✖


Jump to content

Фосфатидилинозит-3,5-бисфосфат

Фосфатидилинозит-3,5-бисфосфат 2d представление

Фосфатидилинозит-3,5-бисфосфат (PtdIns(3,5)P2) — один из семи фосфоинозитидов, обнаруженных в мембранах эукариотических клеток. [ 1 ] В покоящихся клетках уровни PtdIns(3,5)P2, обычно определяемые количественно с помощью ВЭЖХ , являются самыми низкими среди постоянно присутствующих фосфоинозитидов. Они примерно в 3–5 раз ниже по сравнению с уровнями PtdIns3P и PtdIns5P ( фосфатидилинозитол-5-фосфат ) и более чем в 100 раз ниже, чем распространенные PtdIns4P ( фосфатидилинозитол-4-фосфат ) и PtdIns(4,5)P2 . [ 2 ] Впервые о PtdIns(3,5)P2 сообщалось в фибробластах мышей и почкующихся дрожжах S. cerevisiae в 1997 году. [ 3 ] [ 4 ] У S. cerevisiae уровни PtdIns(3,5)P2 резко повышаются во время гиперосмотического шока. [ 4 ] Ответ на гиперосмотическое воздействие не консервативен в большинстве протестированных клеток млекопитающих, за исключением дифференцированных адипоцитов 3T3L1. [ 4 ] [ 5 ]

Метаболизм

[ редактировать ]

Единственный известный в настоящее время путь продукции PtdIns(3,5)P2 — это синтез, катализируемый фосфоинозитидкиназой PIKfyve . Эксперименты с импульсной погоней на фибробластах мыши показывают, что PtdIns(3,5)P2 превращается в PtdIns3P вскоре после его синтеза. [ 3 ] В клетках млекопитающих PtdIns(3,5)P2 синтезируется из PtdIns3P и превращается в него с помощью уникального белкового комплекса, содержащего два фермента с противоположными активностями: фосфоинозитидкиназу PIKfyve и PtdIns(3,5)P2, содержащий домен Sac1, 5- фосфатаза, Sac3/ Рис.4 . [ 6 ] Эти два фермента не взаимодействуют напрямую. Скорее, они объединяются ассоциированным регулятором PIKfyve, называемым ArPIKfyve/ VAC14 , который формирует тройной регуляторный комплекс, известный как комплекс PAS (от первых букв PIKfyve/ArPIKfyve/Sac3). [ 7 ] PIKfyve присоединяет комплекс PAS к эндосомальным микродоменам, обогащенным Rab5GTP/PtdIns3P, через свой пальцевый домен FYVE , который избирательно связывает PtdIns3P. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Существенная роль комплекса PAS в синтезе и обороте PtdIns(3,5)P2 подтверждается данными siRNA-опосредованного молчания белков и гетерологичной экспрессии компонентов комплекса PAS в различных типах клеток, а также данными генетического нокаута Белки комплекса PAS. [ 5 ] [ 6 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Дополнительный путь оборота PtdIns(3,5)P2 включает семейство фосфатаз миотубуляринов. Миотубулярин 1 и MTMR2 дефосфорилируют 3-положение PtdIns(3,5)P2; следовательно, продуктом этого гидролиза является PtdIns5P, а не PtdIns3P. [ 16 ] Белки комплекса PAS эволюционно консервативны с ортологами, обнаруженными у S. cerevisiae (т.е. белками Fab1p, Vac14p и Fig4p), а также у всех эукариот с секвенированными геномами. Поэтому считается, что PtdIns(3,5)P2 присутствует у всех эукариот, где он регулирует сходные клеточные функции. Дрожжевые Fab1p, Vac14p и Fig4p также образуют комплекс, называемый комплексом Fab1. [ 17 ] Однако комплекс Fab1 содержит дополнительные белки, [ 18 ] что может добавить дополнительный уровень регуляции PtdIns(3,5)P2 у дрожжей. Состав белковых комплексов, регулирующих уровень PtdIns(3,5)P2 у других видов, еще не выяснен.

Функции и регулирование

[ редактировать ]

PtdIns(3,5)P2 регулирует эндосомальные операции (деление и слияние), которые поддерживают эндомембранный гомеостаз и правильную работу путей транспортировки, исходящих из эндосом или проходящих через них. Снижение уровней PtdIns(3,5)P2 при нарушении клеточного PIKfyve за счет гетерологичной экспрессии ферментативно неактивных точечных мутантов PIKfyve, [ 19 ] подавление с помощью siRNA, [ 20 ] фармакологическое ингибирование [ 21 ] и нокаут PIKFYVE [ 13 ] все они вызывают образование множественных цитозольных вакуолей, которые со временем становятся больше. Важно отметить, что вакуолизация, вызванная дисфункцией PIKfyve и истощением PtdIns(3,5)P2, является обратимой и может быть избирательно восстановлена ​​цитозольной микроинъекцией PtdIns(3,5)P2. [ 22 ] сверхэкспрессия PIKfyve [ 19 ] или вымывание ингибитора PIKfyve YM201636. [ 21 ] Активность фосфатазы Sac3 в комплексе PAS также играет важную роль в регуляции уровней PtdIns(3,5)P2 и поддержании эндомембранного гомеостаза. Таким образом, цитоплазматическая вакуолизация, индуцированная доминантно-негативным мутантом PIKfyveK1831E, подавляется при совместной экспрессии точкового мутанта, неактивного по фосфатазе Sac3, вместе с ArPIKfyve. [ 12 ] Анализы восстановления in vitro слияния эндосом и формирования/отделения (деления) мультивезикулярных телец (MVB) предполагают положительную роль PtdIns(3,5)P2 в делении MVB из созревающих ранних эндосом и отрицательную роль в слиянии эндосом. [ 6 ] [ 8 ] PtdIns(3,5)P2 участвует в зависимом от микротрубочек ретроградном транспорте из ранних/поздних эндосом в транс-сеть Гольджи. [ 20 ] [ 23 ]

Острая терапия инсулином увеличивает уровни PtdIns(3,5)P2 в адипоцитах 3T3L1, как в изолированных мембранах, так и в интактных клетках, что способствует эффекту инсулина на транслокацию поверхности клеток GLUT4 и транспорт глюкозы. [ 11 ] [ 12 ] Эти клетки также демонстрируют заметное увеличение PtdIns(3,5)P2 при гиперосмотическом шоке. [ 5 ] Другие стимулы, включая митогенные сигналы, такие как IL-2 и УФ-свет в лимфоцитах , [ 24 ] активация протеинкиназы C с помощью PMA в тромбоцитах [ 25 ] и стимуляция EGF клеток COS, [ 26 ] также увеличьте уровни PtdIns(3,5)P2.

PtdIns(3,5)P2 играет ключевую роль в росте и развитии, о чем свидетельствует преимплантационная летальность мышиной модели с нокаутом PIKfyve. [ 13 ] Тот факт, что гетерозиготные мыши PIKfyve якобы нормальны и доживают до позднего взрослого возраста, имея лишь ~60% уровней PtdIns(3,5)P2 дикого типа, предполагает, что PtdIns(3,5)P2 обычно может находиться в избытке. [ 13 ]

Нокаут ArPIKfyve/Vac14 или Sac3/fig4 у мышей приводит к снижению уровней PtdIns(3,5)P2 на 30-50% и вызывает аналогичную массивную центральную нейродегенерацию и периферическую невропатию. [ 14 ] [ 15 ] Эти исследования показывают, что снижение уровней PtdIns(3,5)P2 по еще не установленному механизму опосредует гибель нейронов. Напротив, нокаут фосфатазы MTMR2, который также вызывает периферическую нейропатию, сопровождается повышением уровня PtdIns(3,5)P2. [ 27 ] Таким образом, остается неясным, влияют ли и каким образом аномальные уровни PtdIns(3,5)P2 избирательно на функции периферических нейронов.

Эффекторы

[ редактировать ]

Фосфоинозитиды обычно рассматриваются как закрепленные на мембране сигналы, рекрутирующие специфические цитозольные эффекторные белки. На данный момент в качестве потенциальных эффекторов PtdIns(3,5)P2 предложено несколько белков. К сожалению, ожидания, что такие эффекторы будут эволюционно консервативными и будут иметь общий PtdIns(3,5)P2-связывающий мотив с высоким сродством, остаются нереализованными. Например, делеция Atg18p, белка, участвующего также в аутофагии у S. cerevisiae , вызывает увеличение вакуоли и 10-кратное повышение уровня PtdIns(3,5)P2. Atg18p связывает PtdIns(3,5)P2 с высоким сродством и специфичностью. [ 28 ] Однако, за исключением аутофагии, ортологи Atg18p млекопитающих не имеют сходных функций. [ 29 ] Два других дрожжевых белка (Ent3p и Ent5p), обнаруженные в превакуолярных и эндосомальных структурах, являются потенциальными эффекторами PtdIns(3,5)P2 при сортировке MVB. Они содержат фосфоинозитид-связывающий домен ENTH, и их делеция вызывает дефекты сортировки MVB, напоминающие те, о которых сообщалось при делеции Fab1p. [ 30 ] Однако ни Ent3p, ни Ent5p не обладают преимущественной и высокой специфичностью связывания с PtdIns(3,5)P2 in vitro. [ 31 ] VPS24 млекопитающих (член семейства заряженных мультивезикулярных белков тела (CHMP)) является еще одним предполагаемым эффектором PtdIns(3,5)P2. [ 32 ] Увы, измерения поверхностного плазмонного резонанса не подтверждают специфическое или высокоаффинное распознавание PtdIns(3,5)P2 как для VPS24 млекопитающих, так и для дрожжей. [ 31 ] Трансмембранный катионный канал человека TRPML1 (чья генетическая инактивация вызывает лизосомальную болезнь накопления) недавно был предложен в качестве эффектора PtdIns(3,5)P2 на основании анализов связывания in vitro и его способности восстанавливать фенотип вакуолизации в фибробластах из ArPIKfyve/Vac14. нокаутирующие мыши. [ 33 ] Но делеция ортологичного белка у дрожжей не вызывает увеличения вакуолей. [ 34 ] тем самым ставя под сомнение эволюционную консервативность этого эффекторного механизма. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих фактов или открытия еще неизвестных эффекторов PtdIns(3,5)P2.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Ди Паоло Дж., Де Камилли П. Фосфоинозитиды в регуляции клеток и динамике мембран. Природа. 12 октября 2006 г.;443(7112):651-7. PMID   17035995
  2. ^ Шишева А. Регулирование динамики везикул Glut4 с помощью фосфоинозитидкиназ и фосфоинозитидфосфатаз. Фронт Биосци. 1 сентября 2003 г.; 8: s945-56. Обзор. ПМИД   12957825
  3. ^ Jump up to: а б Уайтфорд CC, Брирли CA, Улуг ET. Фосфатидилинозит-3,5-бисфосфат определяет новый путь PI-3-киназы в покоящихся фибробластах мыши. Biochem J. 1997, май 1; 323 (Pt 3): 597-601. ПМИД   9169590
  4. ^ Jump up to: а б с Дав С.К., Кук Ф.Т., Дуглас М.Р., Сэйерс Л.Г., Паркер П.Дж., Мичелл Р.Х. Осмотический стресс активирует синтез фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфата. Природа. 13 ноября 1997 г.; 390 (6656): 187-92. ПМИД   9367158
  5. ^ Jump up to: а б с Сбрисса Д., Шишева А. Приобретение беспрецедентного повышения фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфата в гиперосмотически стрессированных адипоцитах 3T3-L1, опосредованное путем ArPIKfyve-PIKfyve. J Биол Хим. 4 марта 2005 г.; 280(9):7883-9. Электронная публикация 2004 г., 16 ноября. PMID   15546865
  6. ^ Jump up to: а б с Сбрисса Д., Икономов О.К., Фу З., Иджуин Т., Грюнберг Дж., Такенава Т., Шишева А. Механизм основного белка для синтеза и оборота фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфата млекопитающих, который регулирует прогрессирование эндосомального транспорта. Фосфатаза Novel Sac присоединяется к комплексу ArPIKfyve-PIKfyve. J Биол Хим. 17 августа 2007 г.; 282(33): 23878-91. Epub, 7 июня 2007 г. дои : 10.1074/jbc.M611678200 ПМИД   17556371
  7. ^ Сбрисса Д., Икономов О.С., Феннер Х., Шишева А. Гомерные и гетеромерные взаимодействия ArPIKfyve формируют основу PIKfyve и Sac3 в комплексе для стимулирования активности и функциональности PIKfyve. Дж Мол Биол. 26 декабря 2008 г.; 384(4): 766-79. Электронная публикация 2008 г., 11 октября. дои : 10.1016/j.jmb.2008.10.009 ПМИД   18950639
  8. ^ Jump up to: а б Икономов О.С., Сбрисса Д., Шишева А. Локализованный синтез PtdIns 3,5-P2 для регулирования динамики и слияния ранних эндосом. Am J Physiol Cell Physiol. Август 2006 г.;291(2):C393-404. Epub, 1 марта 2006 г. doi : 10.1152/ajpcell.00019.2006 PMID   16510848
  9. ^ Шишева А, Сбрисса Д., Икономов О. Клонирование, характеристика и экспрессия новой Zn2+-связывающей фосфоинозитидкиназы FYVE, содержащей палец, в инсулинчувствительных клетках. Мол Клеточная Биол . 1999 январь; 19(1):623-34. ПМИД   9858586
  10. ^ Сбрисса Д., Икономов О.С., Шишева А. Фосфатидилинозит-3-фосфат-взаимодействующие домены в PIKfyve. Специфика привязки и роль в PIKfyve. Эндоменбранная локализация. J Биол Хим. 22 февраля 2002 г.; 277(8):6073-9. Электронная публикация 2001 г., 12 ноября. дои : 10.1074/jbc.M110194200 ПМИД   11706043
  11. ^ Jump up to: а б Икономов О.С., Сбрисса Д., Дондапати Р., Шишева А. Взаимодействие ArPIKfyve-PIKfyve и роль в регулируемой инсулином транслокации GLUT4 и транспорте глюкозы в адипоцитах 3T3-L1. Exp Cell Res. 1 июля 2007 г.;313(11):2404-16. Электронная публикация 2007 г., 30 марта. дои : 10.1016/j.yexcr.2007.03.024 PMID   17475247
  12. ^ Jump up to: а б с Икономов О.К., Сбрисса Д., Феннер Х., Шишева А. Коровой комплекс PIKfyve-ArPIKfyve-Sac3: места контактов и их влияние на активность фосфатазы Sac3 и гомеостаз эндоцитарной мембраны. J Биол Хим. 18 декабря 2009 г.; 284 (51): 35794-806. Электронная публикация. дои : 10.1074/jbc.M109.037515 ПМИД   19840946
  13. ^ Jump up to: а б с д Икономов О.К., Сбрисса Д., Дельвеккио К., Се Ю., Джин Дж.П., Рапполи Д., Шишева А. Фосфоинозитидкиназа PIKfyve жизненно важна для раннего эмбрионального развития: предимплантационная летальность эмбрионов PIKfyve-/-, но нормальность мышей PIKfyve+/-. J Биол Хим. 15 апреля 2011 г.; 286(15): 13404-13. Epub 2011, 24 февраля. дои : 10.1074/jbc.M111.222364 PMID   21349843
  14. ^ Jump up to: а б Чжан Ю, Золов С.Н., Чоу С.А., Слуцкий С.Г., Ричардсон С.С., Пайпер Р.К., Ян Б., Нау Дж.Дж., Вестрик Р.Дж., Моррисон С.Дж., Мейслер М.Х., Вейсман Л.С. Потеря Vac14, регулятора сигнального липида фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфата, приводит к нейродегенерации у мышей. Proc Natl Acad Sci US A. 30 октября 2007 г.; 104 (44): 17518-23. Электронная публикация 2007 г., 23 октября. ПМИД   17956977
  15. ^ Jump up to: а б Чоу С.А., Чжан Ю., Даулинг Дж.Дж., Джин Н., Адамска М., Шига К., Сигети К., Шай М.Э., Ли Дж., Чжан Х., Лупски Дж.Р., Вейсман Л.С., Мейслер М.Х. Мутация Fig4 вызывает нейродегенерацию у мышей с бледным тремором и пациентов с CMT4J. Природа. 2007, 5 июля; 448(7149): 68-72. Электронная публикация 2007 г., 17 июня. ПМИД   17572665
  16. ^ Шишева А. ПИКфйве: Партнеры, значение, споры и парадоксы. Клеточная Биол Int. Июнь 2008 г.;32(6):591-604. Epub, 25 января 2008 г. Обзор. дои : 10.1016/j.cellbi.2008.01.006 ПМИД   18304842
  17. ^ Ботельо Р.Дж., Эфе Дж.А., Тейс Д., Эмр С.Д. Для сборки сигнального комплекса фосфоинозитидкиназы Fab1 требуется фосфоинозитидфосфатаза Fig4. Мол Биол Клетка . Октябрь 2008 г.;19(10):4273-86. Электронная публикация 2008 г., 23 июля. ПМИД   1865348
  18. ^ Джин Н., Чоу С.И., Лю Л., Золов С.Н., Бронсон Р., Дэвиссон М., Петерсен Дж.Л., Чжан Ю., Парк С., Дуэкс Дж.Э., Голдовиц Д., Мейслер М.Х., Вейсман Л.С. VAC14 образует белковый комплекс, необходимый для острого взаимного превращения PI3P и PI(3,5)P(2) у дрожжей и мышей. EMBO J. 17 декабря 2008 г.; 27 (24): 3221-34. Электронная публикация 2008 г., 27 ноября. два : 10.1038/emboi.2008.248 ПМИД   19037259
  19. ^ Jump up to: а б Икономов О.С., Сбрисса Д., Шишева А. Морфология клеток млекопитающих и гомеостаз эндоцитарных мембран требуют ферментативно активной фосфоинозитид-5-киназы PIKfyve. J Биол Хим. 2001, 13 июля; 276(28): 26141-7. Электронная публикация, 2 апреля 2001 г. дои : 10.1074/jbc.M101722200 PMID   11285266
  20. ^ Jump up to: а б Резерфорд АС, Трэер С, Вассмер Т, Паттни К, Буйни М.В., Карлтон Дж.Г., Стенмарк Х., Каллен П.Дж. Фосфатидилинозит-3-фосфат-5-киназа млекопитающих (PIKfyve) регулирует ретроградный транспорт из эндосомы в TGN. J Cell Sci. 1 октября 2006 г.; 119(19): 3944-57. Электронная публикация 2006 г., 5 сентября. два : 10.1242/jcs.03153 ПМИД   16954148
  21. ^ Jump up to: а б Джеффрис Х.Б., Кук Ф.Т., Джат П., Бушерон С., Коидзуми Т., Хаякава М., Кайзава Х., Оиси Т., Уоркман П., Уотерфилд М.Д., Паркер П.Дж. Селективный ингибитор PIKfyve блокирует выработку PtdIns(3,5)P(2) и нарушает эндомембранный транспорт и почкование ретровирусов. Представитель ЭМБО . 2008 фев;9(2):164-70. Epub 2008, 11 января. дои : 10.1038/sj.embor.7401155 ПМИД   18188180
  22. ^ Икономов О.С., Сбрисса Д., Млак К., Канзаки М., Пессин Дж., Шишева А. Функциональное рассечение сигналов липидов и протеинкиназ PIKfyve выявляет роль продукции PtdIns 3,5-P2 для целостности эндомембраны. J Биол Хим. 15 марта 2002 г.; 277(11):9206-11. Электронная публикация 2001 г., 19 ноября. ПМИД   11714711
  23. ^ Икономов О.С., Флиггер Дж., Сбрисса Д., Дондапати Р., Млак К., Диб Р., Шишева А. Адаптер кинезина JLP связывает PIKfyve с сетевым трафиком фурина между эндосомами и транс-Гольджи на основе микротрубочек. J Биол Хим. 6 февраля 2009 г.; 284 (6): 3750-61. Epub, 4 декабря 2008 г. дои : 10.1074/jbc.M806539200 ПМИД   19056739 .
  24. ^ Джонс Д.Р., Гонсалес-Гарсия А., Диес Э., Мартинес-А.С., Каррера А.С., Месида И. Идентификация фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфата в Т-лимфоцитах и ​​его регуляция с помощью интерлейкина-2. J Биол Хим. 1999, 25 июня; 274(26): 18407-13. PMID   10373447
  25. ^ Банфич Х, Даунс КП, Риттенхаус SE. Двухфазная активация PKBalpha/Akt в тромбоцитах. Доказательства стимуляции как фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфатом, вырабатываемым новым путем, так и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфатом. J Биол Хим. 1998 г., 8 мая;273(19):11630-7. ПМИД   9565582
  26. ^ Цуджита К., Ито Т., Иджуин Т., Ямамото А., Шишева А., Лапорт Дж., Такенава Т. Миотубулярин регулирует функцию поздней эндосомы посредством взаимодействия грамм-домен-фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфат. J Биол Хим. 2 апреля 2004 г.;279(14):13817-24. Epub 2004, 12 января. ПМИД   14722070
  27. ^ Ваккари I, Дина Г, Троншер Х, Кауфман Э, Чиканн Г, Серри Ф, Врабец Л, Пайрастр Б, Кваттрини А, Вейсман Л.С., Мейслер М.Х., Болино А. Генетическое взаимодействие между фосфолипидными фосфатазами MTMR2 и Fig4, участвующими в реакции Шарко-Мари - Зубные невропатии. ПЛОС Генет . Октябрь 2011 г.;7(10):e1002319. Epub 2011, 20 октября. ПМИД   22028665
  28. ^ Дав С.К., Пайпер Р.К., МакИвен Р.К., Ю Дж.В., Кинг МС, Хьюз, округ Колумбия, Тьюринг Дж., Холмс А.Б., Кук Ф.Т., Мичелл Р.Х., Паркер П.Дж., Леммон М.А.. Svp1p определяет семейство эффекторов фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфата. EMBO J. 5 мая 2004 г.; 23 (9): 1922–33. Электронная публикация 2004 г., 22 апреля. ПМИД   15103325
  29. ^ Дав СК, Донг К., Кобаяши Т., Уильямс ФК, Мичелл Р.Х. Фосфатидилинозит-3,5-бисфосфат и Fab1p/PIKfyve находятся под функцией эндолизосомы PPIn. Biochem J. 1 апреля 2009 г.;419(1):1-13. Обзор. ПМИД   19272020
  30. ^ Фриан С., Пешёр Э.И., Югстер А., Мишель Ф., Лефкир Ю., Нуриссон Д., Летурнер Ф. Ent3p — эффектор PtdIns(3,5)P2, необходимый для сортировки белков в мультивезикулярном теле. Ячейка разработчиков. Сентябрь 2003 г.;5(3):499-511. ПМИД   12967568
  31. ^ Jump up to: а б Мичелл Р.Х., Хит В.Л., Леммон М.А., Дав С.К. Фосфатидилинозит-3,5-бисфосфат: метаболизм и клеточные функции. Тенденции биохимической науки . Январь 2006 г.;31(1):52-63. Epub 2005, 20 декабря. Обзор. дои : 10.1016/j.tibs.2005.11.013 PMID   16364647
  32. ^ Уитли П., Ривз Б.Дж., Хашимото М., Райли А.М., Поттер Б.В., Холман Г.Д. Идентификация Vps24p млекопитающих как эффектора фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфат-зависимой компартментализации эндосом. J Биол Хим. 3 октября 2003 г.; 278(40): 38786-95. Электронная публикация 2003 г., 23 июля. PMID   12878588
  33. ^ Донг XP, Шен Д., Ван X, Доусон Т, Ли X, Чжан Q, Ченг X, Чжан Ю, Вейсман Л.С., Деллинг М., Сюй Х. PI(3,5)P(2) контролирует движение мембран путем прямой активации каналов высвобождения муколипина Ca(2+) в эндолизосоме. Нац Коммун. 2010, 13 июля; 1:38. два : 10.1038/ncomms1037 . ПМИД   20802798
  34. ^ Чанг Ю., Шленстедт Г., Флокерзи В., Бек А. Свойства канала внутриклеточного переходного рецепторного потенциала (TRP) у дрожжей, Yvc1. ФЭБС Летт. 17 мая 2010 г.;584(10):2028-32. Электронная публикация 2009 г., 24 декабря. ПМИД   20035756
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Phosphatidylinositol_3,5-bisphosphate&oldid=1181182537"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 878fd67fd11ff44abffe7f8125dab35c__1697876280
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/87/5c/878fd67fd11ff44abffe7f8125dab35c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)