Дигидрооротатдегидрогеназа
| Дигидрооротатоксидаза | |||
|---|---|---|---|
 Мономер дигидрооротатдегидрогеназы + ингибитор, человек | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 1.3.5.2 | ||
| Номер CAS. | 9029-03-2 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| ЭксПАСи | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
 Дигидрооротатдегидрогеназа E. coli | |||
| Идентификаторы | |||
|---|---|---|---|
| Символ | ДХО_дх | ||
| Пфам | PF01180 | ||
| ИнтерПро | ИПР001295 | ||
| PROSITE | PDOC00708 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1дор / СКОПе / СУПФАМ | ||
| Суперсемейство OPM | 56 | ||
| белок OPM | 1 | ||
| CDD | cd02810 | ||
| Мембраном | 250 | ||
| |||
| Дигидрооротатдегидрогеназа человека | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ДОДХ | ||
| ген NCBI | 1723 | ||
| HGNC | 2867 | ||
| МОЙ БОГ | 126064 | ||
| ПДБ | 1D3G | ||
| RefSeq | НМ_001361 | ||
| ЮниПрот | Q02127 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 1.3.3.1 | ||
| Локус | Хр. 16 q22 | ||
| |||
Дигидрооротатдегидрогеназа ( DHODH ) — это фермент , который у человека кодируется геном DHODH на хромосоме 16. Белок, кодируемый этим геном, четвертую ферментативную стадию — убихиноном опосредованное окисление дигидрооротата катализирует в оротат — в de novo биосинтезе пиримидинов . Этот белок представляет собой митохондриальный белок, расположенный на внешней поверхности внутренней митохондриальной мембраны (IMM). [1] Ингибиторы этого фермента используются для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит . [2]
Структура
[ редактировать ]DHODH может различаться по содержанию кофактора , олигомерному состоянию, субклеточной локализации и мембранной ассоциации. Общее выравнивание последовательностей этих вариантов DHODH представляет два класса DHODH: цитозольный класс 1 и мембраносвязанный класс 2. В классе 1 DHODH основной цистеиновый остаток катализирует реакцию окисления , тогда как в классе 2 серин служит этому катализатору. функция. Структурно ДГОДГ класса 1 также можно разделить на два подкласса, один из которых образует гомодимеры и использует фумарат в качестве акцептора электронов , а другой образует гетеротетрамеры и использует НАД+ в качестве акцептора электронов. Этот второй подкласс содержит аддитивную субъединицу (PyrK), содержащую железо-серный кластер и флавинадениндинуклеотид (FAD). Между тем, DHODH класса 2 используют коэнзим Q / убихиноны в качестве окислителя . [2]
У высших эукариот этот класс DHODH содержит N-концевой двудольный сигнал, включающий катионную амфипатическую нацеливающую митохондриальную последовательность, около 30 остатков, и гидрофобную трансмембранную последовательность. Нацеливающая последовательность отвечает за локализацию этого белка в IMM, возможно, за счет рекрутирования аппарата импорта и обеспечения ΔΨ -управляемого транспорта через внутреннюю и внешнюю митохондриальные мембраны , в то время как трансмембранная последовательность необходима для его вставки в IMM. [2] [3] Эта последовательность соседствует с парой α-спиралей , α1 и α2, которые соединены короткой петлей. Вместе эта пара образует гидрофобную воронку, которая, как предполагается, служит местом вставки убихинона в сочетании с полостью для связывания FMN на С-конце . [2] Два терминальных домена напрямую соединены расширенным контуром. С-концевой домен является более крупным из двух и складывается в консервативную структуру α/β-цилиндра с ядром из восьми параллельных β-нитей, окруженных восемью α-спиралями. [2] [4]
Функция
[ редактировать ]Человеческий DHODH представляет собой широко распространенный FMN флавопротеин . У бактерий ( генpyrD ) он расположен на внутренней стороне цитозольной мембраны . У некоторых дрожжей, например у Saccharomyces cerevisiae (ген URA1), это цитозольный белок, тогда как у других эукариот он обнаружен в митохондриях. [5] Это также единственный фермент в пути биосинтеза пиримидинов, расположенный в митохондриях, а не в цитозоле. [4]
Как фермент, связанный с цепью переноса электронов , DHODH связывает биоэнергетику митохондрий, пролиферацию клеток, выработку АФК и апоптоз в определенных типах клеток. Истощение DHODH также привело к увеличению производства АФК, снижению мембранного потенциала и замедлению роста клеток. [4] Кроме того, благодаря своей роли в синтезе ДНК , ингибирование DHODH может обеспечить средство регулирования элонгации транскрипции . [6]
Механизм
[ редактировать ]У млекопитающих DHODH катализирует четвертый этап биосинтеза пиримидинов de novo, который включает опосредованное убихиноном окисление дигидрооротата в оротат и восстановление FMN до дигидрофлавинмононуклеотида (FMNH2):
- (S)-дигидрооротат + O 2 оротат + H 2 O 2
-
-
Оротовая кислота . Обратите внимание на двойную связь в кольце.
Конкретный механизм дегидрирования дигидрооротовой кислоты с помощью DHODH различается между двумя классами DHODH. ДГОДГ класса 1 действуют по согласованному механизму, при котором две связи C–H дигидрооротовой кислоты разрываются согласованно. ДГОДГ класса 2 действуют по ступенчатому механизму, при котором разрыв связей C–H предшествует иминия в оротовой уравновешиванию кислоте . [2]
Ингибиторы
[ редактировать ]Клиническое значение
[ редактировать ]иммуномодулирующие препараты терифлуномид и лефлуномид Было показано, что ингибируют DHODH. Человеческий DHODH имеет два домена: домен альфа/бета-бочонка, содержащий активный сайт, и альфа-спиральный домен, который образует отверстие туннеля, ведущего к активному сайту. Было показано, что лефлуномид связывается в этом туннеле. [7] Лефлуномид используется для лечения ревматоидного и псориатического артрита , а также рассеянного склероза . [2] [7] Его иммуносупрессивные эффекты объясняются истощением запасов пиримидина в Т-клетках или более сложными путями, опосредованными интерфероном или интерлейкином , но, тем не менее, требуют дальнейших исследований. [2]
Кроме того, DHODH может играть роль в ретиноидом N-(4-гидроксифенил)ретинамидом ( 4HPR опосредованном подавлении рака, ) . Ингибирование активности DHODH терифлуномидом или экспрессия с помощью РНК-интерференции приводили к снижению генерации АФК и, следовательно, к снижению апоптоза трансформированных клеток кожи и простаты эпителиальных . [8]
Было показано, что мутации в этом гене вызывают синдром Миллера , также известный как синдром Джини-Видемана, синдром Вильдерванка-Смита или постаксиальный акрофациальный дистоз. [9] [10]
Взаимодействия
[ редактировать ]DHODH связывается со своим кофактором FMN в сочетании с убихиноном, катализируя окисление дигидрооротата в оротат. [2]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Ген Энтрез: дигидрооротатдегидрогеназа DHODH (хинон)» .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Мюнье-Леманн Х., Видален П.О., Танжи Ф., Джанин Ю.Л. (апрель 2013 г.). «О дигидрооротатдегидрогеназах, их ингибиторах и применении». Журнал медицинской химии . 56 (8): 3148–67. дои : 10.1021/jm301848w . ПМИД 23452331 .
- ^ Ролз Дж., Кнехт В., Дикерт К., Лилль Р., Леффлер М. (апрель 2000 г.). «Требования к митохондриальному импорту и локализации дигидрооротатдегидрогеназы» . Европейский журнал биохимии . 267 (7): 2079–87. дои : 10.1046/j.1432-1327.2000.01213.x . ПМИД 10727948 .
- ^ Перейти обратно: а б с Фанг Дж., Утиуми Т., Яги М., Мацумото С., Амамото Р., Таказаки С. и др. (5 февраля 2013 г.). «Дигидро-оротатдегидрогеназа физически связана с дыхательным комплексом, и ее потеря приводит к митохондриальной дисфункции» . Отчеты по биологическим наукам . 33 (2): e00021. дои : 10.1042/BSR20120097 . ПМЦ 3564035 . ПМИД 23216091 .
- ^ Надь М., Лакрут Ф., Томас Д. (октябрь 1992 г.). «Дивергентная эволюция биосинтеза пиримидина между анаэробными и аэробными дрожжами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (19): 8966–70. Бибкод : 1992PNAS...89.8966N . дои : 10.1073/pnas.89.19.8966 . ПМЦ 50045 . ПМИД 1409592 .
- ^ Уайт Р.М., Чех Дж., Ратанасиринтравут С., Лин С.И., Рал П.Б., Берк С.Дж. и др. (март 2011 г.). «DHODH модулирует элонгацию транскрипции в нервном гребне и меланоме» . Природа . 471 (7339): 518–22. Бибкод : 2011Natur.471..518W . дои : 10.1038/nature09882 . ПМЦ 3759979 . ПМИД 21430780 .
- ^ Перейти обратно: а б Лю С., Нейдхардт Э.А., Гроссман Т.Х., Окаин Т., Кларди Дж. (январь 2000 г.). «Структуры дигидрооротатдегидрогеназы человека в комплексе с антипролиферативными средствами» . Структура . 8 (1): 25–33. дои : 10.1016/S0969-2126(00)00077-0 . ПМИД 10673429 .
- ^ Привет Н., Чен П., Кепа Дж.Дж., Бушман Л.Р., Ширн С. (июль 2010 г.). «Дигидрооротатдегидрогеназа необходима для производства активных форм кислорода и апоптоза, индуцированного N-(4-гидроксифенил)ретинамидом» . Свободно-радикальная биология и медицина . 49 (1): 109–16. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2010.04.006 . ПМЦ 2875309 . ПМИД 20399851 .
- ^ Нг С.Б., Бэкингем К.Дж., Ли С., Бигэм А.В., Табор Х.К., Дент К.М. и др. (январь 2010 г.). «Секвенирование экзома выявляет причину менделевского расстройства» . Природная генетика . 42 (1): 30–5. дои : 10.1038/ng.499 . ПМЦ 2847889 . ПМИД 19915526 .
- ^ Фанг Дж., Утиуми Т., Яги М., Мацумото С., Амамото Р., Сайто Т. и др. (декабрь 2012 г.). «Нестабильность белков и функциональные дефекты, вызванные мутациями дигидро-оротатдегидрогеназы у пациентов с синдромом Миллера» . Отчеты по биологическим наукам . 32 (6): 631–9. дои : 10.1042/BSR20120046 . ПМЦ 3497730 . ПМИД 22967083 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Роуленд П., Бьернберг О., Нильсен Ф.С., Йенсен К.Ф., Ларсен С. (июнь 1998 г.). «Кристаллическая структура дигидрооротатдегидрогеназы А Lactococcus Lactis в комплексе с продуктом ферментативной реакции проливает свет на ее ферментативную функцию» . Белковая наука . 7 (6): 1269–79. дои : 10.1002/pro.5560070601 . ПМК 2144028 . ПМИД 9655329 . Архивировано из оригинала 1 декабря 2008 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- дигидрооротат + дегидрогеназа Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)