Длинноцепочечная кислота-коаа-лигаза
| Длинноцепочечная кислота-коаа-лигаза | |||
|---|---|---|---|
 Длинная цепная жирная ацил-коа-синтетаза гомодимер из Thermus Thermophilus . [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| ЕС №. | 6.2.1.3 | ||
| CAS №. | 9013-18-7 | ||
| Базы данных | |||
| Intenz | Intenz View | ||
| Бренда | Бренда вход | ||
| Расширение | Вид Nicezyme | ||
| Кегг | Кегг вход | ||
| Метатический | Метаболический путь | ||
| Напрямую | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBE PDBSUM | ||
| Джин Онтология | Друг / Quickgo | ||
| |||
| Ацил-Коа-синтетаза длинноцепочечная член семьи 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ACSL1 | ||
| Альт. символы | FACL2 | ||
| Ген NCBI | 2180 | ||
| HGNC | 3569 | ||
| Омим | 152425 | ||
| Refseq | NM_001995 | ||
| Uniprot | P33121 | ||
| Другие данные | |||
| ЕС номер | 6.2.1.3 | ||
| Локус | Chr | ||
| |||
Длинная цепная жирная ацил-коа-лигаза (или синтетаза ) представляет собой фермент ( EC 6.2.1.3 ) семейства лигаз , который активирует окисление сложных жирных кислот . [ 2 ] Длинная цепная жирная ацил-коа-синтетаза катализирует образование жирового ацил-КоА с помощью двухэтапного процесса, проходящего через аденилированное промежуточное соединение. [ 3 ] Фермент катализирует следующую реакцию,
Он присутствует во всех организмах от бактерий до людей. Он катализирует предварительную реакцию на β-окисление жирных кислот или может быть включена в фосфолипиды.
Функция
[ редактировать ]Жирная ацил-коа-синтетаза с длинной цепью, LC-FACS, играет роль в физиологической регуляции различных клеточных функций посредством продуцирования жировых эфиров с длинной цепью ацил-коа , которые, как сообщается, влияли на транспорт белка , активацию фермента, ацилирование белка, клеточная передача сигналов. и регуляция транскрипции. [ 1 ] Образование жирного ацил-КоА катализируется в двух этапах: стабильное промежуточное звено жировой молекулы ацил-АПП, а затем образуется продукт-молекула ацил-коа-ацил-коа. [ 4 ]
Жирная ацил -синтетаза катализирует активацию длинной цепи жирной кислоты для жировой ацил -КоА, требующей энергии 1 АТФ до усилителя и пирофосфата . На этом этапе используется 2 «эквивалента АТФ», потому что пирофосфат расщепляется на 2 молекулы неорганического фосфата, нарушая высокоэнергетическую фосфатную связь .
Механизм и активное участок
[ редактировать ]Механизм для длинной цепной жировой ацил-коа-синтетазы представляет собой механизм «би-унионио-био-пенг». [ 1 ] Префиксы Uni и Bi относятся к количеству субстратов, которые входят в фермент, и количество продуктов, которые покидают фермент; BI описывает ситуацию, когда два субстрата входят в фермент одновременно. Ping-Pong означает, что продукт выпускается до того, как другой субстрат может связываться с ферментом.
На первом этапе АТФ и длинная цепная жирная кислота фермента попадают в активный сайт . В рамках активного сайта отрицательно заряженный кислород на жирных кислотах атакует альфа-фосфат на АТФ, образуя промежуточное соединение цепи жирной кислоты длиной АТФ. (Шаг 1, Рисунок 2) На втором этапе листья пирофосфата фермента (PPI), что приводит к молекуле жирной кислоты цепи, длиной AMP в активном сайте . (Шаг 2, рис. 2) Коэнзим А. Сейчас входит в фермент, и образуется другое промежуточное соединение, которое состоит из цепного цепного кислоты, и в конце этого механизма. и продукт ацила COA. (Шаг 4, Рисунок 2)
Ацильная COA образуется из длинных цепных жирных кислот посредством замены ацила. В зависимой от АТФ реакция карбоксилат жирных кислот превращается в тиоэфир . Конечными продуктами этой реакции являются ацил-КоА , пирофосфат (PPI) и AMP .
Структура
[ редактировать ]Существует несколько высококонсервативных площадей и сходство аминокислот 20-30% между членами этой суперсемейства. [ 1 ] Ферменты в семействе состоят из большого N-концевого и небольшого С-концевого домена, при этом каталитический сайт расположен между двумя доменами. [ 1 ] Связывание субстрата может влиять на относительные положения C- и N-концевых доменов. Предполагается, что С-концевой домен LC-FAC находится в открытой конформации, когда субстрат отсутствует и в закрытой конформации, когда субстрат связан . [ 1 ] Доступность активного сайта к растворителю уменьшается, когда C- и N-концевые домены приближаются друг к другу. [ 5 ]
Структурно-функциональная связь между LC-FACS и формированием и обработкой промежуточного звена ацил-АПП до сих пор неясно. Димер, заменяемый доменом, образуется LC-FAC, с мономером, взаимодействующим в N-концевых доменах. [ 6 ] Большой электростатически положительный вогнутый расположен в задней части конструкции в центральной долине гомодимера. [ 1 ] ASP15 образует межмолекулярный соляный мост с ARG176 в димерных взаимодействиях. Межмолекулярная водородная связь образуется между основной цепной карбонильной группой Glu16 и боковой цепью ARG199. На границе раздела Glu175 образует межмолекулярный солевой мост с Arg199. [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] L Motif, пептид-линкер из шести аминокислот, соединяет большой N-концевой домен и небольшой C-концевой домен каждого мономера LC-FACS. [ 1 ] N-концевой домен состоит из двух поддоменов: искаженного антипараллельного β-болота и двух β-листов, окруженных α-спиралами, образующими αβαβα сэндвич. [ 1 ] Небольшой С-концевой глобулярный домен состоит из двухцепочечного β-листа и трехцепочечного антипараллельного β-листа, окруженного тремя α-списками. [ 1 ]
Димерное взаимодействие
[ редактировать ]
Димеризация LC-FACS стабилизируется через соляный мост между ASP15 последовательности A и ARG176 последовательности B. На рисунке 3 показан этот соляный мост между этими двумя аминокислотами. Желтая линия между ASP15 и ARG176 показывает присутствующий соляный мост.
Связывание АТФ с С-концевым доменом
[ редактировать ]Конформации С-концевого домена структур LC-FACS зависят от присутствия лиганда . [ 1 ] AMP-PNP, негидролизируемый аналог АТФ, связанный с LC-FACS приводит к закрытой конформации с C- и N-концевыми доменами, непосредственно взаимодействующими. [ 1 ] В кристаллических структурах AMP-PNP связан в трещине каждого мономера на границе между N- и C-концевыми доменами. [ 1 ] Закрытая конформация С-терминальной домена сохраняется с помощью Myristroyl-AMP. [ 1 ] Три остатка в С-концевой домене, Glu443, Glu475 и Lys527, не связаны с остатками Lotif и N-концевым доменом, чтобы стабилизировать закрытую конформацию. [ 1 ] Существует два типа открытых конформаций в С-концевых доменах непрерывной структуры. C- и N-концевые домены не взаимодействуют непосредственно для обоих мономеров димера. [ 1 ] Обширная сеть водородных связей используется с помощью AMP-фрагмента связанной молекулы АТФ для сохранения доменов C- и N-концевых. [ 1 ]
Туннель, связывающий жирную кислоту
[ редактировать ]Болевые жирные кислоты с длинной цепью связаны туннелем, связывающим жирные кислоты, который расположен в N-концевом домене каждого мономера . [ 1 ] Большой β-лист и кластер α-спираль окружают туннель, который простирается от вогнутой полости в центральной долине до места АТФ-связывания. [ 1 ] В большом центральном пути туннеля существует два разных пути туннеля, которая включает в себя «путь АТФ» и «центральный путь», разделенный индольным кольцом TRP234 в мотиве G. [ 1 ] Существует также еще одна ветвь центрального пути, известная как «мертвая и ветвь». Индольное кольцо TRP234 закрывает туннель, связывающий жирные кислоты, в невозмутимой структуре. [ 1 ] Он открывает, как только AMP-PNP связывается через образование водородных связей между β-фосфатом и азотом на кольце TRP234. [ 1 ] В течение этого времени закрытая конформация принимается подвижным С-терминальным доменом. Существует сдвиг в гибкой петле Gotif G в закрытых структурах LC-FAC, что приводит к более широкой ветви мертвого конца по сравнению с нечестными формами. [ 1 ]
Сайт связывания АТФ подключен к пути АТФ, который является гидрофобным каналом в туннеле, связывающем жирную кислоту. [ 1 ] Жирная кислота входит по центральному пути, простирающемуся от границы раздела димера вдоль β-цепи 13 к пути АТФ. [ 1 ] Связь между двумя путями блокируется индофовым кольцом TRP234 в отсутствие АТФ. Молекулы воды заполняют центральный путь в комплексных структурах AMP-PNP и миристоил-AMP, а через вход по центральной дорожке они соединяются с областями объемного растворителя. Основные остатки от каждого мономера, Lys219, Arg296, Arg297, Arg321, Lys350 и Lys 354, вызывают вход центрального пути для создания положительного электростатического потенциала. [ 1 ] Ветвь Dead End содержит остатки 235-243 и простирается от туннеля, связывающего жирные кислоты, до α-спирали H. [ 1 ] Нижняя ветвь мертвого конца состоит из гидрофильной среды из молекул воды и полярных боковых цепей. [ 1 ]
Домены
[ редактировать ]
Домены, основанные в длинной цепной жировой ацил -синтетазе, показаны как в виде фермента (рис. 5), так и в виде последовательности (рис. 6). LC-FACS имеет пять доменов. После поиска 1V26 в Entrez местоположение 5 доменов было показано и использовалось для создания рисунка 5 и 6. Цвета лент на рисунке 5 соответствуют цветам рисунка 6.
Ингибирование с помощью длинной цепной жировой ацил-коас
[ редактировать ]Долгосрочная и краткосрочная регуляция контролирует синтез жирных кислот. [ 4 ] Долгосрочная регуляция синтеза жирных кислот зависит от скорости синтеза ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC), скользящего фермента и первого фермента синтеза жирных кислот и синтазы жирной кислоты (Fas), второй и основной фермент синтез жирных кислот. [ 4 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Клеточный жировой ацил-КоА участвует в краткосрочной регуляции, но нет полного понимания механизмов. [ 13 ]
Свободные жирные кислоты ингибируют синтез жирных кислот de novo и, по-видимому, зависят от образования жировой ацил-коасы длинной цепи. [ 14 ] Исследования показали, что длинноцепочечная жировая ацил-коас ингибирует ACC и Fas посредством ингибирования обратной связи. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Ингибирующий эффект длинной цепи жировой ацил-КоА на синтез жирных кислот может быть результатом его регуляции липогенных ферментов в обратной связи путем подавления транскрипции генов. [ 19 ]
Лигаза с длинноцепочечной лигазой в клетках каталитически синтезирует жировой ацил-коас с длинной цепью. Лигаза с длинноцепочечной кислотой может быть вовлечена в важную роль в подавлении синтеза жирных кислот, и сообщалось, что она сыграла роль в ингибировании синтеза жирных кислот. [ 20 ] Недавно было обнаружено, что витамин D 3 активирует FARSL3, который образует синтез длинноцепочечной жирной кислоты за счет использования миристической кислоты , эйкозапентановой кислоты (EPA) и арахидоновой кислоты в качестве субстратов, в уровнях экспрессии и активности. [ 21 ] FACL3 способствует ингибирующему эффекту роста витамина D 3 в клетках LNCAP рака простаты человека. [ 21 ] В текущем исследовании сообщается, что ингибирование обратной связи экспрессии Fas с помощью жировой ацил-коаса длинноцепно-цепи вызывает подавление мРНК Fas с помощью витамина D 3 . [ 4 ] [ 22 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Адренолекодистрофия (ALD) - это наращивание жирных кислот длинных цепей в коре головного мозга и надпочечников из -за снижения активности жировой ацил -коа -синтетазы длинной цепи. [ 23 ] Окисление длинных цепных жирных кислот обычно происходит в пероксисоме, где обнаруживается синтетаза с жирной ацил -коа с длинной цепью. Жирные кислоты с длинной цепью попадают в пероксисому через белок транспортера, ALDP, который создает ворота в мембране пероксисомы . В ALD ген для этого переносчика пероксимальной мембраны ALDP является дефектным, что предотвращает попадание жирных кислот длинных цепей в пероксисоме. [ 24 ]
Примеры
[ редактировать ]Человеческие гены, кодирующие длинноцепочечные ферменты лигазы (также известные как длинная цепь ацил-КоА, или ACSL), включают::
Смотрите также
[ редактировать ]- Жирная ацил-КоА-синтаза
- Triacsin C - ингибитор жировой ацил -синтетазы
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а п Q. ведущий с Т в v В х и С аа Аб и PDB : 1V26 ; Писание Y, AGO H, удивленная N, Хамад К., Яммомото М., Хори Т., Заболевающая Y, поверхность Катракурал . Дж. Бол. Химический 279 (30) (30): 31717–2 doi : 10.1074/jbc . 15145952PMID
- ^ Soupene E, Kuypers FA (май 2008 г.). «Длинноцепочечная ацил-коа-синтетазы млекопитающего» . Эксплуат Биол. Медик (Мэйвуд) . 233 (5): 507–21. doi : 10.3181/0710-MR-287 . PMC 3377585 . PMID 18375835 .
- ^ Bækdal T, Schjerling CK, Hansen JK, Knudsen J (1997). «Анализ длинноцепочечного ацил-кофермента эфиров». В Christie W (ed.). Достижения в области липидной методологии (три изд.). Эйр, Шотландия: жирная пресса. С. 109–131. ISBN 978-0-9514171-7-1 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый Qiao S, Tuohimaa P (ноябрь 2004 г.). «Витамин D3 ингибирует экспрессию синтазы жирной кислоты, стимулируя экспрессию длинноцепочечной жирной лигазы 3 в клетках рака предстательной железы» . Фебс Летт . 577 (3): 451–4. doi : 10.1016/j.febslet.2004.10.044 . PMID 15556626 . S2CID 25190904 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Конти Е., Стачелхаус Т., Марахиль М.А., Брик П (июль 1997 г.). «Структурная основа для активации фенилаланина в нерибосомном биосинтезе грамицидина» . Embo j . 16 (14): 4174–83. doi : 10.1093/emboj/16.14.4174 . PMC 1170043 . PMID 9250661 .
- ^ Лю Y, Эйзенберг Д. (июнь 2002 г.). «3D -обмена домена: как домены продолжают обменять» . Белок Sci . 11 (6): 1285–99. doi : 10.1110/ps.0201402 . PMC 2373619 . PMID 12021428 .
- ^ Conti E, Franks NP, Brick P (март 1996 г.). «Кристаллическая структура огненного люциферазы проливает свет на суперсемейство аденилат-образующих ферментов» . Структура 4 (3): 287–98. doi : 10.1016/s0969-2126 (96) 00033-0 . PMID 8805533 .
- ^ May JJ, Kessler N, Marahiel MA, Stubbs MT (сентябрь 2002 г.). «Кристаллическая структура DHBE, архетип для доменов, активирующих ариловую кислоту модульных нерибосомных пептид -синтетаз» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 99 (19): 12120–5. Bibcode : 2002pnas ... 9912120M . doi : 10.1073/pnas.182156699 . PMC 129408 . PMID 12221282 .
- ^ Гулик А.М., Старэй В.Дж., Хорсвилл А.Р., Хомик К.М., Эскаланте-Семерена Дж.С. (март 2003 г.). «1,75 Кристаллическая структура ацетил-КоА-синтетазы, связанной с аденозин-5'-пропилфосфатом и коэнзимом А». Биохимия . 42 (10): 2866–73. doi : 10.1021/bi0271603 . PMID 12627952 .
- ^ Бертон Д.Н., Коллинз Дж. М., Кеннан А.В., Портер Дж.В. (август 1969 г.). «Влияние питательных и гормональных факторов на уровень синтетазы жирной кислоты печени крысы» . Дж. Биол. Химический 244 (16): 4510–6. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 94347-4 . PMID 5806590 .
- ^ Крейг М.К., Дуган Р.Е., Мюсесинг Р.А., Слейки Л.Л., Портер Дж.В. (июль 1972 г.). «Сравнительное влияние диетических схем на уровни ферментов, регулирующих синтез жирных кислот и холестерина в печени крысы». Архи Биохимия. Биофиз . 151 (1): 128–36. doi : 10.1016/0003-9861 (72) 90481-X . PMID 5044513 .
- ^ Majerus PW, Kilburn E (ноябрь 1969 г.). «Ацетил -коэнзим а карбоксилаза. Роли синтеза и деградации в регуляции уровней ферментов в печени крысы» . Дж. Биол. Химический 244 (22): 6254–62. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 63531-8 . PMID 4981792 .
- ^ Goodridge AG (июнь 1973 г.). «Регуляция синтеза жирных кислот в изолированных гепатоцитах. Свидетельство о физиологической роли для длинного цепного жирового ацила -кофермента А и цитрата» . Дж. Биол. Химический 248 (12): 4318–26. doi : 10.1016/s0021-9258 (19) 43775-7 . PMID 4145797 .
- ^ McGee R, Spector AA (июль 1975 г.). «Биосинтез жирных кислот в клетках Эрлиха. Механизм краткосрочного контроля экзогенными свободными жирными кислотами» . Дж. Биол. Химический 250 (14): 5419–25. doi : 10.1016/s0021-9258 (19) 41198-8 . PMID 237919 .
- ^ Guynn RW, Veloso D, Veech RL (ноябрь 1972 г.). «Концентрация малонил-кофермента А и контроль синтеза жирных кислот in vivo» . Дж. Биол. Химический 247 (22): 7325–31. doi : 10.1016/s0021-9258 (19) 44633-4 . PMID 4638549 .
- ^ Numa S, Ringelmann E, Lynen F (декабрь 1965 г.). «[При ингибировании ацетил-коа-карбоксилазы жирным кислотом-коферментом соединений]». Biochem z (на немецком языке). 343 (3): 243–57. PMID 5875764 .
- ^ Goodridge AG (ноябрь 1972). «Регуляция активности ацетил -коэнзимента карбоксилазы пальмитоил коэнзим А и цитрата» . Дж. Биол. Химический 247 (21): 6946–52. doi : 10.1016/s0021-9258 (19) 44677-2 . PMID 5082134 .
- ^ Sumper M, Träuble H (февраль 1973 г.). «Мембраны в качестве акцепторов для пальмитоил COA в биосинтезе жирных кислот» (PDF) . Фебс Летт . 30 (1): 29–34. doi : 10.1016/0014-5793 (73) 80612-x . PMID 11947055 . S2CID 8678424 .
- ^ Faergeman NJ, Knudsen J (апрель 1997 г.). «Роль длинноцепочечных жировых эфиров ацил-КоА в регуляции метаболизма и в клеточной передаче» . Биохимия. Дж . 323 (1): 1–12. doi : 10.1042/bj3230001 . PMC 1218279 . PMID 9173866 .
- ^ Fox Sr, Hill LM, Rawsthorne S, Hills MJ (декабрь 2000 г.). «Ингибирование переносчика глюкозы-6-фосфатов в нефтяных изнасилованиях (Brassica napus L.) с помощью ацил-КоА-тиоэфиров уменьшает синтез жирных кислот» . Биохимия. Дж . 352 (2): 525–32. doi : 10.1042/0264-6021: 3520525 . PMC 1221485 . PMID 11085947 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Qiao S, Tuohimaa P (июнь 2004 г.). «Роль длинноцепочечной жирной лигазы 3 в контроле витамина D3 и андрогенов роста клеток LNCAP рака простаты». Биохимия. Биофиз. Резерв Общение 319 (2): 358–68. doi : 10.1016/j.bbrc.2004.05.014 . PMID 15178414 .
- ^ Qiao S, Pennanen P, Nazarova N, Lou Yr, Tuohimaa P (май 2003 г.). «Ингибирование экспрессии синтазы жирной кислоты 1-альфа, 25-дигидроксивитамина D3 в клетках рака простаты». J. Steroid Biochem. Мол Биол . 85 (1): 1–8. doi : 10.1016/s0960-0760 (03) 00142-0 . PMID 12798352 . S2CID 54296796 .
- ^ «Адренолекодистрофическая информация страница» . Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS). 2009-03-18. Архивировано из оригинала на 2006-05-10 . Получено 2010-01-16 .
- ^ Кемп С., Уоткинс П. (2009-03-03). «Очень длинноцепочечные жирные кислоты и X-ald» . X-связанная база данных адренолекодистрофии . Архивировано из оригинала 21 декабря 2009 года . Получено 2010-01-16 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- ACSL6+белок,+человек в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
