Дигидроорусная дегидрогеназа
| Дигидрооротат оксидаза | |||
|---|---|---|---|
 Дигидроорооротатдегидрогеназная мономер + ингибитор, человек | |||
| Идентификаторы | |||
| ЕС №. | 1.3.5.2 | ||
| CAS №. | 9029-03-2 | ||
| Базы данных | |||
| Intenz | Intenz View | ||
| Бренда | Бренда вход | ||
| Расширение | Вид Nicezyme | ||
| Кегг | Кегг вход | ||
| Метатический | Метаболический путь | ||
| Напрямую | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBE PDBSUM | ||
| Джин Онтология | Друг / Quickgo | ||
| |||
 Дигидроорооротатдегидрогеназа из E. coli | |||
| Идентификаторы | |||
|---|---|---|---|
| Символ | Долли | ||
| Pfam | PF01180 | ||
| InterPro | IPR001295 | ||
| PROSITE | PDOC00708 | ||
| Краткое содержание | 1dor / scope / supfam | ||
| OPM Суперсемейство | 56 | ||
| OPM белок | 1UUM | ||
| CDD | CD02810 | ||
| Мембраном | 250 | ||
| |||
| Человеческая дигидрооротатдегидрогеназа | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Дход | ||
| Ген NCBI | 1723 | ||
| HGNC | 2867 | ||
| Омим | 126064 | ||
| PDB | 1d3g | ||
| Refseq | NM_001361 | ||
| Uniprot | Q02127 | ||
| Другие данные | |||
| ЕС номер | 1.3.3.1 | ||
| Локус | Хр. 16 Q22 | ||
| |||
Дигидрооротатдегидрогеназа ( DHODH ) представляет собой который кодируется геном Dhodh на хромосоме 16. Белок, кодируемый этим геном, ферментативную стадию убихинон -окисляцию биозоидации у катализирует четвертую , . , фермент людей Этот белок представляет собой митохондриальный белок, расположенный на внешней поверхности внутренней митохондриальной мембраны (IMM). [ 1 ] Ингибиторы этого фермента используются для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит . [ 2 ]
Структура
[ редактировать ]Dhodh может варьироваться в зависимости от содержания кофакторов , олигомерного состояния, субклеточной локализации и мембранной ассоциации. Общее выравнивание последовательности этих вариантов Dhodh представляет два класса Dhodh: цитозольный класс 1 и мембраносвязанный класс 2. В Dhodh класса 1 базовый цистеина остаток катализирует реакцию окисления , тогда как в классе 2 служит этой каталитике. функция Структурно, Dhodh класса 1 также можно разделить на два подкласса, один из которых образует гомодимеров и использует Fumarate в качестве своего акцептора электронов , а другой - гетеротетрамеры и использует NAD+ в качестве акцептора электронов. Этот второй подкласс содержит субъединицу с добавлением (PYRK), содержащую кластер с железом-сульфуром , и флавин аденин-динуклеотид (FAD). Между тем, DHODH класса 2 используют коэнзим Q / убихиноны для их окислителя . [ 2 ]
У более высоких эукариот этот класс Dhodh содержит N-концевой двухпартийный сигнал, содержащий катионную , амфипатическую митохондриальную последовательность нацеливания около 30 остатков и гидрофобную трансмембранную последовательность. Последовательность нацеливания отвечает за локализацию этого белка в IMM, возможно, за то, что он рекрутировал импортный аппарат и опосредование Δψ -вызванного транспортом через внутренние и наружные митохондриальные мембраны , в то время как трансмембранная последовательность необходима для его введения в IMM. [ 2 ] [ 3 ] Эта последовательность рядом с парой α-списков , α1 и α2, которые связаны коротким циклом. Вместе эта пара образует гидрофобную воронку, которая, как предполагается, служит местом вставки для убихинона в сочетании с полостью связывания FMN на С-конце . [ 2 ] Два терминальных домена напрямую соединены расширенным циклом. С-концевой домен является большим из двух и складывается в консервативную структуру α/β-ствола с ядром из восьми параллельных β-нитей, окруженных восьми α-спиралей. [ 2 ] [ 4 ]
Функция
[ редактировать ]Человеческий Dhodh - это повсеместный FMN флавопротеин . У бактерий (Gene Pyrd ) он расположен на внутренней стороне цитозольной мембраны . В некоторых дрожжах, таких как Saccharomyces cerevisiae (Gene Ura1), это цитозольный белок, тогда как у других эукариот он обнаруживается в митохондриях. [ 5 ] Это также единственный фермент в пути биосинтеза пиримидина, расположенного в митохондриях, а не в цитозоле. [ 4 ]
В качестве фермента, связанного с цепью транспортировки электронов , Dhodh связывает митохондриальную биоэнергетику, пролиферацию клеток, выработку АФК и апоптоз у определенных типов клеток. Истощение Dhodh также привело к увеличению продукции АФК, снижению мембранного потенциала и замедлению роста клеток. [ 4 ] Кроме того, из -за его роли в синтезе ДНК ингибирование Dhodh может обеспечить средства для регулирования удлинения транскрипции . [ 6 ]
Механизм
[ редактировать ]У видов млекопитающих Dhodh катализирует четвертый шаг в биосинтезе пиримидина de novo, который включает в себя, опосредованное убихиноном окислением дигидрооротата в оротат и восстановление FMN до дигидрофлавина мононуклеотида (FMNH2)::
- (S) -дигидрооротат + O 2 оротат + h 2 o 2
-
-
Оротовая кислота . Обратите внимание на двойную связь на ринге.
Конкретный механизм дегидрирования дигидроорусной кислоты с помощью Dhodh отличается между двумя классами Dhodh. Dhodh класса 1 следуют согласованному механизму, в котором две связи C -H разрываются на концерт. котором разрыв связей C - H предшествует уравновешиванию иминия Dhodh класса 2 следуют поэтапному механизму, в в оротивную кислоту . [ 2 ]
Ингибиторы
[ редактировать ]Клиническое значение
[ редактировать ]иммуномодулирующие препараты терифлуномид и лефлуномид Было показано, что ингибируют Dhodh. Человеческий Dhodh имеет две домены: домен альфа/бета-борлет, содержащий активный сайт, и альфа-спиральный домен, который образует открытие туннеля, ведущего к активному сайту. Было показано, что лефлуномид связывается в этом туннеле. [ 7 ] Лефлуномид используется для лечения ревматоидного и псориатического артрита , а также рассеянного склероза . [ 2 ] [ 7 ] Его иммуносупрессивные эффекты были связаны с истощением пиримидина для Т -клеток или более сложным путям, опосредованным интерлероном или интерлейкином , но, тем не менее, требуют дальнейших исследований. [ 2 ]
Кроме того, Dhodh может играть роль в ретиноидном N- (4-гидроксифенил) ретинамид ( 4HPR ), опосредованном поданением рака . Ингибирование активности Dhodh терифлуномидом или экспрессией с помощью РНК -интерференции привело к снижению генерации АФК и, следовательно, апоптоза трансформированных коже и простаты . эпителиальных клеток [ 8 ]
Было показано, что мутации в этом геном вызывают синдром Миллера , также известный как синдром гени-видеманна, синдром Вильдерванка-Смит или пост-акрофиальный дистоз. [ 9 ] [ 10 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Dhodh связывается со своим кофактором FMN в сочетании с убихиноном, чтобы катализировать окисление дигидрооротата до оротата. [ 2 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Ген Entrez: Dhodh dhydroorotate dehydrogenase (хинон)» .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Munier-Lehmann H, Vidalain Po, Tangy F, Janin YL (апрель 2013). «О дигидроорусных дегидрогеназах и их ингибиторах и используется». Журнал лекарственной химии . 56 (8): 3148–67. doi : 10.1021/jm301848w . PMID 23452331 .
- ^ Rawls J, Knecht W, Diekert K, Lill R, Löffler M (апрель 2000). «Требования к митохондриальной импорту и локализации дигидрооротатдегидрогеназы» . Европейский журнал биохимии . 267 (7): 2079–87. doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01213.x . PMID 10727948 .
- ^ Jump up to: а беременный в Fang J, Uchiumi T, Yagi M, Matsumoto S, Amamoto R, Takazaki S, et al. (5 февраля 2013 г.). «Дигидро-образная дегидрогеназа физически связана с респираторным комплексом, и ее потеря приводит к митохондриальной дисфункции» . Отчеты о биологии . 33 (2): E00021. doi : 10.1042/bsr20120097 . PMC 3564035 . PMID 23216091 .
- ^ Надь М., Лаккраут Ф., Томас Д (октябрь 1992). «Дивергентная эволюция биосинтеза пиримидина между анаэробными и аэробными дрожжами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (19): 8966–70. Bibcode : 1992pnas ... 89.8966N . doi : 10.1073/pnas.89.19.8966 . PMC 50045 . PMID 1409592 .
- ^ White RM, Cech J, Ratanasirintrawoot S, Lin Cy, Rahl PB, Burke CJ, et al. (Март 2011 г.). «Dhodh модулирует удлинение транскрипции в нейронном гребне и меланоме» . Природа . 471 (7339): 518–22. Bibcode : 2011natur.471..518W . doi : 10.1038/nature09882 . PMC 3759979 . PMID 21430780 .
- ^ Jump up to: а беременный Лю С., Нейдхардт Э.А., Гроссман Т. Т., Окейн Т., Кларди Дж (январь 2000). «Структуры дигидроорооротатдегидрогеназы человека в комплексе с антипролиферативными агентами» . Структура 8 (1): 25–33. doi : 10.1016/s0969-2126 (00) 00077-0 . PMID 10673429 .
- ^ Hail N, Chen P, Kepa JJ, Bushman LR, Shearn C (июль 2010). «Дигидрооротатдегидрогеназа необходима для N- (4-гидроксифенил) ретинамид-индуцированной реактивной продукции активного кислорода и апоптоза» . Свободная радикальная биология и медицина . 49 (1): 109–16. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2010.04.006 . PMC 2875309 . PMID 20399851 .
- ^ Нг С.Б., Бакингем К.Дж., Ли С., Бигам А.В., Табор Х.К., Дент К.М. и др. (Январь 2010). «Секвенирование экзома идентифицирует причину менделевского расстройства» . Природа генетика . 42 (1): 30–5. doi : 10.1038/ng.499 . PMC 2847889 . PMID 19915526 .
- ^ Fang J, Uchiumi T, Yagi M, Matsumoto S, Amamoto R, Saito T, et al. (Декабрь 2012). «Нестабильность белка и функциональные дефекты, вызванные мутациями дигидро-образной дегидрогеназы у пациентов с синдромом Миллера» . Отчеты о биологии . 32 (6): 631–9. doi : 10.1042/bsr20120046 . PMC 3497730 . PMID 22967083 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Роуленд П., Бьорнберг О., Нильсен Ф.С., Дженсен К.Ф., Ларсен С. (июнь 1998 г.). «Кристаллическая структура Lactococcus lactis dihydroorotate dehydrogenase A в комплексе с продуктом ферментной реакции вызывает свет на его ферментативную функцию» . Белковая наука . 7 (6): 1269–79. doi : 10.1002/pro.5560070601 . PMC 2144028 . PMID 9655329 . Архивировано из оригинала 2008-12-01.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Дигидрооротат+дегидрогеназа в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)