Лечение туберкулеза

Лечение туберкулеза
Различные фармацевтические методы лечения туберкулеза и их действие.
Специальность	Инфекционные заболевания

Управление туберкулезом относится к методам и процедурам, используемым для лечения туберкулеза (ТБ), или просто к плану лечения туберкулеза.

Медицинским стандартом лечения активного туберкулеза является короткий курс лечения, включающий комбинацию изониазида , рифампицина (также известного как рифампицин), пиразинамида и этамбутола в течение первых двух месяцев. В этот начальный период изониазид принимают вместе с пиридоксальфосфатом, чтобы избежать периферической нейропатии . Затем изониазид принимают одновременно с рифампицином в течение оставшихся четырех месяцев лечения (6-8 месяцев при милиарном туберкулезе ). Ожидается, что пациент будет свободен от всех живых туберкулезных бактерий после шести месяцев терапии при легочном туберкулезе или через 8-10 месяцев при милиарном туберкулезе.

Латентный туберкулез или латентную туберкулезную инфекцию (ЛТБИ) лечат только изониазидом в течение трех-девяти месяцев. Такое длительное лечение часто сопряжено с риском развития гепатотоксичности . Показано, что комбинация изониазида и рифампицина в течение трех-четырех месяцев является одинаково эффективным методом лечения ЛТИ, одновременно снижая риски гепатотоксичности. Лечение ЛТИ имеет важное значение для предотвращения распространения активного туберкулеза.

Наркотики

Противотуберкулезные препараты первого ряда
Лекарство	3-буквенный	1 буква
Этамбутол	ЭМБ	И
Изониазид	ИНГ	ЧАС
Пиразинамид	ПЗА	С
Рифампицин	РМП	Р
Стрептомицин	СТМ	С
Противотуберкулезные препараты второго ряда
Ципрофлоксацин	СИП	(никто)
Моксифлоксацин	MXF	(никто)
п- аминосалициловая кислота	НЕТ	П

Первая линия

Все названия противотуберкулезных препаратов первого ряда имеют полустандартизированные трехбуквенные и однобуквенные сокращения:

• этамбутол — это EMB или E
• изониазид представляет собой INH или H
• пиразинамид — это PZA или Z
• рифампицин представляет собой RMP или R,
• стрептомицин SM или S

Названия противотуберкулезных препаратов первого ряда часто запоминаются с помощью мнемоники «RIPE», относящейся к использованию рифамицина (например, рифампицина ), изониазида, пиразинамида и этамбутола.

В практике США используются названия и сокращения, которые не являются общепринятыми. Например, рифампицин обозначается как рифампицин и обозначается сокращенно РИФ, а стрептомицин обозначается как СТМ. Обозначения RIF, RFP и RMP часто использовались для рифампицина, а обозначения IRPE, HRZE, RIPE и IREP для комбинированных схем являются синонимами или почти синонимами в зависимости от схемы дозирования. Другие сокращения также широко используются).

В этой системе, которую поддерживает Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), «RIPE» — это «RHZE». (Оба имеют мнемонический потенциал, поскольку туберкулез назван в честь бугорков (маленьких клубней), а клубень может быть спелым , а может быть корневищем .)

Схемы приема лекарств также обозначаются полустандартизированным способом. Препараты перечислены с использованием однобуквенных сокращений (в порядке, указанном выше, что примерно соответствует порядку внедрения в клиническую практику). Префикс обозначает количество месяцев, в течение которых следует проводить лечение; нижний индекс означает периодическое дозирование (поэтому ₃ означает три раза в неделю), а отсутствие нижнего индекса означает ежедневное дозирование.

Большинство схем имеют начальную фазу высокой интенсивности , за которой следует фаза продолжения (также называемая фазой консолидации или фазой эрадикации): сначала проводится фаза высокой интенсивности, затем фаза продолжения, две фазы разделены косой чертой.

Так,

2ЧРЕЗ/4ЧАС ₃

означает изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид ежедневно в течение двух месяцев, а затем четыре месяца изониазид и рифампицин три раза в неделю. Несколько исследований показали, что комбинация рифампицина, изониазида и пиразинамида увеличивает риск лекарственного поражения печени .

Только в США стрептомицин не считается препаратом первой линии ATS/IDSA/CDC из-за высокого уровня резистентности. ВОЗ не давала таких рекомендаций.

Вторая линия

Препараты второго ряда (группы 2, 3 и 4 ВОЗ) используются только для лечения заболеваний, устойчивых к терапии первого ряда (т. е. туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) или туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) ). Препарат может быть отнесен к препаратам второго ряда, а не к препаратам первого ряда по одной из трех возможных причин: 1) он может быть менее эффективным, чем препараты первого ряда (например, п -аминосалициловая кислота), 2) он может иметь токсичные побочные эффекты. -эффекты (например, циклосерин), или 3) он может быть эффективен, но недоступен во многих развивающихся странах (например, фторхинолоны):

• аминогликозиды (группа 2 ВОЗ): например, амикацин (АМК), канамицин (КМ)
• полипептиды (группа 2 ВОЗ): например, капреомицин , виомицин , энвиомицин
• фторхинолоны (группа 3 ВОЗ): например, ципрофлоксацин (CIP), левофлоксацин , моксифлоксацин (MXF).
• тиоамиды (группа ВОЗ 4): например, этионамид , протионамид
• циклосерин (группа ВОЗ 4)
• теризидон (группа ВОЗ 5)

Третья линия

К препаратам третьего ряда (группа 5 ВОЗ) относятся препараты, которые могут быть полезны, но имеют сомнительную или недоказанную эффективность:

• рифабутин
• макролиды : например, кларитромицин (CLR);
• линезолид (ЛЗД);
• тиоацетазон (Т);
• тиоридазин ;
• аргинин ;
• витамин Д ;
• бедаквилин .

Эти препараты перечислены здесь либо потому, что они не очень эффективны (например, кларитромицин), либо потому, что их эффективность не доказана (например, линезолид, R207910). Рифабутин эффективен, но не включен в список ВОЗ, поскольку для большинства развивающихся стран он непрактично дорог.

Стандартный режим

Обоснование и доказательства

Туберкулез лечат комбинированной терапией уже более пятидесяти лет. Лечение, состоящее из одного препарата, не используется (за исключением случаев латентного туберкулеза или химиопрофилактики ), а схемы, в которых используется только один препарат, приводят к быстрому развитию резистентности и неэффективности лечения. Обоснование использования нескольких препаратов для лечения туберкулеза основано на простой вероятности. Частота спонтанных мутаций , придающих устойчивость к отдельному лекарственному средству, хорошо известна: 1 мутация на каждые 10 ⁷ деления клеток для ЭМБ , 1 на каждые 10 ⁸ дивизий для СТМ и ИНХ, и по 1 на каждые 10 ¹⁰ дивизии для РМП.

У пациентов с обширным туберкулезом легких имеется около 10 ¹² бактерий в их организме и, следовательно, вероятно, будут содержать около 10 ⁵ Устойчивые к ЭМБ бактерии, 10 ⁴ Устойчивые к СТМ бактерии, 10 ⁴ Бактерии, устойчивые к INH, и бактерии, устойчивые к 10² RMP. Мутации устойчивости возникают спонтанно и независимо, поэтому вероятность того, что они содержат бактерию, спонтанно устойчивую как к INH, так и к RMP, составляет 1 из 10. ⁸ × 1 из 10 ¹⁰ = 1 из 10 ¹⁸ и вероятность того, что они содержат бактерию, спонтанно устойчивую ко всем четырем препаратам, составляет 1 из 10. ³³ . Это, конечно, чрезмерное упрощение, но это полезный способ объяснить комбинированную терапию.

Существуют и другие теоретические причины для поддержки комбинированной терапии. Различные препараты в схеме имеют разные механизмы действия . INH обладают бактерицидным действием в отношении размножающихся бактерий. ЭМБ обладает бактериостатическим действием в низких дозах, но используется при лечении туберкулеза в более высоких бактерицидных дозах. РМП обладает бактерицидным действием и оказывает стерилизующее действие. PZA обладает слабым бактерицидным действием, но очень эффективен против бактерий, находящихся в кислой среде, внутри макрофагов или в зонах острого воспаления.

Все используемые противотуберкулезные схемы длились 18 месяцев или дольше до появления рифампицина. В 1953 году стандартной схемой лечения в Великобритании была 3SPH/15PH или 3SPH/15SH ₂ . Между 1965 и 1970 годами EMB заменила PAS. RMP начали использовать для лечения туберкулеза в 1968 году, а исследование BTS , проведенное в 1970-х годах, показало эффективность 2HRE/7HR. В 1984 году исследование BTS показало эффективность 2HRZ/4HR. с частотой рецидивов менее 3% через два года. В 1995 году, когда было признано, что резистентность к INH растет, Британское торакальное общество рекомендовало добавить к схеме EMB или STM: 2HREZ/4HR или 2SHRZ/4HR. какие схемы рекомендуются в настоящее время. ВОЗ также рекомендует шестимесячную фазу продолжения HR, если после 2 месяцев лечения у пациента все еще остается положительный результат посева (приблизительно 15% пациентов с полностью чувствительным туберкулезом) и для тех пациентов, у которых в начале лечения наблюдается обширная двусторонняя кавитация. .

Мониторинг, DOTS и DOTS-Plus

DOTS означает «Краткий курс лечения под непосредственным наблюдением» и является важным элементом Глобального плана Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по борьбе с туберкулезом. Стратегия DOTS фокусируется на пяти основных направлениях действий. Первый элемент предполагает создание более устойчивых финансовых услуг и краткосрочный и долгосрочный план правительства, направленный на ликвидацию туберкулеза. ВОЗ помогает стимулировать мобилизацию финансирования для снижения стандартов бедности, что позволит предотвратить туберкулез. Вторым компонентом стратегии DOTS является выявление случаев заболевания, что предполагает повышение точности бактериологических лабораторных тестов и улучшение связи лабораторий с врачами и пациентами. Выявление случаев означает, что лаборатории, которые выявляют и тестируют бактериологию, точны и коммуникативны со своими врачами и пациентами. Третья стратегия заключается в обеспечении стандартного лечения и поддержки пациентов. Рекомендации по соблюдению адекватного лечения заключаются в предоставлении фармацевтических препаратов, которые помогут устранить туберкулез, и в последующих обследованиях, чтобы гарантировать, что туберкулез не является сдерживающим фактором в жизни пациента. Существует множество культурных барьеров, поскольку многие пациенты могут продолжать работать в антисанитарных условиях или не иметь достаточно денег для оплаты лечения. Также необходимы программы, предоставляющие стипендии и стимулы, позволяющие гражданам обращаться за лечением. Четвертым элементом DOTS является наличие программы управления, обеспечивающей устойчивые долгосрочные поставки надежных антибиотиков. Наконец, пятый компонент заключается в регистрации и мониторинге планов лечения, чтобы гарантировать эффективность подхода DOTS. Цель DOTS не только обеспечить структуру программ по борьбе с туберкулезом, но и обеспечить соблюдение гражданами, у которых диагностирован туберкулез, протоколов, которые предотвратят будущие бактериальные инфекции.

К ним относятся обязательства правительства по борьбе с туберкулезом, диагностика на основе микроскопических исследований мазков мокроты, проводимых у пациентов, которые активно сообщают о симптомах туберкулеза, прямое наблюдение за коротким курсом химиотерапии, определенный запас лекарств, а также стандартизированная отчетность и регистрация случаев и результатов лечения. ВОЗ рекомендует, чтобы все пациенты с туберкулезом находились под наблюдением по крайней мере в течение первых двух месяцев лечения (а лучше всего в течение всего курса): это означает, что независимый наблюдатель наблюдает за тем, как пациенты принимают противотуберкулезный препарат. Независимый наблюдатель часто не является медицинским работником, а может быть владельцем магазина, старейшиной племени или аналогичным высокопоставленным лицом в этом обществе. DOTS используется с прерывистым дозированием (трижды в неделю или 2 часа/4 часа ₃ ). Дозировка два раза в неделю эффективна. но не рекомендуется ВОЗ, поскольку нет права на ошибку (случайный пропуск одной дозы в неделю приводит к дозировке один раз в неделю, что неэффективно).

Лечение с помощью правильно реализованной ДОТС имеет показатель успеха, превышающий 95%, и предотвращает появление новых штаммов туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Применение ДОТС снижает вероятность рецидива туберкулеза, что приводит к снижению количества неудачных методов лечения. Частично это связано с тем, что в регионах, где не применяется стратегия DOTS, обычно предоставляются более низкие стандарты медицинской помощи. Районы, в которых применяется DOTS, помогают снизить количество пациентов, обращающихся за помощью в другие учреждения, где их лечат неизвестными методами лечения, приводящими к неизвестным результатам. Однако, если программа DOTS не будет реализована или сделана неправильно, положительные результаты будут маловероятны. Чтобы программа работала эффективно и точно, поставщики медицинских услуг должны быть полностью вовлечены, необходимо наладить связи между государственными и частными практикующими врачами, медицинские услуги должны быть доступны всем, и глобальная поддержка оказывается странам, пытающимся достичь своих целей по профилактике и лечению туберкулеза. Некоторые исследователи предполагают, что, поскольку система DOTS оказалась настолько успешной в лечении туберкулеза в странах Африки к югу от Сахары, DOTS следует распространить на неинфекционные заболевания, такие как сахарный диабет, гипертония и эпилепсия.

Стратегия ДОТС-Плюс

В 1998 году ВОЗ расширила программу DOTS, включив в нее лечение МЛУ-ТБ (так называемую «DOTS-Plus»). Внедрение DOTS-Plus требует наличия возможностей для проведения тестирования на лекарственную чувствительность (что обычно недоступно даже в развитых странах) и наличия препаратов второго ряда в дополнение ко всем требованиям DOTS. Таким образом, DOTS-Plus требует гораздо больше ресурсов, чем DOTS, и требует гораздо большей приверженности со стороны стран, желающих его внедрить. Вовлечение сообщества – это новый подход, который внедряется наряду с индивидуальным лечением DOTS. Создавая сообщество медицинских работников для оказания поддержки пациентам и профессорско-преподавательскому составу больницы, модель DOTS-plus также включает в себя методы психологической структурной поддержки, которые помогают пациентам адаптироваться и гарантировать завершение лечения. Общая продолжительность лечения по новой стратегии составляет 18–24 месяца.

Ежемесячное наблюдение до тех пор, пока культуры не станут отрицательными, рекомендуется для DOTS-Plus, но не для DOTS. Если посевы положительны или симптомы не исчезают после трех месяцев лечения, необходимо повторно обследовать пациента на наличие лекарственно-устойчивого заболевания или несоблюдения режима приема лекарств. Если результаты посева не становятся отрицательными, несмотря на три месяца терапии, некоторые врачи могут рассмотреть возможность госпитализации пациента для тщательного наблюдения за терапией.

Внелегочный туберкулез

Туберкулез, не поражающий легкие, называется внелегочным туберкулезом . заболевания центральной нервной системы Из этой классификации специально исключены .

Рекомендации Великобритании и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) — 2HREZ/4HR; рекомендация США – 2HREZ/7HR. имеются веские доказательства В результате рандомизированных контролируемых исследований того, что при туберкулезном лимфадените и при туберкулезе позвоночника , шестимесячный режим эквивалентен девятимесячному режиму; Таким образом, рекомендация США не подтверждается доказательствами.

До 25% пациентов с туберкулезом лимфатических узлов (туберкулезным лимфаденитом) во время лечения ухудшается состояние, прежде чем наступает улучшение, и это обычно происходит в первые несколько месяцев лечения. Через несколько недель после начала лечения лимфатические узлы часто начинают увеличиваться , а ранее солидные лимфатические узлы могут размягчиться и перерасти в туберкулезный шейный лимфаденит . Это не следует интерпретировать как неудачу терапии и является частой причиной ненужной паники пациентов (и их врачей). При наличии терпения через два-три месяца после начала лечения лимфатические узлы снова начинают уменьшаться, и повторная аспирация или повторная биопсия лимфатических узлов не нужны: если будут назначены повторные микробиологические исследования, они покажут продолжающееся присутствие жизнеспособных бактерий с той же Характер чувствительности, что еще больше усугубляет путаницу: врачи, неопытные в лечении туберкулеза, часто добавляют препараты второго ряда, полагая, что лечение не работает. В таких ситуациях все, что требуется, — это подтверждение. Стероиды могут быть полезны для устранения отека, особенно если он болезненный, но в них нет необходимости. Дополнительные антибиотики не нужны, и схему лечения не нужно удлинять.

Нет никаких доказательств того, что 6-месячный режим является недостаточным для лечения абдоминального туберкулеза, и нет никаких дополнительных преимуществ 9-месячного режима для предотвращения рецидива.

Однако для подтверждения приведенного выше вывода необходимы более масштабные исследования.

Туберкулез центральной нервной системы

Туберкулез центральной нервной системы принимает две основные формы: туберкулезный менингит и туберкулему.

Туберкулез может поражать центральную нервную систему (оболочки мозга, головной или спинной мозг), в этом случае его называют туберкулезным менингитом , туберкулезным церебритом и туберкулезным миелитом соответственно; стандартное лечение составляет 12 месяцев приема лекарств (2HREZ/10HR) и стероидов.

Диагностика затруднена, поскольку культура ликвора положительна менее чем в половине случаев, и поэтому в значительной части случаев лечение проводится только на основании клинических подозрений. ПЦР СМЖ ; существенно не улучшает микробиологический результат посев остается наиболее чувствительным методом, и на анализ следует отправить минимум 5 мл (предпочтительно 20 мл) ликвора. При туберкулезном церебрите (или туберкулезе головного мозга) для постановки диагноза может потребоваться биопсия головного мозга, поскольку спинномозговая жидкость обычно нормальна: она не всегда доступна, и даже когда она есть, некоторые врачи спорят, оправдано ли проведение пациента через такое исследование. инвазивная и потенциально опасная процедура, когда испытание противотуберкулезной терапии может дать тот же ответ; вероятно, единственным оправданием биопсии головного мозга является подозрение на лекарственно-устойчивый туберкулез.

Вполне возможно, что для лечения туберкулезного менингита будет достаточно более короткой терапии (например, шесть месяцев), но ни одно клиническое исследование не рассматривало этот вопрос. СМЖ пациентов с пролеченным туберкулезным менингитом обычно аномальна даже через 12 месяцев; скорость разрешения аномалии не коррелирует с клиническим прогрессом или исходом, и не является показанием для продления или повторения лечения; Поэтому не следует проводить повторный забор спинномозговой жидкости посредством люмбальной пункции для мониторинга хода лечения.

Хотя туберкулезный менингит и туберкулезный церебрит классифицируются вместе, опыт многих врачей показывает, что их прогрессирование и реакция на лечение неодинаковы. Туберкулезный менингит обычно хорошо поддается лечению, но туберкулезный церебрит может потребовать длительного лечения (до двух лет), а необходимый курс стероидов часто также продлевается (до шести месяцев). В отличие от туберкулезного менингита, туберкулезный церебрит часто требовал повторной КТ или МРТ головного мозга для мониторинга прогресса.

Туберкулез центральной нервной системы может быть вторичным по отношению к распространению через кровь: поэтому некоторые эксперты выступают за рутинное взятие проб СМЖ у пациентов с милиарным туберкулезом .

Противотуберкулезными препаратами, которые наиболее полезны для лечения туберкулеза центральной нервной системы, являются:

• INH ( проникновение спинномозговой жидкости 100%)
• РМП (10–20%)
• ЭМБ (только 25–50% воспаленных мозговых оболочек)
• ПЗА (100%)
• СТМ (только 20% воспаленных мозговых оболочек)
• ЛЖД (20%)
• Циклосерин (80-100%)
• Этионамид (100%)
• PAS (10–50%) (только воспаленные мозговые оболочки)

Использование стероидов является обычным явлением при туберкулезном менингите (см. раздел ниже). В одном плохо спланированном исследовании есть доказательства того, что аспирин может быть полезным. но необходима дальнейшая работа, прежде чем это можно будет рекомендовать на регулярной основе.

Стероиды

Полезность кортикостероидов (например, преднизолона или дексаметазона ) при лечении туберкулеза доказана при туберкулезном менингите и туберкулезном перикардите . Доза при туберкулезном менингите составляет дексаметазон от 8 до 12 мг в день, постепенно снижаемая в течение шести недель (тем, кто предпочитает более точную дозировку, следует обратиться к Thwaites et al., 2004). ). Доза при перикардите составляет 60 мг преднизолона в день, постепенно снижающаяся в течение четырех-восьми недель.

Стероиды могут принести временную пользу при плеврите, крайне запущенном туберкулезе и туберкулезе у детей:

• Плеврит: преднизолон 20–40 мг в день, постепенно снижаемый в течение 4–8 недель.
• Туберкулез на крайне поздней стадии: дозу постепенно снижают с 40 до 60 мг в день в течение 4–8 недель.
• Туберкулез у детей: 2–5 мг/кг/день в течение одной недели, 1 мг/кг/день на следующей неделе, затем снижение дозы в течение 5 недель.

Стероиды могут быть полезны при перитоните , милиарной болезни, туберкулезном остеомиелите, туберкулезном остеомиелите, туберкулезе гортани, лимфадените и заболеваниях мочеполовой системы, но доказательства скудны, и рутинное использование стероидов не может быть рекомендовано. Лечение стероидами у таких пациентов должно рассматриваться лечащим врачом в каждом конкретном случае. Долгосрочное влияние туберкулеза плевры на дыхательную функцию неизвестно. Следовательно, такое влияние следует сначала оценить количественно, прежде чем оценивать необходимость дальнейших клинических испытаний кортикостероидов при туберкулезе плевры.

Талидомид может быть полезен при туберкулезном менингите и использовался в тех случаях, когда пациенты не реагировали на лечение стероидами.

Несоответствие

Пациенты, которые получают лечение от туберкулеза нерегулярно и ненадежно, подвергаются значительно повышенному риску неудачи лечения, рецидива и развития лекарственно-устойчивых штаммов туберкулеза.

Существует множество причин, по которым пациенты не принимают лекарства. Симптомы туберкулеза обычно проходят в течение нескольких недель после начала лечения туберкулеза, и многие пациенты затем теряют мотивацию продолжать прием лекарств. Регулярное наблюдение важно для проверки соблюдения режима лечения и выявления проблем, с которыми пациенты сталкиваются при приеме лекарств. Пациентам необходимо рассказать о важности регулярного приема таблеток и важности завершения лечения из-за риска развития рецидива или развития лекарственной устойчивости в противном случае.

Одна из основных претензий – громоздкость планшетов. Главным нарушителем является PZA (таблетки размером с лошадиные таблетки). В качестве заменителя может быть предложен сироп PZA, а если размер таблеток действительно является проблемой, а жидкие препараты недоступны, то PZA можно вообще исключить. При пропуске ПЗА следует предупредить пациента, что это приводит к значительному увеличению продолжительности лечения. (подробности о схемах без PZA приведены ниже).

Другая жалоба заключается в том, что лекарства необходимо принимать натощак, чтобы облегчить всасывание. Пациентам может быть сложно следить за этим (например, посменным работникам, которые принимают пищу в нерегулярное время) и может означать, что пациент каждый день просыпается на час раньше обычного только для того, чтобы принять лекарство. На самом деле правила менее строгие, чем думают многие врачи и фармацевты: проблема в том, что всасывание RMP снижается, если его принимать с жиром, но на него не влияют углеводы, белки, или антациды. Таким образом, пациент фактически может принимать лекарства во время еды, если еда не содержит жиров или масел (например, чашка черного кофе или тост с джемом и без масла). Прием лекарств во время еды также помогает облегчить тошноту, которую испытывают многие пациенты, принимая лекарства натощак. Влияние пищи на всасывание изониазида неясно: два исследования показали снижение всасывания с пищей. но одно исследование не показало никакой разницы. Существует небольшое влияние пищи на абсорбцию ПЗА и ЭМБ, что, вероятно, не имеет клинического значения.

Можно проверить мочу на уровень изониазида и рифампицина, чтобы проверить соответствие. Расшифровка анализа мочи основана на том, что изониазид имеет более длительный период полувыведения, чем рифампицин:

• положительная реакция мочи на изониазид и рифампицин – пациент, вероятно, полностью соответствует требованиям
• положительная реакция мочи только на изониазид – пациент принимал лекарство в последние несколько дней перед визитом в клинику, но еще не принял дозу в этот день.
• положительная реакция мочи только на рифампицин – пациент не принимал лекарство в предыдущие несколько дней, но принял его непосредственно перед приходом в клинику.
• моча отрицательная как на изониазид, так и на рифампицин – пациент не принимал ни одно из лекарств в течение нескольких дней

В странах, где врачи не могут заставить пациентов пройти лечение (например, в Великобритании), некоторые говорят, что анализ мочи приводит только к бесполезной конфронтации с пациентами и не помогает повысить приверженность лечению. В странах, где могут быть приняты правовые меры для принуждения пациентов к приему лекарств (например, в США), анализ мочи может быть полезным дополнением к обеспечению соблюдения режима лечения.

RMP окрашивает мочу и все выделения организма (слезы, пот и т. д.) в оранжево-розовый цвет, и это может быть полезным индикатором, если анализ мочи недоступен (хотя этот цвет тускнеет примерно через шесть-восемь часов после каждой дозы).

В ходе исследования случаев внелегочного туберкулеза (ВЛТБ) исследователи из Университета Филиппин в Маниле обнаружили, что сходство симптомов ВЛТБ с другими заболеваниями приводит к позднему выявлению заболевания и позднему назначению лекарств. Это в конечном итоге способствует увеличению показателей смертности и заболеваемости ВЛТБ.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует назначать комбинированные препараты с фиксированными дозами, чтобы улучшить приверженность лечению за счет сокращения количества таблеток, которые необходимо принимать людям, а также, возможно, уменьшения количества ошибок при назначении. В Кокрейновском обзоре , опубликованном в 2016 году, были обнаружены доказательства среднего качества о том, что «вероятно, существует небольшая разница или вообще нет разницы между комбинированными препаратами с фиксированными дозами по сравнению с препаратами, состоящими из одного препарата».

Стратегии соблюдения режима лечения

Как указано выше, несоблюдение противотуберкулинового лечения может привести к неэффективности лечения или развитию лекарственно-устойчивого туберкулеза. Таким образом, общая стратегия лечения должна быть сосредоточена на обеспечении соблюдения режима лечения. ВОЗ и Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют многогранный подход к лечению, ориентированный на пациента. Специалисты общественного здравоохранения и частного сектора могут способствовать соблюдению режима лечения туберкулеза, позволяя пациентам быть активными партнерами в принятии собственных решений о лечении; улучшение знаний и понимания пациентов о заболевании туберкулезом, лечении и потенциальном распространении; и путем обсуждения ожидаемых промежуточных и долгосрочных результатов с пациентами. CDC также рекомендует использовать стимулы и средства поддержки. Стимулы представляют собой денежное вознаграждение за здоровое поведение (например, талоны на транспорт или питание), в то время как средства содействия направлены на устранение экономического бремени, препятствующего доступу к здравоохранению. (например, группирование посещений клиники, предоставление посещений клиники в нерабочее время или посещений на дому). Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, оказывают ли стимулы и стимулы существенное влияние на долгосрочную приверженность лечению туберкулеза. Считается, что смартфоны обладают потенциалом для улучшения соблюдения требований.

Больные туберкулезом также могут получить пользу от эмоциональной поддержки со стороны сверстников и лиц, переживших туберкулез. Правозащитные организации и группы поддержки пациентов, такие как STOP TB , TB Alert , Treatment Action Group (TAG) и другие, работают над объединением людей, переживших туберкулез.

Побочные эффекты

Информацию о побочных эффектах отдельных противотуберкулезных препаратов можно найти в отдельных статьях по каждому препарату.

Относительная частота основных побочных эффектов тщательно описана:

• INH 0,49 на сто пациенто-месяцев
• РМЦ 0,43
• ЭМБ 0.07
• ПЗА 1.48
• Все лекарства 2,47

Это составляет 8,6% риска того, что любому пациенту потребуется изменить лекарственную терапию во время стандартного короткого курса терапии (2HREZ/4HR). В этом исследовании были определены люди, которые наиболее подвержены риску серьезных побочных эффектов:

• возраст >60,
• женщины,
• ВИЧ-положительные пациенты и
• Азиаты.

Определить, какой препарат вызывает какой побочный эффект, может быть чрезвычайно сложно, но известна относительная частота каждого из них. Вызывающие нарушения препараты перечислены в порядке убывания частоты:

• Тромбоцитопения: Рифампицин (RMP)
• Нейропатия: Изониазид (INH)
• Головокружение: стрептомицин (СТМ)
• Гепатит: пиразинамид (ПЗА), РМП, ИНГ.
• Сыпь: PZA, RMP, этамбутол (EMB)

Тромбоцитопения вызвана только RMP, и нет необходимости проводить тестовое дозирование. Схемы без RMP обсуждаются ниже. Пожалуйста, обратитесь к статье о рифампицине для получения более подробной информации.

Наиболее частой причиной нейропатии является INH. Периферическая невропатия при ИНГ всегда представляет собой чисто сенсорную невропатию , и обнаружение двигательного компонента периферической невропатии всегда должно побуждать к поиску альтернативной причины. При возникновении периферической нейропатии лечение изониазином следует прекратить и назначить пиридоксин в дозе 50 мг трижды в день. Простое добавление высокой дозы пиридоксина к схеме лечения после возникновения нейропатии не остановит прогрессирование нейропатии. Пациентам с риском развития периферической нейропатии по другим причинам ( сахарный диабет , алкоголизм, почечная недостаточность следует назначать пиридоксин , недостаточность питания, беременность и т. д.) в начале лечения по 10 мг в день. Пожалуйста, обратитесь к статье об изониазиде для получения подробной информации о других неврологических побочных эффектах изониазида.

Сыпь чаще всего возникает из-за ПЗА, но может возникать и из-за любого противотуберкулезного препарата. Чтобы определить, какой препарат является причиной гепатита, может потребоваться пробная дозировка по той же схеме, которая описана ниже.

Зуд RMP обычно вызывает зуд без сыпи в первые две недели лечения: лечение не следует прекращать, и пациенту следует сообщить, что зуд обычно проходит сам по себе. Короткие курсы седативных антигистаминных препаратов, таких как хлорфенирамин, могут быть полезны для облегчения зуда.

Повышение температуры во время лечения может быть вызвано рядом причин. Это может возникнуть как естественное последствие туберкулеза (в этом случае оно должно пройти в течение трех недель после начала лечения). Лихорадка может быть результатом лекарственной устойчивости (но в этом случае организм должен быть устойчив к двум и более лекарствам). Повышение температуры может быть связано с присоединенной инфекцией или дополнительным диагнозом (больные туберкулезом не освобождаются от заражения гриппом и другими заболеваниями во время лечения). У некоторых пациентов лихорадка вызвана лекарственной аллергией. Врач также должен учитывать возможность ошибочного диагноза туберкулеза. Если пациент находится на лечении более двух недель и если лихорадка сначала успокоилась, а затем вернулась, разумно прекратить прием всех противотуберкулезных препаратов на 72 часа. Если лихорадка сохраняется, несмотря на прекращение приема всех противотуберкулезных препаратов, то это не связано с приемом лекарств. Если лихорадка исчезает после лечения, то для определения причины необходимо индивидуально протестировать препараты. Можно использовать ту же схему, что и для тестового дозирования при лекарственном гепатите (описанную ниже). Препаратом, который чаще всего вызывает лекарственную лихорадку, является RMP: подробности приведены в разделе рифампицин .

Лекарственный гепатит

Уровень смертности от лекарственного гепатита , вызванного лечением туберкулеза, составляет около 5%. Три препарата могут вызывать гепатит: PZA, INH и RMP (в порядке убывания частоты). ^[1] Невозможно провести различие между этими тремя причинами, основываясь исключительно на признаках и симптомах. Необходимо провести пробное дозирование, чтобы определить, какой препарат за это отвечает (подробно это обсуждается ниже).

Функциональные пробы печени (ПФ) следует проверять в начале лечения, но, если они в норме, нет необходимости проводить повторную проверку; пациента необходимо лишь предупредить о симптомах гепатита. Некоторые врачи настаивают на регулярном мониторинге LFT во время лечения, и в этом случае анализы необходимо проводить только через две недели после начала лечения, а затем каждые два месяца, если не будут обнаружены какие-либо проблемы.

При лечении RMP следует ожидать повышения уровня билирубина (RMP блокирует экскрецию билирубина), которое обычно проходит через 10 дней (для компенсации увеличивается выработка ферментов печени). Изолированные повышения билирубина можно смело игнорировать.

Повышение уровня печеночных трансаминаз ( АЛТ и АСТ ) часто встречается в первые три недели лечения. Если у пациента нет симптомов и повышение не является чрезмерным, никаких действий предпринимать не нужно; некоторые эксперты предполагают, что верхний предел нормы в четыре раза превышает верхний предел нормы, но нет никаких доказательств, подтверждающих, что это конкретное число превосходит любое другое число. Некоторые эксперты считают, что лечение следует прекращать только в том случае, если желтуха становится клинически очевидной.

Если на фоне лечения туберкулеза возникает клинически значимый гепатит, то прием всех препаратов следует прекратить до тех пор, пока трансаминазы печени не вернутся к норме. Если больной настолько болен, что лечение туберкулеза невозможно прекратить, то следует назначать СТМ и ЭМБ до тех пор, пока трансаминазы печени не вернутся в норму (эти два препарата не связаны с гепатитом).

Молниеносный гепатит может возникнуть в ходе лечения туберкулеза, но, к счастью, встречается редко; Может потребоваться экстренная трансплантация печени, и случаются смертельные случаи.

Тестовая дозировка при лекарственном гепатите

Лекарственные препараты следует вводить повторно индивидуально. Это невозможно сделать в амбулаторных условиях и необходимо делать под тщательным наблюдением. Медсестра должна присутствовать для измерения пульса и артериального давления пациента с 15-минутными интервалами в течение как минимум четырех часов после введения каждой тестовой дозы (большинство проблем возникнет в течение шести часов после введения тестовой дозы, если они вообще возникнут). . Пациенты могут внезапно ухудшиться, поэтому им должен быть обеспечен доступ в отделения интенсивной терапии. Препараты следует давать в таком порядке:

• День 1: INH в дозе 1/3 или 1/4.
• День 2: INH в 1/2 дозы
• День 3: INH в полной дозе
• День 4: RMP в дозе 1/3 или 1/4.
• День 5: RMP в 1/2 дозы
• День 6: RMP в полной дозе
• День 7: ЭМБ в дозе 1/3 или 1/4.
• День 8: ЭМБ в 1/2 дозы
• День 9: ЭМБ в полной дозе

Следует вводить не более одной тестовой дозы в день, а прием всех других препаратов следует прекратить на время введения тестовой дозы. Так, например, на 4-й день пациент получает только RMP и никаких других препаратов не вводится. Если пациент завершает девятидневное введение тестовой дозы, то разумно предположить, что PZA вызвал гепатит, и нет необходимости вводить тестовую дозу PZA.

Причина использования порядка тестирования лекарств заключается в том, что двумя наиболее важными препаратами для лечения туберкулеза являются INH и RMP, поэтому их проверяют в первую очередь: PZA является наиболее вероятным препаратом, вызывающим гепатит, а также препаратом, который легче всего не использовать. . ЭМБ полезен, когда характер чувствительности туберкулезного организма неизвестен, и его можно не использовать, если известно, что организм чувствителен к изониазиду. Схемы, исключающие каждый стандартный препарат, перечислены ниже.

Порядок тестирования лекарственных средств может варьироваться в зависимости от следующих соображений:

1. Наиболее полезные препараты (ИНГ и РМП) следует протестировать в первую очередь, поскольку отсутствие этих препаратов в схеме лечения серьезно снижает ее эффективность.
2. Лекарства, которые, скорее всего, вызывают реакцию, должны быть протестированы как можно позже (а возможно, и не будут тестироваться вообще). Это позволяет избежать повторного назначения пациентам препарата, на который у них уже была (возможно) опасная побочная реакция.

Подобную схему можно использовать и при других побочных эффектах (таких как лихорадка и сыпь), используя аналогичные принципы.

Дисбиоз, вызванный лечением антибиотиками HRZE

Лечение туберкулеза приводит к изменениям в структуре микробиома кишечника как во время, так и после лечения у мышей. и люди. В настоящее время неизвестно, каковы долгосрочные последствия этого дисбиоза на системный иммунитет.

Отклонения от стандартного режима

Имеются данные, подтверждающие некоторые отклонения от стандартной схемы лечения туберкулеза легких. Пациенты с положительным посевом мокроты и отрицательным мазком в начале лечения чувствуют себя хорошо уже через четыре месяца лечения (это не было подтверждено для ВИЧ-положительных пациентов); Пациенты с отрицательным результатом посева мокроты чувствуют себя хорошо уже после трех месяцев лечения (возможно, потому, что некоторые из этих пациентов вообще никогда не болели туберкулезом). Неразумно лечить пациентов только три или четыре месяца, но у всех врачей-фтизиатров есть пациенты, которые рано прекращают лечение (по какой-либо причине), и может быть обнадеживающе знать, что иногда повторное лечение не требуется. Пожилым пациентам, которые уже принимают большое количество таблеток, можно предложить 9HR, исключив PZA, который является самой объемной частью схемы.

Не всегда может потребоваться лечение четырьмя препаратами с самого начала. Примером может служить тесный контакт с пациентом, у которого, как известно, имеется полностью чувствительный штамм туберкулеза: в этом случае допустимо использовать 2HRZ/4HR (исключая EMB и STM) в расчете на то, что его штамм также будет чувствителен к INH. Действительно, раньше это была рекомендуемая стандартная схема во многих странах до начала 1990-х годов, когда уровень устойчивости к изониазиду увеличился.

Туберкулез головного или спинного мозга ( менингит , энцефалит и т. д.) в настоящее время лечат с помощью 2HREZ/10HR (всего 12 месяцев лечения), но нет никаких доказательств того, что он превосходит 2HREZ/4HR. Нет никакой разницы в частоте рецидивов среди тех, кто лечится в течение 6 месяцев или более длительного периода времени. Однако для ответа на этот вопрос необходимы более хорошо спланированные исследования.

Схемы без изониазида

Устойчивость к изониазиду составляет 6,9% изолятов в Великобритании (2010 г.). Во всем мире это наиболее распространенный тип резистентности, поэтому в настоящее время рекомендуется использовать HREZ в начале лечения, пока не станет известна чувствительность. Полезно знать о текущих зарегистрированных вспышках (например, о текущей вспышке туберкулеза, устойчивого к изониазиду, в Лондоне). .

Если у пациентов после завершения 2-месячного курса HREZ обнаруживается инфицирование устойчивым к изониазиду штаммом туберкулеза, то их следует перевести на RE еще на 10 месяцев, и то же самое, если у пациента непереносимость изониазида (хотя 2REZ/ 7RE может быть приемлемым, если пациент находится под хорошим наблюдением). В США рекомендуется 6RZE с возможностью добавления хинолона, такого как моксифлоксацин. Уровень доказательности для всех этих схем низкий, и мало что можно рекомендовать по сравнению с другими.

Схемы без рифампицина

Распространенность устойчивости к рифампицину (RMP) в Великобритании составляет 1,4%. Штаммы туберкулеза редко бывают устойчивы к RMP, но при этом не устойчивы к INH. это означает, что устойчивость к рифампицину обычно означает также устойчивость к изониазиду (т. е. к МЛУ-ТБ). Однако непереносимость RMP не является редкостью ( гепатит или тромбоцитопения являются наиболее распространенными причинами прекращения приема рифампицина). Среди препаратов первого ряда рифампицин также является самым дорогим, и поэтому в беднейших странах часто используются схемы лечения без рифампицина. Рифампицин является наиболее мощным стерилизующим препаратом, доступным для лечения туберкулеза, и все схемы лечения, в которых не используется рифампицин, значительно продолжительнее стандартных схем.

Британская рекомендация — 18HE или 12HEZ. Рекомендация США — от 9 до 12HEZ с возможностью добавления хинолона (например, MXF).

Схемы без пиразинамида

PZA является частой причиной сыпи, гепатита и болезненной артралгии в режиме HREZ, и его можно безопасно прекратить у тех пациентов, которые не переносят его. Изолированная устойчивость к PZA встречается редко у M.tuberculosis , но M.bovis обладает врожденной устойчивостью к PZA. PZA не имеет решающего значения для лечения полностью чувствительного туберкулеза, и его основная ценность заключается в сокращении общей продолжительности лечения с девяти месяцев до шести.

Альтернативным режимом является 2HRE/7HR, для которого имеются отличные данные клинических исследований. Рекомендации Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) по туберкулезу, 1994 г. ошибочно цитирую Слуткина в качестве доказательства того, что девятимесячный режим лечения с использованием только изониазида и рифампицина приемлем, но почти все пациенты в этом исследовании получали этамбутол в течение первых двух-трех месяцев (хотя это не очевидно из аннотации этой статьи). Эта ошибка была исправлена ​​в руководящих принципах 2003 года.

Этот режим (2HRE/7HR) является режимом первой линии, используемым для лечения M. bovis , поскольку M. bovis обладает внутренней устойчивостью к пиразинамиду.

Схемы без этамбутола

Непереносимость или резистентность EMB встречаются редко. Если у пациента действительно непереносимость или он инфицирован туберкулезом, устойчивым к ЭМБ, то приемлемым режимом является 2HRZ/4HR. Основным мотивом включения ЭМБ в первые два месяца является рост уровня резистентности к изониазиду.

Туберкулез и другие заболевания

Заболевания печени

Люди с алкогольной болезнью печени подвергаются повышенному риску заболевания туберкулезом. Заболеваемость туберкулезным перитонитом особенно высока у больных циррозом печени.

В целом существует две категории лечения: А) Пациенты с циррозом печени с практически нормальными исходными функциональными показателями печени (цирроз печени А у детей). Таких пациентов можно лечить стандартным режимом из 4 препаратов в течение 2 месяцев с последующим приемом 2 препаратов в течение оставшихся 4 месяцев (всего 6 месяцев лечения). Б) У пациентов с циррозом печени изменены исходные функциональные показатели печени (дети B и C). Согласно рекомендациям ВОЗ 2010 г.: в зависимости от тяжести заболевания и степени декомпенсации можно применять следующую схему, изменяя количество гепатотоксических препаратов. При умеренно тяжелом заболевании (например, цирроз В по Чайлду) можно использовать один или два гепатотоксичных препарата, тогда как при декомпенсированном циррозе по Чайлду С полностью следует избегать применения гепатотоксичных препаратов. • Два гепатотоксичных препарата – изониазид, рифампин и этамбутол в течение 9 месяцев (до тех пор, пока не будет документально подтверждена чувствительность к изониазиду)– 2 месяца изониазида, рифампина, этамбутола и стрептомицина, затем 6 месяцев изониазида и рифампина• Один гепатотоксический препарат– 2 месяца изониазида, этамбутола и стрептомицина с последующими 10 месяцами приема изониазида и этамбутола. • Никаких гепатотоксичных препаратов – 18–24 месяца приема стрептомицина, этамбутола и хинолонов. Пациенты с заболеваниями печени должны регулярно контролировать показатели функции печени на протяжении всего лечения туберкулеза.

Беременность

Беременность сама по себе не является фактором риска развития туберкулеза.

Рифампицин снижает эффективность гормональной контрацепции , поэтому во время лечения туберкулеза необходимо принимать дополнительные меры предосторожности для контроля над рождаемостью .

Отсутствие лечения туберкулеза во время беременности связано с повышенным риском выкидыша и серьезных пороков развития плода, а также с лечением беременных женщин. Рекомендации США рекомендуют исключать PZA при лечении туберкулеза во время беременности; в рекомендациях Великобритании и ВОЗ такой рекомендации нет, а PZA обычно используется во время беременности. Имеется обширный опыт лечения беременных женщин с туберкулезом, токсического действия ПЗА при беременности не выявлено. Высокие дозы РМП (намного выше, чем у людей) вызывают дефекты нервной трубки у животных, но у людей такой эффект никогда не был обнаружен. Может возникнуть повышенный риск развития гепатита во время беременности и в послеродовом периоде. Целесообразно посоветовать всем женщинам детородного возраста избегать беременности до завершения лечения туберкулеза.

Аминогликозиды ( СТМ , капреомицин , амикацин ) следует применять с осторожностью при беременности, поскольку они могут вызвать глухоту у будущего ребенка. Лечащий врач должен сопоставить пользу лечения матери с потенциальным вредом для ребенка, и хорошие результаты были зарегистрированы у детей, матери которых лечились аминогликозидами. Опыт Перу показывает, что лечение МЛУ-ТБ не является основанием для рекомендации прерывания беременности и что возможны хорошие результаты.

Болезнь почек

У людей с почечной недостаточностью риск заболеть туберкулезом увеличивается в 10–30 раз. Людям с заболеванием почек, которым назначают иммунодепрессанты или которым рассматривается возможность трансплантации, при необходимости следует рассмотреть возможность лечения латентного туберкулеза .

Аминогликозидов (СТМ, капреомицин и амикацин ) следует избегать у пациентов с легкими и тяжелыми нарушениями функции почек из-за повышенного риска повреждения почек. Если нельзя избежать использования аминогликозидов (например, при лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза), необходимо тщательно контролировать их уровень в сыворотке и предупредить пациента о необходимости сообщать о любых побочных эффектах (в частности, о глухоте). Если у человека терминальная стадия заболевания почек и у него нет остаточной полезной функции почек, то можно использовать аминогликозиды, но только в том случае, если уровни лекарств можно легко измерить (часто можно измерить только уровни амикацина).

При легкой степени поражения почек нет необходимости вносить изменения в дозировку других препаратов, обычно используемых для лечения туберкулеза. При тяжелом хроническом заболевании почек ( СКФ <30) дозу ЭМБ следует уменьшить вдвое (или вообще избегать). Доза PZA составляет 20   мг/кг/день (рекомендация Великобритании) или три четверти нормальной дозы (рекомендация США), но опубликованных данных, подтверждающих это, не так много.

При использовании 2HRZ/4HR у пациентов, находящихся на диализе, препараты следует назначать ежедневно в течение начальной фазы высокой интенсивности. В фазе продолжения препараты следует назначать в конце каждого сеанса гемодиализа и не следует принимать никакие дозы в дни без диализа.

ВИЧ

У пациентов с ВИЧ лечение ВИЧ следует отложить до завершения лечения туберкулеза, если это возможно.

Текущее руководство Великобритании (предоставленное Британской ассоциацией по ВИЧ)

• Число CD4 более 200 — отложить лечение до завершения шести месяцев лечения туберкулеза.
• Количество CD4 от 100 до 200 — отложить лечение до завершения начальной двухмесячной интенсивной фазы терапии.
• Число CD4 менее 100 — ситуация неясна, и пациентов следует включить в клинические исследования, изучающие этот вопрос. Имеются доказательства того, что если этих пациентов ведет специалист как по туберкулезу, так и по ВИЧ, то результаты ни для одного заболевания не ухудшаются.

Если лечение ВИЧ необходимо начать, пока пациент все еще находится на лечении от туберкулеза, следует обратиться за консультацией к специалисту-фармацевту, специализирующемуся на ВИЧ. В целом значимого взаимодействия с НИОТ не наблюдается . Невирапин не следует применять с рифампицином. Можно использовать эфавиренз, но используемая доза зависит от веса пациента (600 мг в день, если вес менее 50 кг; 800 мг в день, если вес более 50 кг). Уровни эфавиренза следует проверять сразу после начала лечения (к сожалению, в США эта услуга обычно не предлагается, но она легко доступна в Великобритании). рецидива . По возможности следует избегать применения ингибиторов протеазы: у пациентов, принимающих рифамицины и ингибиторы протеазы, повышен риск неэффективности лечения или

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предостерегает от использования тиоацетазона у пациентов с ВИЧ из-за 23% риска потенциально смертельного эксфолиативного дерматита .

По данным исследования Caprisa 003 (SAPiT), смертность у пациентов, начавших прием антиретровирусных препаратов во время лечения туберкулеза, была на 56% ниже, чем у пациентов, начавших после завершения лечения туберкулеза (отношение рисков 0,44 (95% ДИ: 0,25–0,79); p = 0,003).

Эпилепсия

INH может быть связан с повышенным риском судорог. Пиридоксин в дозе 10   мг в день следует назначать всем эпилептикам, принимающим изониазид. Нет никаких доказательств того, что изониазид вызывает судороги у пациентов, не страдающих эпилепсией.

Лечение туберкулеза предполагает многочисленные лекарственные взаимодействия с противоэпилептическими препаратами, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень препаратов в сыворотке крови. Существуют серьезные взаимодействия между рифампицином и карбамазепином, рифампицином и фенитоином, а также рифампицином и вальпроатом натрия. Всегда следует обращаться за советом к фармацевту.

COVID-19

Туберкулез и COVID-19 представляют собой «проклятый дуэт» и требуют немедленного внимания. Туберкулез следует рассматривать как фактор риска тяжелого течения заболевания COVID, а пациентам с туберкулезом следует уделять первоочередное внимание профилактическим мерам по профилактике COVID-19, включая вакцинацию.

Лекарственная устойчивость

Основные статьи: туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью и туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью.

Определения

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) определяется как туберкулез, устойчивый как минимум к изониазиду и РМП. Изоляты, обладающие множественной устойчивостью к любой другой комбинации противотуберкулезных препаратов, кроме INH и RMP, не классифицируются как МЛУ-ТБ.

По состоянию на октябрь 2006 года «туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью» (ШЛУ-ТБ) определяется как МЛУ-ТБ, устойчивый к хинолонам , а также к любому из канамицина , капреомицина или амикацина . Старое определение ШЛУ-ТБ – это МЛУ-ТБ, который также устойчив к трем или более из шести классов препаратов второго ряда. Это определение больше не следует использовать, но оно включено сюда, поскольку на него ссылаются многие старые публикации.

Принципы лечения МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ одинаковы. Основное различие заключается в том, что уровень смертности от ШЛУ-ТБ связан с гораздо более высоким уровнем смертности, чем от МЛУ-ТБ, из-за меньшего количества эффективных вариантов лечения. Эпидемиология ШЛУ-ТБ в настоящее время недостаточно изучена, но считается, что ШЛУ-ТБ не передается легко среди здоровых групп населения, но способен вызывать эпидемии среди групп населения, которые уже поражены ВИЧ и, следовательно, более восприимчивы к туберкулезной инфекции.

Эпидемиология лекарственно-устойчивого туберкулеза

Исследование, проведенное в 1997 году в 35 странах, выявило, что показатели выше 2% примерно в трети обследованных стран. Самый высокий уровень заболеваемости лекарственно-устойчивым туберкулезом наблюдался в бывшем СССР, странах Балтии, Аргентине, Индии и Китае и был связан с плохими или неэффективными национальными программами борьбы с туберкулезом. Аналогичным образом, появление высоких показателей заболеваемости МЛУ-ТБ в Нью-Йорке в начале 1990-х годов было связано с свертыванием программ общественного здравоохранения администрацией Рейгана .

Пол Фармер отмечает, что чем дороже лечение, тем труднее его получить бедным странам. Фармер считает, что это граничит с отрицанием основных прав человека. В Африке низкое качество лечения отчасти потому, что во многих африканских культурах отсутствует «концепция времени», необходимая для графика лечения.

МЛУ-ТБ может развиться в ходе лечения полностью чувствительного туберкулеза, и это всегда является результатом пропуска пациентами доз или непрохождения курса лечения.

К счастью, штаммы МЛУ-ТБ оказались менее пригодными и менее заразными. Уже много лет известно, что туберкулез, устойчивый к изониазиду, менее вирулентен для морских свинок, а эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что штаммы туберкулеза с МЛУ-резистентностью не доминируют в природе. Исследование, проведенное в Лос-Анджелесе, показало, что только 6% случаев МЛУ-ТБ были кластерными. Это не должно быть поводом для самоуспокоенности: необходимо помнить, что уровень смертности от МЛУ-ТБ сравним с уровнем смертности от рака легких. Следует также помнить, что люди с ослабленной иммунной системой (из-за таких заболеваний, как ВИЧ, или из-за приема лекарств) более подвержены заболеванию туберкулезом.

Дети представляют собой восприимчивую группу населения с растущими показателями заболеваемости МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ. Поскольку диагностика у педиатрических пациентов затруднена, о большом количестве случаев не сообщается должным образом. Случаи педиатрического ШЛУ-ТБ зарегистрированы в большинстве стран, включая США.

В 2006 году о вспышке ШЛУ-ТБ в Южной Африке впервые было сообщено в виде группы из 53 пациентов в сельской больнице в Квазулу-Натале , все из которых, кроме одного, умерли. Средняя выживаемость с момента сбора образцов мокроты до смерти составила всего 16 дней, и большинство пациентов никогда ранее не получали лечения от туберкулеза. Это эпидемия, для которой впервые была использована аббревиатура ШЛУ-ТБ, хотя штаммы туберкулеза, соответствующие нынешнему определению, были идентифицированы ретроспективно. это была самая большая группа связанных случаев, когда-либо обнаруженных. Со времени первоначального доклада в сентябре 2006 г. в настоящее время случаи заболевания зарегистрированы в большинстве провинций Южной Африки. По состоянию на 16 марта 2007 г. было зарегистрировано 314 случаев заболевания и 215 случаев смерти. Очевидно, что распространение этого штамма туберкулеза тесно связано с высокой распространенностью ВИЧ и плохим инфекционным контролем; в других странах, где возникли штаммы ШЛУ-ТБ, лекарственная устойчивость возникла из-за неправильного ведения больных или плохого соблюдения пациентами режима лечения, а не передалась от человека к человеку. Этот штамм туберкулеза не реагирует ни на один из препаратов, доступных в настоящее время в Южной Африке для лечения первой или второй линии. Теперь ясно, что проблема существует гораздо дольше, чем предполагают представители департамента здравоохранения, и является гораздо более обширной. К 23 ноября 2006 г. было зарегистрировано 303 случая ШЛУ-ТБ, из которых 263 произошли в Квазулу-Натале. Серьезное внимание было уделено процедурам изоляции, которые могут лишить некоторых пациентов прав человека, но которые могут быть необходимы для предотвращения дальнейшего распространения этого штамма туберкулеза.

Лечение МЛУ-ТБ

Лечение и прогноз МЛУ-ТБ гораздо больше схожи с лечением рака, чем с лечением инфекции. Уровень смертности достигает 80%, что зависит от ряда факторов, в том числе

1. К скольким препаратам устойчив организм (чем меньше, тем лучше),
2. Сколько лекарств дается пациенту (пациенты, получающие пять и более препаратов, чувствуют себя лучше),
3. Независимо от того, вводится инъекционный препарат или нет (его следует вводить как минимум в течение первых трех месяцев),
4. Квалификация и опыт ответственного врача,
5. Насколько пациент готов к лечению (лечение является трудным и длительным и требует настойчивости и решимости со стороны пациента),
6. Независимо от того, является ли пациент ВИЧ-положительным или нет (сочетанная инфекция ВИЧ связана с повышенной смертностью).

Курсы лечения составляют минимум 18 месяцев и могут длиться годы; может потребоваться хирургическое вмешательство, хотя уровень смертности остается высоким, несмотря на оптимальное лечение. Тем не менее, хорошие результаты все еще возможны. Курсы лечения продолжительностью не менее 18 месяцев и включающие компонент непосредственного наблюдения могут повысить показатели излечения до 69%.

Лечение МЛУ-ТБ должен проводить врач, имеющий опыт лечения МЛУ-ТБ. Смертность и заболеваемость у пациентов, получающих лечение в неспециализированных центрах, значительно выше, чем у пациентов, получающих лечение в специализированных центрах.

Помимо очевидных рисков (например, известного контакта с больным МЛУ-ТБ), факторы риска развития МЛУ-ТБ включают мужской пол, ВИЧ-инфекцию, предыдущее тюремное заключение, неэффективное лечение туберкулеза, отсутствие реакции на стандартное лечение туберкулеза и рецидив. после стандартного лечения туберкулеза .

Большая часть людей с МЛУ-ТБ не может получить доступ к лечению из-за того, что Пол Фармер называет «разрывом в результатах». Большинство людей, заболевших МЛУ-ТБ, живут в «странах с ограниченными ресурсами» и им отказывают в лечении, поскольку международные организации отказываются предоставить технологии странам, которые не могут позволить себе оплатить лечение, причина в том, что лекарства второго ряда слишком дороги. поэтому методы лечения МЛУ-ТБ не являются устойчивыми в бедных странах. Фармер утверждает, что это социальная несправедливость, и мы не можем позволить людям умирать просто потому, что они столкнулись с обстоятельствами, когда они не могут позволить себе «эффективную терапию».

Лечение МЛУ-ТБ должно проводиться на основе тестирования на чувствительность: без этой информации лечение таких больных невозможно. При лечении пациента с подозрением на МЛУ-ТБ ему следует начать прием SHREZ+ MXF + циклосерин до получения результатов лабораторного тестирования на чувствительность.

Генный зонд для rpoB доступен в некоторых странах, и он служит полезным маркером МЛУ-ТБ, поскольку изолированная устойчивость к RMP встречается редко (за исключением случаев, когда пациенты в анамнезе лечились только рифампицином). Если известно, что результаты генного зонда ( rpoB ) положительные, то разумно исключить RMP и использовать SHEZ+ MXF + циклосерин . Причина продолжения лечения пациента на изониазиде, несмотря на подозрение на МЛУ-ТБ, заключается в том, что изониазид настолько эффективен в лечении туберкулеза, что глупо отказываться от него, пока не будут получены микробиологические доказательства его неэффективности.

Также доступны зонды на устойчивость к изониазиду ( katG и маба-инха ), но они менее широко доступны.

Если известна чувствительность и подтверждена устойчивость изолята как к INH, так и к RMP, следует выбрать пять препаратов в следующем порядке (на основе известной чувствительности):

• аминогликозид амикацин (например, , канамицин ) или полипептидный антибиотик (например, капреомицин )
• ПЗА
• ЭМБ
• a Фторхинолоны : моксифлоксацин предпочтительным является ( ципрофлоксацин больше не следует применять;
• рифабутин
• циклосерин
• тиоамид ​ : протионамид или этионамид
• НЕТ
• макролид кларитромицин : например ,
• линезолид
• высокие дозы INH (при низком уровне резистентности)
• интерферон-γ
• тиоридазин
• меропенем и клавулановая кислота

Наркотики располагаются ближе к началу списка, потому что они более эффективны и менее токсичны; лекарства помещаются ближе к концу списка, потому что они менее эффективны, более токсичны или их труднее достать.

Устойчивость к одному препарату внутри класса обычно означает устойчивость ко всем препаратам этого класса, но заметным исключением является рифабутин: устойчивость к рифампицину не всегда означает устойчивость к рифабутину, и следует попросить лабораторию провести тестирование на него. В пределах каждого класса препаратов можно использовать только один препарат. Если трудно найти пять препаратов для лечения, врач может потребовать поиска высокого уровня устойчивости к INH. Если штамм имеет только низкий уровень устойчивости к INH (устойчивость при 0,2   мг/л INH, но чувствительна при 1,0 мг/л INH), то в рамках схемы можно использовать высокие дозы INH. При подсчете лекарств ПЗА и интерферон учитываются как ноль; то есть, добавляя PZA к схеме из четырех препаратов, вы все равно должны выбрать другой препарат, чтобы составить пять. Невозможно использовать более одной инъекции (СТМ, капреомицин или амикацин), поскольку токсическое действие этих препаратов аддитивно: если возможно, аминогликозид следует назначать ежедневно в течение как минимум трех месяцев (и, возможно, после этого трижды в неделю). . Ципрофлоксацин не следует применять для лечения туберкулеза, если доступны другие фторхинолоны.

Не существует прерывистого режима лечения, одобренного для использования при МЛУ-ТБ, но клинический опыт показывает, что введение инъекционных препаратов в течение пяти дней в неделю (поскольку нет никого, кто мог бы дать препарат по выходным), похоже, не приводит к ухудшению результатов. Терапия под непосредственным наблюдением, безусловно, помогает улучшить результаты лечения МЛУ-ТБ и должна рассматриваться как неотъемлемая часть лечения МЛУ-ТБ.

Ответ на лечение должен быть получен путем повторного посева мокроты (по возможности ежемесячно). Лечение МЛУ-ТБ должно проводиться в течение как минимум 18 месяцев и не может быть прекращено до тех пор, пока у пациента не будет отрицательных результатов посева в течение как минимум девяти месяцев. Нередко пациенты с МЛУ-ТБ получают лечение в течение двух и более лет.

Больных МЛУ-ТБ по возможности следует изолировать в палатах с отрицательным давлением. Пациентов с МЛУ-ТБ не следует размещать в одном отделении с пациентами с ослабленным иммунитетом (пациентами с ВИЧ-инфекцией или пациентами, принимающими иммуносупрессивные препараты ). Тщательный контроль за соблюдением режима лечения имеет решающее значение для ведения МЛУ-ТБ (и некоторые врачи настаивают на госпитализации хотя бы по этой причине). Некоторые врачи будут настаивать на изоляции этих пациентов до тех пор, пока их мокрота не станет отрицательной по мазку или даже посеву (что может занять много месяцев или даже лет). Содержание этих пациентов в больнице в течение нескольких недель (или месяцев) подряд может быть практически или физически невозможным, и окончательное решение зависит от клинического суждения врача, лечащего этого пациента. Лечащий врач должен в полной мере использовать терапевтический мониторинг приема лекарств (особенно аминогликозидов) как для контроля соблюдения режима лечения, так и для предотвращения токсических эффектов.

Некоторые добавки могут быть полезны в качестве вспомогательных средств при лечении туберкулеза, но для целей подсчета лекарств от МЛУ-ТБ они считаются нулевыми (если в схеме уже есть четыре препарата, может быть полезно добавить аргинин или витамин D). или и то, и другое, но для производства пяти вам все равно понадобится еще один препарат).

• аргинин , некоторые клинические данные (арахис является хорошим источником)
• Витамин D (некоторые данные in vitro; см. Витамин D и лечение туберкулеза )

Перечисленные ниже препараты использовались в отчаянии, и неизвестно, эффективны ли они вообще. Их применяют, когда не удается найти пять препаратов из списка выше.

• имипенем
• коамоксиклав
• клофазимин
• прохлорперазин
• метронидазол

28 декабря 2012 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило бедаквилин (продаваемый компанией Johnson & Johnson под названием Сиртуро ) для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, что стало первым новым лечением за 40 лет. Сиртуро следует использовать в комбинированной терапии у пациентов, у которых стандартное лечение оказалось неэффективным и у которых нет других вариантов. Сиртуро является ингибитором аденозинтрифосфатсинтазы ( АТФ-синтазы ).

Следующий препарат представляет собой экспериментальные соединения, которые коммерчески недоступны, но которые можно получить от производителя в рамках клинических испытаний или на благотворительной основе. Их эффективность и безопасность неизвестны:

• Претоманид (производство Novartis , разработано в партнерстве с TB Alliance) )

Появляется все больше доказательств роли хирургического вмешательства ( лобэктомии или пневмонэктомии ) в лечении МЛУ-ТБ, хотя еще не ясно, следует ли его проводить рано или поздно.

См. Современное хирургическое лечение.

Менеджмент в Азии

На Азиатско-Тихоокеанский регион приходится 58% глобального бремени туберкулеза, включая туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью. Юго-Восточная Азия имеет высокое бремя туберкулеза из-за неэффективной и неадекватной инфраструктуры здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения, во многих азиатских странах наблюдается высокий уровень заболеваемости туберкулезом, но их правительства не будут инвестировать в новые технологии для лечения пациентов.

Филиппины

С 2005 по 2009 год IPHO-Maguindanao, правительственная организация в Магинданао , Филиппины, сотрудничала с Католической службой помощи (CRS) для повышения осведомленности о туберкулезе. CRS реализовала проект при поддержке USAID по финансированию тестирования на туберкулез. Кроме того, они запустили проект «Пропаганда, коммуникация и самомобилизация», в рамках которого проводятся семинары по поощрению тестирования в сообществах. Граждане, посетившие религиозные проповеди, смогли распространять информацию о туберкулезе и информировать свои сообщества о том, куда обращаться за лечением и как соблюдать протоколы лечения. Стратегия DOTS-Plus, разработанная для оказания помощи в рамках знакомых местных учреждений, оказалась успешной в передаче информации о профилактике и лечении туберкулеза.

Индия

В 1906 году Индия открыла свой первый воздушный санаторий для лечения и изоляции больных туберкулезом. Однако Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) пересмотрела национальную программу в Индии, в которой не хватало финансирования и схем лечения, которые могли бы сообщить о точном ведении случаев туберкулеза. К 1945 году были проведены успешные проверки иммунизации благодаря кампаниям, которые помогли распространить информацию о профилактике заболеваний. Примерно в то же время ВОЗ объявила туберкулез глобальной чрезвычайной ситуацией и рекомендовала странам принять стратегию DOTS.

Бангладеш, Камбоджа, Таиланд

В Бангладеш, Камбодже и Индонезии проводится диагностическое лечение латентного туберкулеза у детей до пяти лет. В этих странах используется подход IGRA (анализ высвобождения гамма-интерферона). Тестирование и диагностика IGRA — это тесты цельных клеток крови, при которых образцы свежей крови смешиваются с антигенами и контролями. У человека, инфицированного туберкулезом, в кровотоке при смешивании с антигеном будет присутствовать гамма-интерферон. Это высокоточный, но дорогостоящий тест, который технологически сложен для пациентов с ослабленным иммунитетом. Эти развивающиеся страны не смогли эффективно избавиться от туберкулеза, поскольку национальная политика здравоохранения не охватывала скрининг и тестирование на туберкулез. Также не существовало программ по обучению граждан и подготовке медицинских работников. Без мобилизации достаточных ресурсов и поддержки устойчивого государственного финансирования эти развивающиеся страны не смогли адекватно обеспечить лечение и ресурсы, необходимые для борьбы с туберкулезом.

Вьетнам

По данным ВОЗ, Вьетнам занимает 13-е место в списке 22 стран с самым высоким бременем туберкулеза в мире. Каждый день во Вьетнаме происходит около 400 новых случаев заболевания туберкулезом и 55 случаев смерти. В 1989 году Министерство здравоохранения Вьетнама решило проблему туберкулеза, создав Национальный институт туберкулеза и заболеваний легких и внедрив стратегию DOTS в качестве национального приоритета. Система здравоохранения Вьетнама состоит из четырех различных уровней: центральный уровень, возглавляемый Министерством здравоохранения (МЗ), провинциальные службы здравоохранения, районные службы здравоохранения и общинные медицинские центры». Эти департаменты работали с Национальным институтом туберкулеза и заболеваний легких, чтобы обеспечить наличие планов лечения и профилактики для долгосрочного снижения заболеваемости туберкулезом. В 2002 году Вьетнам также реализовал коммуникационный план по предоставлению точной образовательной информации для реагирования на любые препятствия или неправильные представления о лечении туберкулеза. Правительство работало с ВОЗ, Центром по профилактике заболеваний и контролю и местными медицинскими некоммерческими организациями, такими как «Друзья международной помощи при туберкулезе», чтобы предоставить информацию о причинах туберкулеза, источниках инфекции, путях его передачи, симптомах, лечении и методах лечения. профилактика. Национальная программа борьбы с туберкулезом тесно сотрудничает с системой первичной медико-санитарной помощи на центральном, провинциальном, районном и общинном уровнях, что оказалось невероятно важным показателем успеха.

Некоммерческие организации по борьбе с туберкулезом в Азии

«Друзья за международную помощь туберкулезу» — небольшая неправительственная организация, миссией которой является помощь в предотвращении туберкулеза и его распространения. FIT не только диагностирует пациентов, но также обеспечивает профилактическое выявление туберкулеза в рамках пилотной комплексной программы по борьбе с туберкулезом, ориентированной на пациента, целью которой является остановить передачу туберкулеза и уменьшить страдания. Организация уделяет особое внимание островному скринингу из-за высокого уровня риска и нагрузки, с которой сталкивается население. Благодаря своему методу поиска, лечения, профилактики и интегративной устойчивости FIT тесно сотрудничает с большей частью населения острова (примерно 2022 пациента) и сотрудничает с Ассоциацией общественного здравоохранения Хошимина в пилотном проекте, который обеспечивает активное сообщество информационно-просветительская работа, ориентированная на пациента помощь и вовлечение заинтересованных сторон.

расположенный в Ханое , Национальный институт туберкулеза и легочных заболеваний, отвечает за руководство и управление деятельностью по борьбе с туберкулезом на центральном уровне. Институт поддерживает МЗ в разработке стратегий, связанных с туберкулезом, а также в разработке управленческих и профессиональных руководств для системы. Центры провинциального уровня диагностируют, лечат и ведут пациентов, реализуют политику борьбы с туберкулезом, разработанную НПТ, и разрабатывают планы действий в соответствии с руководящими принципами провинциального бюро здравоохранения и провинциальных комитетов по борьбе с туберкулезом. Районы способны выявлять туберкулез и лечить больных. Во всех районах есть врачи-фтизиатры, лаборатории и рентгеновское оборудование, а также имеется либо противотуберкулезное отделение, либо отделение туберкулезно-инфекционных заболеваний в районной больнице. Районный уровень также отвечает за реализацию и мониторинг НПТ, а также надзор и управление программами по борьбе с туберкулезом в общинах. На уровне коммуны проводится лечение в соответствии с предписаниями районного уровня, назначаются лекарства и проводится вакцинация детей. В борьбе с туберкулезом деревенские медицинские работники играют чрезвычайно важную роль в выявлении пациентов с подозрением на туберкулез, проведении консультаций по обследованию и тестам, посещении на дому пациентов, проходящих лечение, и сообщении о проблемах на ежемесячных встречах с ЦОК.

TB Alliance — неправительственная организация, расположенная в Южной Африке и обнаруженная в начале 2000-х годов. Эта НПО является ведущей некоммерческой организацией, занимающейся глобальными исследованиями туберкулеза и разработкой новых противотуберкулезных вакцин. Чтобы способствовать развитию туберкулеза, TB Alliance создает партнерские отношения с частным, государственным, академическим и благотворительным секторами для разработки продуктов в недостаточно обслуживаемых сообществах. В 2019 году ТБ Альянс стал первой некоммерческой организацией, разработавшей и зарегистрировавшей противотуберкулезный препарат. Альянс по борьбе с туберкулезом также тесно сотрудничает со Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), FDA США и Европейским медицинским агентством (EMA), чтобы поддержать политику регулирования и доступные методы лечения.

FHI 360 — это международная некоммерческая организация по борьбе с туберкулезом, финансируемая USAID для лечения и поддержки пациентов в Мьянме, Китае и Таиланде. Организация разработала приложение под названием DOTsync для медицинского персонала, позволяющее назначать антибиотики и отслеживать побочные эффекты у пациентов. Это невероятно важно для ликвидации туберкулеза, поскольку позволяет медицинским работникам проводить последующие осмотры пациентов, чтобы убедиться в эффективности лечения туберкулеза.

Operation ASHA — это некоммерческая организация по борьбе с туберкулезом, основанная в 2006 году. Операция ASHA, расположенная в Индии и Камбодже, занимается разработкой «e-Compliance», которая представляет собой систему проверки и обмена текстовыми сообщениями по SMS, где пациенты могут использовать свои отпечатки пальцев для доступа к своим медицинские записи и ежедневно получать текстовые напоминания о том, когда следует принимать лекарства. По данным Operation ASHA, показатель успешности лечения e-Compliance составляет 85%.

Неудача лечения

Пациентов, не получающих лечения, следует отличать от пациентов, у которых наблюдается рецидив. Пациенты, которые ответили на лечение и, по-видимому, выздоровели после завершения курса лечения туберкулеза, классифицируются не как неудачи лечения, а как рецидивы и обсуждаются в отдельном разделе ниже.

Говорят, что пациенты потерпели неудачу в лечении, если они

1. не реагируют на лечение (кашель и выделение мокроты сохраняются на протяжении всего лечения) или
2. наблюдается лишь временный ответ на лечение (пациенту сначала становится лучше, но затем ему снова становится хуже, пока он находится на лечении).

Очень редко пациенты вообще не реагируют на лечение туберкулеза (даже временно), поскольку это подразумевает исходную резистентность ко всем препаратам в схеме. Пациентов, которые вообще не получают никакого ответа во время лечения, следует прежде всего тщательно расспросить о том, принимают ли они лекарства или нет, и, возможно, даже поместить в больницу для наблюдения за ходом лечения. Могут быть взяты образцы крови или мочи для проверки мальабсорбции противотуберкулезных препаратов. Если можно доказать, что они полностью соблюдают назначенное лечение, то вероятность того, что у них будет другой диагноз (возможно, в дополнение к диагнозу туберкулеза), очень высока. Этим пациентам необходимо тщательно проверить диагноз и взять образцы для посева на туберкулез и тестирования на чувствительность. Пациентов, которым становится лучше, а затем снова становится хуже, также следует тщательно расспрашивать о приверженности лечению. Если приверженность подтверждена, их следует обследовать на наличие устойчивого туберкулеза (включая МЛУ-ТБ), даже если до начала лечения уже был получен образец на микробиологическое исследование.

Ошибки в назначении или отпуске будут причиной некоторой доли пациентов, которые не реагируют на лечение. Иммунные дефекты являются редкой причиной отсутствия ответа. У небольшой части пациентов неудача лечения является отражением крайних биологических изменений, и причина не обнаружена.

Рецидив лечения

Говорят, что у пациентов возникает рецидив, если им становится лучше во время лечения, но они снова заболевают после прекращения лечения. Пациенты, у которых наблюдается лишь временное улучшение во время лечения или которые никогда не реагируют на лечение, считаются неэффективными в лечении и обсуждаются выше.

Существует небольшая частота рецидивов, связанная со всеми схемами лечения, даже если лечение проводилось религиозно со 100% соблюдением режима (стандартная схема 2HREZ/4HR имеет частоту рецидивов от 2 до 3% в условиях испытаний). Большинство рецидивов возникают в течение 6 месяцев после окончания лечения. Пациенты, которые более склонны к рецидиву, — это те, кто принимал лекарства ненадежно и нерегулярно.

Вероятность резистентности выше у тех пациентов, у которых произошел рецидив, и необходимо приложить все усилия, чтобы получить образец, который можно будет культивировать на чувствительность. Тем не менее, большинство пациентов, у которых возникает рецидив, делают это с полностью чувствительным штаммом, и вполне возможно, что у этих пациентов не произошел рецидив, а вместо этого они были повторно инфицированы; этих пациентов можно повторно лечить по той же схеме, что и раньше (к схеме не нужно добавлять никаких лекарств, а продолжительность лечения не должна быть больше).

ВОЗ рекомендует режим 2SHREZ/6HRE, когда микробиологические данные недоступны (большинство стран, где туберкулез высокоэндемичен). Этот режим был разработан для обеспечения оптимального лечения полностью чувствительного туберкулеза (наиболее часто встречающегося явления у пациентов с рецидивом), а также для предотвращения возможности возникновения туберкулеза, устойчивого к изониазиду (наиболее распространенная форма резистентности).

Из-за пожизненного риска рецидива все пациенты должны быть предупреждены о симптомах рецидива туберкулеза после завершения лечения и строго проинструктированы о необходимости обратиться к врачу в случае возобновления симптомов.

Общественное здравоохранение и политика здравоохранения

По состоянию на 2010 год в Индии зарегистрировано больше случаев туберкулеза, чем в любой другой стране. This is in part due to severe mismanagement of diagnosis and treatment of TB within the private health care sector of India that serves about 50% of the population. There are therefore calls for the private sector to engage in the public Revised National Tuberculosis Control Program that has proved effective in reducing TB amongst the patients receiving health care through the government. Additionally, a study by Maurya et al. conducted in 2013 shows evidence that there is a burden of multidrug-resistant tuberculosis in India and change is needed for testing, surveillance, monitoring and management. During the COVID-19 pandemic, 80% fewer TB cases were reported daily in April 2020 in India, reducing the diagnosis and treatment of TB.

Trial of therapy

In areas where TB is highly endemic, it is not unusual to encounter patient with a fever, but in whom no source of infection is found. The physician may then, after extensive investigation has excluded all other diseases, resort to a trial of TB treatment. The regimen used is HEZ for a minimum of three weeks; RMP and STM are omitted from the regimen because they are broad spectrum antibiotics, whereas the other three first-line drugs treat only mycobacterial infection. Resolution of the fever after three weeks of treatment is good evidence for occult TB and the patient should then be changed to conventional TB treatment (2HREZ/4HR). If the fever does not resolve after three weeks of treatment then it is reasonable to conclude that the patient has another cause for his fever.

This approach is not recommended by the WHO and most national guidelines.

Surgical treatment

Surgery has played an important part in the management of tuberculosis since the 1930s.

Historical surgical management

The first successful treatments for tuberculosis were all surgical. They were based on the observation that healed tuberculous cavities were all closed. Surgical management was therefore directed at closing open cavities to encourage healing. These procedures were all used in the pre-antibiotic era. There exists a myth that surgeons believed that the purpose was to deprive the organism of oxygen: it was however well known that the organism survives anaerobic conditions. Although these procedures may be considered barbaric by 21st century's standards, it must be remembered that these treatments represented a potential cure for a disease that at the time had a mortality at least as bad as lung cancer in 2000s.

Recurrent or persistent pneumothorax

The simplest and earliest procedure was to introduce air into the pleural space so as to collapse the affected lung and therefore the open cavity. There was always spontaneous resolution of the pneumothorax and the procedure had to be repeated every few weeks.

Phrenic nerve crush

The phrenic nerve (which supplies the diaphragm) was cut or crushed so as to permanently paralyse the diaphragm on that side. The paralysed diaphragm would then rise up and the lung on that side would collapse, thus closing the cavity.

Thoracoplasty

When the cavity was located in the apex of the lung, thoracoplasty could be performed. Six to eight ribs were broken and pushed into the thoracic cavity to collapse the lung beneath. This was a disfiguring operation, but it avoided the need for repeated procedures. In the Novosibirsk TB Research Institute (Russia), osteoplastic thoracoplasty (a variant of extrapleural thoracoplasty) has been used for the last 50 years for patients with complicated cavitary forms of TB for whom lung resection is contraindicated.

Plombage

Plombage reduced the need for a disfiguring operation. It involved inserting porcelain balls into the thoracic cavity to collapse the lung underneath.

Surgical resections of infected lungs were rarely attempted during the 1930s and 1940s, due to the extremely high perioperative mortality rate.

Modern surgical management

In modern times, the surgical treatment of tuberculosis is confined to the management of multi-drug resistant TB. A patient with MDR-TB who remains culture positive after many months of treatment may be referred for lobectomy or pneumonectomy with the aim of cutting out the infected tissue. The optimal timing for surgery has not been defined, and surgery still confers significant morbidity. The centre with the largest experience in the US is the National Jewish Medical and Research Center in Denver, Colorado. From 1983 to 2000, they performed 180 operations in 172 patients; of these, 98 were lobectomies, and 82 were pneumonectomies. They report a 3.3% operative mortality, with an additional 6.8% dying following the operation; 12% experienced significant morbidity (particularly extreme breathlessness). Of 91 patients who were culture positive before surgery, only 4 were culture positive after surgery.

Some complications of treated tuberculosis like recurrent hemoptysis, destroyed or bronchiectasic lungs and empyema (a collection of pus in the pleural cavity) are also amenable to surgical therapy.

In extrapulmonary TB, surgery is often needed to make a diagnosis (rather than to effect a cure): surgical excision of lymph nodes, drainage of abscesses, tissue biopsy, etc. are all examples of this. Samples taken for TB culture should be sent to the laboratory in a sterile pot with no additive (not even water or saline) and must arrive in the laboratory as soon as possible. Where facilities for liquid culture are available, specimens from sterile sites may be inoculated directly following the procedure: this may improve the yield. In spinal TB, surgery is indicated for spinal instability (when there is extensive bony destruction) or when the spinal cord is threatened. Therapeutic drainage of tuberculous abscesses or collections is not routinely indicated and will resolve with adequate treatment. In TB meningitis, hydrocephalus is a potential complication and may necessitate the insertion of a ventricular shunt or drain.

Nutrition

It is well known that malnutrition is a strong risk factor for becoming unwell with TB, that TB is itself a risk factor for malnutrition, and that malnourished patients with TB (BMI less than 18.5) are at an increased risk of death even with appropriate antibiotic therapy. Knowledge about the association between malnutrition and TB is prevalent in some cultures, and may reduce diagnostic delay and improve adherence to treatment.

Although blood levels of some micronutrients may be low in people starting treatment for active tuberculosis, a Cochrane review of thirty-five included trials concluded that there is insufficient research to know whether the routine provision of free food or energy supplements improves tuberculosis treatment outcomes. However, nutritional supplementation probably improves weight gain in some settings.

Vitamin D and tuberculosis epidemiology

Tuberculosis phototherapy treatment on 3 March 1934 in Kuopio, Finland

Vitamin D deficiency is a risk factor for tuberculosis, and vitamin D deficiency appears to impair the body's ability to fight tuberculosis, but there is no clinical evidence to show that treating vitamin D deficiency prevents tuberculosis, although the available evidence is that it ought to. Reduced levels of vitamin D may explain the increased susceptibility of African-Americans to tuberculosis, and may also explain why phototherapy is effective for lupus vulgaris (tuberculosis of the skin) (a finding which won Niels Finsen the Nobel Prize in 1903), because skin exposed to sunlight naturally produces more vitamin D.

Concerns that tuberculosis treatment itself decreases vitamin D levels appear not to be an issue in clinical practice.

Genetic differences in the vitamin D receptor in West African, Gujarati and Chinese populations have been noted to affect susceptibility to tuberculosis, but there is no data available in any population that shows vitamin D supplementation (that is, giving extra vitamin D to people with normal vitamin D levels) has any effect on susceptibility to TB.

Vitamin D and tuberculosis treatment

Giving vitamin D to TB patients who are vitamin D deficient may be beneficial in a proportion of patients. When taken as a group, vitamin D supplementation appears to have no benefit when using sputum culture conversion as an endpoint, and giving vitamin D supplements to TB patients who have normal vitamin D levels does not provide any benefit from the point of view of TB. In a subset of patients with the tt genotype of the TaqI vitamin D receptor and who are vitamin D deficient, vitamin D supplementation appears to hasten sputum culture conversion. There are no studies of vitamin D using the gold standard outcome of relapse, so the true benefit of vitamin D is not at present known.

It was noted as early as the mid-19th century that cod liver oil (which is rich in vitamin D) improved patients with tuberculosis, and the mechanism for this is probably an enhancement of immune responses to tuberculosis.

The addition of vitamin D appears to enhance the ability of monocytes and macrophages to kill M. tuberculosis in vitro as well as ameliorating potentially harmful effects of the human immune system. Another reason vitamin D can be used as a treatment for mycobacterial infections like tuberculosis is because of pro-anti-inflammatory cytokines that are influenced by vitamin D. Vitamin D has a post-anti-inflammatory effect on tuberculosis.

Other

• arginine has some clinical evidence as an adjuvant.
• Mycobacterium vaccae has been completed in Phase III trials by Anhui Zhifei Longcom Biologic Pharmacy Co., Ltd., injectable Vaccae(TM) and Immunitor LLC., oral tablet Tubivac (V7).

Latent tuberculosis

Further information: Latent tuberculosis

The treatment of latent tuberculosis infection (LTBI) is essential to controlling and eliminating TB by reducing the risk that TB infection will progress to disease.

The terms "preventive therapy" and "chemoprophylaxis" have been used for decades and are preferred in the UK because it involves giving medication to people who have no active disease and are currently well, the reason for treatment is primarily to prevent people from becoming unwell. The term "latent tuberculosis treatment" is preferred in the US because the medication does not actually prevent infection: it prevents an existing silent infection from becoming active. The feeling in the US is that the term "treatment of LTBI" promotes wider implementation by convincing people that they are receiving treatment for disease. There are no convincing reasons to prefer one term over the other.

It is essential that assessment to rule out active TB is carried out before treatment for LTBI is started. To give LTBI treatment to someone with active TB is a serious error: the TB will not be adequately treated and there is a risk of developing drug-resistant strains of TB.

There are several treatment regimens available:

• 9H—Isoniazid for 9 months is the gold standard and is 93% effective.
• 6H—Isoniazid for 6 months might be adopted by a local TB program based on cost-effectiveness and patient compliance. This is the regimen currently recommended in the UK for routine use. The US guidance exclude this regimen from use in children or persons with radiographic evidence of prior tuberculosis (old fibrotic lesions). (69% effective)
• 6 to 9H₂—A twice-weekly regimen for the above two treatment regimens is an alternative if administered under Directly observed therapy (DOT).
• 4R—Rifampicin for 4 months is an alternative for those who are unable to take isoniazid or who have had known exposure to isoniazid-resistant TB.
• 3HR—Isoniazid and rifampicin may be given for 3 months.
• 2RZ—The 2-month regimen of rifampicin and pyrazinamide is no longer recommended for treatment of LTBI because of the greatly increased risk of drug-induced hepatitis and death.
• 3RPT/INH - 3-month (12-dose) regimen of weekly rifapentine and isoniazid.

Evidence for treatment effectiveness:

A 2000 Cochran review containing 11 double-blinded, randomized control trials and 73,375 patients examined six and 12 month courses of isoniazid (INH) for treatment of latent tuberculosis. HIV positive and patients currently or previously treated for tuberculosis were excluded. The main result was a relative risk (RR) of 0.40 (95% confidence interval (CI) 0.31 to 0.52) for development of active tuberculosis over two years or longer for patients treated with INH, with no significant difference between treatment courses of six or 12 months (RR 0.44, 95% CI 0.27 to 0.73 for six months, and 0.38, 95% CI 0.28 to 0.50 for 12 months).
A 2013 systematic review published by the Cochrane Collaboration, compared Rifamycins (monotheraphy and combination therapy) to INH monotheraphy as an alternative in preventing active TB in HIV negative populations. The evidence suggested that shorter Rifampicin regimes (3 or 4 months) had higher treatment completion rates and fewer adverse events when compared to INH. However, the overall quality of evidence as per GRADE criteria was low to moderate. Another meta-analysis came to a similar conclusion, namely that rifamycin-containing regimens taken for 3 months or longer had a better profile in preventing TB reactivation.

Research

There is some evidence from animal and clinical studies that suggests that moxifloxacin-containing regimens as short as four months may be as effective as six months of conventional therapy.Bayer is currently running a phase II clinical trial in collaboration with the TB Alliance to evaluate shorter treatment regimens for TB; encouragingly, Bayer have also promised that if the trials are successful, Bayer will make moxifloxacin affordable and accessible in countries that need it. Another approach for anti-TB drug development, which does not rely on antibiotics, consists of targeting NAD+ synthase, an essential enzyme in tuberculosis bacteria but not in humans. Low level laser therapy for treating tuberculosis is not supported by reliable evidence.

History

Streptomycin and para-aminosalicylic acid were developed by the mid-1940s. In 1960, Edinburgh City Hospital physician Sir John Crofton, addressed the Royal College of Physicians in London with a lecture titled "Tuberculosis Undefeated", and proposed that "the disease could be conquered, once and for all". With his colleagues at Edinburgh, he recognised that germs that developed only a mild resistance to one drug was significant. His team showed that when treating new cases of TB, strict compliance to a combination of three therapies, or the triple therapy, (streptomycin, para-aminosalicylic acid and isoniazid) could provide a complete cure. It became known as the 'Edinburgh method' and became standard treatment for at least 15 years. In the 1970s it was recognised that combining isoniazid and rifampin could reduce the duration of treatment from 18 to nine months, and in the 1980s the duration of treatment was further shortened by adding pyrazinamide.

National and international guidelines

• ^ Organization, World Health (2010). Treatment of tuberculosis: guidelines, 4th edition (4th ed.). World Health Organization (WHO). hdl:10665/44165. ISBN 9789241547833.
• ^ Latent tuberculosis infection: updated and consolidated guidelines for programmatic management. World Health Organization (WHO). 2018. hdl:10665/260233. ISBN 978-92-4-155023-9. WHO/CDS/TB/2018.4 Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Archived from the original on 27 February 2018.
• ^ International standards for tuberculosis care (3rd ed.). World Health Organization (WHO). 2014. Archived from the original on 19 December 2015.
• ^ "Tuberculosis". National Institute for Health and Clinical Excellence (UK). September 2019.
• ^ American Thoracic Society; CDC; Infectious Diseases Society of America (June 2003). "Treatment of tuberculosis" (PDF). MMWR. Recommendations and Reports. 52 (RR-11): 1–77. PMID 12836625.
• ^ "Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July 1999. This is a Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS) and the Centers for Disease Control and Prevention (CDC). This statement was endorsed by the Council of the Infectious Diseases Society of America. (IDSA), September 1999, and the sections of this statement". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 161 (4 Pt 2): S221-47. April 2000. doi:10.1164/ajrccm.161.supplement_3.ats600. PMID 10764341. S2CID 758421.
• ^ "Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. American Thoracic Society" (PDF). MMWR. Recommendations and Reports. 49 (RR-6): 1–51. June 2000. PMID 10881762.
• ^ "TB Guidelines". U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 28 May 2020.

See also

• Modern era
  • ATC code J04 Drugs for treatment of TB
  • Mantoux test
  • Heaf test
  • TB Alliance
• Tuberculosis management in the era before antituberculosis drugs
  • History of tuberculosis
  • Tuberculosis treatment in Colorado Springs (historical)

References

 This article incorporates public domain material from websites or documents of the Centers for Disease Control and Prevention.

Дальнейшее чтение

• Хоупвелл ПК, Пай М., Махер Д., Уплекар М., Равильоне М.С. (ноябрь 2006 г.). «Международные стандарты лечения туберкулеза». «Ланцет». Инфекционные болезни . 6 (11): 710–25. дои : 10.1016/S1473-3099(06)70628-4 . ПМИД   17067920 .
• Линхардт С., Вернон А., Равильоне MC (май 2010 г.). «Новые лекарства и новые схемы лечения туберкулеза: обзор процесса разработки лекарств и их значение для национальных программ» (PDF) . Современное мнение в области легочной медицины . 16 (3): 186–93. дои : 10.1097/MCP.0b013e328337580c . ПМИД   20216421 . S2CID   6078829 .
• Талвар А., Цанг К.А., Прайс С.Ф., Пратт Р.Х., Уокер В.Л., Шмит К.М., Лангер А.Дж. (март 2019 г.). «Туберкулёз — США, 2018» . ММВР. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности . 68 (11): 257–62. дои : 10.15585/mmwr.mm6811a2 . ISSN   0149-2195 . ПМК   6478056 . S2CID   109731118 . </ref>