10.1016/0041-008X(84)90345-4 . ПМИД 6506069 .
- ^ Jump up to: а б с Накадзима, Т; Ван Р.С.; Мураяма Н. (1993). «Иммунохимическая оценка влияния пищевых, физиологических и экологических факторов на метаболизм толуола». Международные архивы гигиены труда и окружающей среды . 65 (1 дополнение): S127–30. дои : 10.1007/BF00381323 . ПМИД 8406908 . S2CID 41730461 .
- ^ Хьельм, EW; Нэслунд PH; Валлен М (1988). «Влияние курения сигарет на токсикокинетику толуола у человека». Журнал токсикологии и гигиены окружающей среды . 25 (2): 155–63. дои : 10.1080/15287398809531197 . ПМИД 3172270 .
- ^ Jump up to: а б Дуйду, Ю; Сюзен С; Эрдем Н; Уйсал Х; Вурал Н. (июль 1999 г.). «Подтверждение гиппуровой кислоты как биомаркера воздействия толуола». Бюллетень загрязнения окружающей среды и токсикологии . 63 (1): 1–8. дои : 10.1007/s001289900940 . ПМИД 10423476 . S2CID 41078122 .
- ^ Jump up to: а б с Ангерер, Дж (1985). «Профессиональное хроническое воздействие органических растворителей. XII. Выделение о-крезола после воздействия толуола». Международные архивы гигиены труда и окружающей среды . 56 (4): 323–8. дои : 10.1007/BF00405273 . ПМИД 4066055 . S2CID 11705704 .
- ^ Jump up to: а б с Ангерер, Дж; Кремер А (1997). «Профессиональное хроническое воздействие органических растворителей. XVI. Экологический и биологический мониторинг рабочих, подвергающихся воздействию толуола». Международные архивы гигиены труда и окружающей среды . 69 (2): 91–6. дои : 10.1007/s004200050121 . ПМИД 9001914 . S2CID 46369295 .
- ^ Иноуэ, О; Сейджи К; Ватанабэ Т; Накацука Х; Джин С; Лю С.Дж.; Икеда М (1993). «Влияние курения и употребления алкоголя на выведение гиппуровой кислоты среди рабочих, подвергшихся воздействию толуола». Международные архивы гигиены труда и окружающей среды . 64 (6): 425–30. дои : 10.1007/BF00517948 . ПМИД 8458658 . S2CID 23244308 .
- ^ Иноуэ, О; Сейджи К; Ватанабэ Т; Чэнь З; Хуан МОЙ; Сюй XP; Цяо Икс; Икеда М. (май 1994 г.). «Влияние курения и употребления алкоголя на выведение о-крезола с мочой после профессионального воздействия паров толуола среди китайских рабочих». Американский журнал промышленной медицины . 25 (5): 697–708. дои : 10.1002/ajim.4700250509 . ПМИД 8030640 .
- ^ Лахам, С; Потвин М (1987). «Биологическое превращение бензальдегида в бензилмеркаптуровую кислоту у крыс Спраг-Доули». Лекарственная и химическая токсикология . 10 (3–4): 209–25. дои : 10.3109/01480548709042983 . ПМИД 3428183 .
- ^ Иноуэ, О; Канно Э; Касаи К; Укай Х; Окамото С; Икеда М (1 марта 2004 г.). «Бензилмеркаптуровая кислота превосходит гиппуровую кислоту и о-крезол в качестве маркера профессионального воздействия толуола в моче». Письма по токсикологии . 147 (2): 177–86. дои : 10.1016/j.toxlet.2003.11.003 . ПМИД 14757321 .
- ^ Иноуэ, О; Канно Э; Юса Т; Какизаки М; Укай Х; Окамото С; Хигасикава К; Икеда М. (июнь 2002 г.). «Мочевая бензилмеркаптуровая кислота как маркер профессионального воздействия толуола». Международные архивы гигиены труда и окружающей среды . 75 (5): 341–7. дои : 10.1007/s00420-002-0322-8 . ПМИД 11981673 . S2CID 1992662 .
- ^ Фельдман Р.Г., Ратнер М.Х., Птак Т. (май 1999 г.). «Хроническая токсическая энцефалопатия у художника, подвергшегося воздействию смешанных растворителей» . Перспектива здоровья окружающей среды . 107 (5): 417–22. дои : 10.1289/ehp.99107417 . ПМК 1566426 . ПМИД 10210698 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с д и ж г Мияги, Ю; Шима Ф; Исидо К; Ясутаке Т; Камикаседа К. (июнь 1999 г.). «Тремор, вызванный неправильным употреблением толуола, успешно лечится таламотомией Вима» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 66 (6): 794–6. дои : 10.1136/jnnp.66.6.794 . ПМЦ 1736379 . ПМИД 10329759 .
- ^ Jump up to: а б с Урбан, П; Лукаш Э; Пельцлова Д; и др. (2003). «Неврологическое и нейрофизиологическое наблюдение за работниками с тяжелым хроническим воздействием толуола». Нейротоксичность . Р25 (с130).
- ^ Шепер, Михаэль; Сибер, Андреас; ван Триэль, Кристоф (1 января 2008 г.). «Влияние толуола плюс шум на порог слуха: оценка, основанная на повторных измерениях в немецкой полиграфической промышленности». Международный журнал профессиональной медицины и гигиены окружающей среды . 21 (3): 191–200. дои : 10.2478/v10001-008-0030-z . ISSN 1896-494X . ПМИД 19042192 .
- ^ Йылмаз, Омер Хинк; Кос, Мехмет; Бастурк, Арзу; Кешичи, Гулин Гекчен; Унлу, Ильхан (1 ноября 2014 г.). «Сравнение воздействия растворителей и шума на слух вместе и по отдельности» . Шум и здоровье . 16 (73): 410–5. дои : 10.4103/1463-1741.144422 . ISSN 1463-1741 . ПМИД 25387537 .
- ^ Jump up to: а б Ямагучи, Х; Кидачи Й; Рёяма К. (май – июнь 2002 г.). «Толуол на экологически важных низких уровнях нарушает дифференцировку клеток-предшественников астроцитов». Архивы гигиены окружающей среды . 57 (3): 232–8. дои : 10.1080/00039890209602942 . ПМИД 12507177 . S2CID 22967797 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- ATSDR – Тематические исследования в области экологической медицины: токсичность толуола Министерство здравоохранения и социальных служб США (общественное достояние)
