Открытие и разработка ингибиторов протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) блокируют желудочную водородно-калиевую АТФазу (H ⁺/К ⁺ АТФаза) и ингибируют секрецию желудочной кислоты. Эти препараты стали препаратами выбора для лечения заболеваний, связанных с кислотой, включая гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) и язвенную болезнь . ИПП также могут связываться с другими типами протонных насосов, например, с теми, которые встречаются в раковых клетках, и находят применение для уменьшения оттока кислоты раковых клеток и снижения устойчивости к химиотерапевтическим препаратам.

История

К концу 1970-х годов появились доказательства того, что недавно открытый протонный насос (H ⁺/К ⁺ АТФаза) в секреторной мембране париетальной клетки была заключительным этапом секреции кислоты. ^{[ 1 ]} Литература по результатам скрининга анестетиков привлекла внимание к потенциальному противовирусному соединению пиридилтиоацетамиду, который после дальнейшего изучения указал на антисекреторное соединение с неизвестными механизмами действия, называемое тимопразол . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Тимопразол представляет собой пиридилметилсульфинилбензимидазол и привлекателен благодаря своей простой химической структуре и удивительно высокому уровню антисекреторной активности. ^{[ 5 ]}

Оптимизация замещенных бензимидазолов и их антисекреторные эффекты были изучены на недавно открытом протонном насосе для получения более высоких pKa значений пиридина , тем самым облегчая накопление в париетальных клетках и увеличивая скорость кислотно-опосредованного превращения в активный медиат. В результате такой оптимизации на рынок был выпущен первый препарат, ингибирующий протонную помпу, омепразол . ^{[ 4 ]}^{[ 6 ]} Другие ИПП, такие как лансопразол и пантопразол, последуют по его стопам, заявив о своей доле на процветающем рынке, пройдя собственный путь развития. ^{[ нужна ссылка ]}

Базовая структура

Химическая структура тимопразола, основная структура ИПП

ИЦП можно разделить на две группы в зависимости от их базовой структуры. Хотя все члены имеют замещенную пиридиновую часть, одна группа связана с различными бензимидазолами, тогда как другая связана с замещенным имидазопиридином. Все имеющиеся на рынке ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол) относятся к группе бензимидазолов. ^{[ нужна ссылка ]}

Ингибиторы протонной помпы являются пролекарствами , и их фактическая ингибирующая форма является несколько спорной. В кислом растворе сульфеновую кислоту выделяют перед реакцией с одним или несколькими цистеинами, доступными с , тетрациклического люминной поверхности фермента сульфенамида. Это плоская молекула, поэтому любой энантиомер ИПП теряет стереоспецифичность при активации. ^{[ 7 ]}

Эффективность этих препаратов обусловлена двумя факторами: их мишенью, H ⁺/К ⁺ АТФаза, отвечающая за последний этап секреции кислоты; следовательно, их действие на секрецию кислоты не зависит от стимула секреции кислоты, гистамина , ацетилхолина или других еще не открытых стимуляторов. Кроме того, механизм их действия предполагает ковалентное связывание активированного препарата с ферментом, в результате чего продолжительность действия превышает период полувыведения из плазмы . ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}

Желудочная АТФаза

человека Секреция кислоты желудком приводит к тому, что средний дневной pH составляет 1,4. Это очень большое (>10 ⁶-сложить) Ч ⁺ Градиент генерируется желудочным H ⁺/К ⁺ АТФаза, которая представляет собой протонный насос, управляемый АТФ. Гидролиз одной молекулы АТФ используется для катализа электронейтрального обмена двух люминальных ионов калия на два цитоплазматических протона через мембрану желудка. ^{[ 9 ]}

Структура

Протонный насос, H ⁺/К ⁺ АТФаза представляет собой α,β-гетеродимерный фермент. Каталитическая α - субъединица имеет десять трансмембранных сегментов с кластером внутримембранных карбоновых аминокислот , расположенным в середине трансмембранных сегментов TM4, TM5, TM6 и TM8. Субъединица β имеет один трансмембранный сегмент с N-концом в цитоплазматической области. Внеклеточный β - домен субъединицы содержит шесть или семь N -связанных сайтов гликозилирования , которые важны для сборки, созревания и сортировки фермента. ^{[ 10 ]}

Функция

Транспорт ионов осуществляется за счет циклических конформационных изменений фермента между двумя его основными реакционными состояниями: E1 и E2. Состояния открытого цитоплазмы E1 и открытого просвета E2 имеют высокое сродство к H. ⁺ и К ⁺. ^{[ 9 ]} Вытеснение протона при 160 мМ (рН 0,8) концентрации происходит в результате перемещения лизина 791 в сайт связывания ионов в конфигурации E2P. ^{[ 10 ]}

Открытие

В 1975 году было обнаружено, что тимопразол ингибирует секрецию кислоты независимо от раздражителя, внеклеточного или внутриклеточного. ^{[ 7 ]} Исследования тимопразола выявили увеличение щитовидной железы вследствие ингибирования поглощения йода а также атрофию вилочковой , железы. Поиск литературы показал, что некоторые замещенные меркаптобензимидазолы не влияют на поглощение йода, а введение таких заместителей в состав тимопразола приводит к устранению токсических эффектов без снижения антисекреторного эффекта. ^{[ 6 ]} Производное тимопразола, омепразол, было открыто в 1979 году и стало первым препаратом нового класса, контролирующим секрецию кислоты в желудке, — ингибитором протонной помпы (ИПП). ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} Также было произведено добавление 5-метоксизамещения к бензимидазольному фрагменту омепразола, что придало соединению гораздо большую стабильность при нейтральном pH. ^{[ 6 ]} В 1980 году была подана заявка на исследование нового лекарственного средства (IND), и в 1982 году омепразол был включен в III фазу испытаний на людях. ^{[ 6 ]} Был представлен новый подход к лечению заболеваний, связанных с кислотой, и быстро было показано, что омепразол клинически превосходит антагонисты гистаминовых H ₂ рецепторов , и был выпущен на рынок в 1988 году под названием Losec в Европе, а в 1990 году под названием Prilosec в США. . В 1996 году Лосек стал крупнейшим в мире фармацевтическим препаратом, когда-либо продаваемым, а к 2004 году этим препаратом во всем мире лечились более 800 миллионов пациентов. В течение 1980-х годов около 40 других компаний вышли на рынок ИПП, но лишь немногие добились успеха на рынке: Takeda с лансопразолом, Byk Gulden (ныне Nycomed ) с пантопразолом и Eisai с рабепразолом, причем все они были аналогами омепразола. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}

Разработка

Пантопразол

История открытия пантопразола является хорошим примером поэтапного развития ИПП. Основным направлением модификации тимопразола стала бензимидазольная часть его структуры. Добавление трифторметильной группы к бензимидазольному фрагменту привело к образованию ряда очень активных соединений с различной стабильностью в растворе. В целом было обнаружено, что фторзаместители блокируют метаболизм в месте их присоединения. Позже более сбалансированный фторалкокси-заместитель вместо высоколипофильного и сильно электроноакцепторного трифторметильного заместителя привел к получению высокоактивных соединений с предполагаемым более длительным периодом полураспада и более высокой стабильностью раствора. ^{[ 5 ]}

Было осознано, что активность каким-то образом связана с нестабильностью в растворе, а затем пришли к выводу, что активным веществом ИПП являются циклические сульфенамиды, образующиеся в кислых условиях. Наконец, стало понятно, что, казалось бы, небольшие изменения в основной цепи тимопразола ни к чему не привели, и нужно было сосредоточить внимание на заместителях в основной цепи. Однако необходимая внутримолекулярная перегруппировка бензимидазола в сульфенамид накладывает серьезные геометрические ограничения. Оптимальными соединениями будут те, которые стабильны при нейтральном pH, но быстро активируются при низком pH. ^{[ 5 ]}

Четкий дизайн активных ингибиторов все еще был невозможен, поскольку в сложной многостадийной химии влияние заместителя на каждой стадии каскада могло быть различным и, следовательно, не предсказуемым для общей скорости необходимой кислотной активации. Смит Клайн и Френч, которые начали сотрудничество с Бик Гулденом в середине 1984 года, оказали большую помощь в определении критериев дальнейшего развития. С 1985 года целью было идентифицировать соединение с хорошей стабильностью при нейтральном pH, поддерживающее этот более высокий уровень стабильности до pH 5, но быстро активируемое при более низких pH в сочетании с высоким уровнем H. ⁺/К ⁺ Ингибирование АТФазы. ^{[ 13 ]} Из множества уже синтезированных и испытанных соединений, отвечающих этим критериям, наиболее перспективными кандидатами были пантопразол и его соль пантопразол натрия. ^{[ 5 ]}

В 1986 году был синтезирован сесквигидрат пантопразола натрия, а с 1987 года разработка пантопразола была переключена на натриевую соль, которая более стабильна и имеет лучшую совместимость с другими вспомогательными веществами, используемыми в лекарственном составе. ^{[ нужна ссылка ]}

Пантопразол был идентифицирован после почти семи лет исследований и зарегистрирован для клинического применения еще через семь лет разработки и, наконец, вышел на свой первый рынок в 1994 году в Германии. В ходе исследований пантопразола было синтезировано и оценено более 650 ИПП. ^{[ 5 ]} В процессе разработки пантопразол получил высокие критерии отбора, особенно в отношении благоприятного низкого потенциала взаимодействия с другими лекарственными средствами. Хорошая растворимость пантопразола и очень высокая стабильность раствора позволили ему стать первым продаваемым ИПП для внутривенного применения у пациентов интенсивной терапии. ^{[ 5 ]}

Эзомепразол

Омепразол проявлял индивидуальную вариабельность, поэтому значительному числу пациентов с расстройствами, связанными с кислотой, требовались более высокие или многократные дозы для достижения облегчения симптомов и выздоровления. В 1987 году компания Astra начала новую исследовательскую программу с целью найти новый аналог омепразола с меньшей вариабельностью результатов у разных пациентов. Только одно соединение оказалось лучше омепразола, и это был ( S )-(-)-изомер эзомепразол, который был разработан в виде магниевой соли. Эзомепразол магния (торговая марка Нексиум) получил свое первое одобрение в 2000 году и обеспечил более выраженное ингибирование секреции кислоты и меньшую вариабельность у разных пациентов по сравнению с омепразолом. В 2004 году Нексиум уже использовался для лечения более 200 миллионов пациентов. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}

Бензимидазолы

Омепразол (торговые марки Лосек, Прилосек, Зегерид, Оцид, Ломак, Омепрал, Омез, Ультоп, Ортанол, Гастрозол)

Омепразол был первым ИПП, появившимся на рынке в 1988 году. Это рацемат в соотношении 1:1 со структурой основной цепи тимопразола, но замещенный двумя метокси- и двумя метильными группами. Одна из метоксигрупп находится в положении 6 бензимидазола, другая - в положении 4 пиридина, а метильные группы находятся в положениях 3 и 5 пиридина. Омепразол выпускается в виде таблеток с кишечнорастворимой оболочкой , капсул , жевательных таблеток, порошка для пероральных суспензий и порошка для внутривенных инъекций . ^{[ нужна ссылка ]}

Лансопразол (торговые названия: Превацид, Зотон, Ингибитол, Левант, Лупизол, Ланцид, Лансотол, Эпикур)

Лансопразол был вторым препаратом ИПП, поступившим на рынок: он был запущен в Европе в 1991 году и в США в 1995 году. Он не имеет замен у бензимидазола, но имеет два заместителя у пиридина: метильную группу в положении 3 и трифторэтоксигруппу в положении 4. Препарат представляет собой декслансопразола и рацемат энантиомеров леволансопразола в соотношении 1:1. Он доступен в виде гастрорезистентных капсул и таблеток, а также жевательных таблеток. ^{[ нужна ссылка ]}

Пантопразол (торговые марки: Протоникс, Сомак, Пантолок, Пантозол, Зуркал, Центро, Пан, Нольпаза, Контролок, Санпрас)

Пантопразол был третьим ИПП и был представлен на немецком рынке в 1994 году. Он имеет боковую дифторалкоксигруппу в бензимидазольной части и две метоксигруппы в положениях 3 и 4 пиридина. Пантопразол был впервые получен в апреле 1985 года небольшой группой химиков. Это диметоксизамещенный пиридин, связанный с фторалкоксизамещенным бензимидазолом. ^{[ 5 ]} Пантопразол натрия доступен в виде гастрорезистентных таблеток или таблеток с замедленным высвобождением, а также в виде лиофилизированного порошка для внутривенного применения.

Рабепразол (торговые марки: Зехин, Рабецид, Нзоле-Д, АципХекс, Париет, Рабелок, Зульбекс, Онтайм, Нофлюкс)

Рабепразол — новое соединение бензимидазола, представленное на рынке США с 1999 года. Он похож на лансопразол тем, что не имеет заместителей в его бензимидазольной части и метильной группы в сайте 3 пиридина, единственное отличие состоит в замене метоксипропокси в сайте 4 вместо трифторэтоксигруппы в лансопразоле. Рабепразол продается как натриевая соль рабепразола. Он доступен в виде таблеток с энтеросолюбильной оболочкой. ^{[ нужна ссылка ]}

Эзомепразол (торговые марки: Нексиум, Эсотрекс, Эманера, Нео-Зекст)

В 2001 году эзомепразол был запущен в продажу в США в качестве продолжения патента на омепразол. Эзомепразол представляет собой ( S )-(-)-энантиомер омепразола и обеспечивает более высокую биодоступность и улучшенную эффективность с точки зрения контроля кислотности желудка по сравнению с ( R )-(+)-энантиомером омепразола. Теоретически, при использовании чистого эзомепразола воздействие на протонный насос будет одинаковым у всех пациентов, что устраняет «эффект плохого метаболизатора» рацемата омепразола. Он доступен в виде капсул или таблеток с отсроченным высвобождением, а также в форме эзомепразола натрия для внутривенных инъекций/инфузий. Пероральные препараты эзомепразола имеют энтеросолюбильную оболочку из-за быстрого разложения препарата в кислой среде желудка. Это достигается за счет составления капсул с использованием многокомпонентной системы гранул. Хотя ( S )-(-)- изомер более эффективен для людей, ( R )-(+)-изомер более эффективен при испытаниях на крысах, в то время как энантиомеры равносильны у собак. ^{[ 14 ]}

Декслансопразол (торговые марки: Капидекс, Дексилант)

Ингибитор протонной помпы декслансопразол.

Декслансопразол был выпущен в качестве замены лансопразола в 2009 году. Декслансопразол представляет собой ( R )-(+)-энантиомер лансопразола, продаваемый как Дексилант. После перорального применения рацемического лансопразола циркулирующий препарат на 80% состоит из декслансопразола. Более того, оба энантиомера оказывают одинаковое воздействие на протонный насос. ^{[ 15 ]} Следовательно, главное преимущество Дексиланта не в том, что он является энантиочистым веществом. Преимуществом является фармацевтическая рецептура препарата, основанная на технологии двойного высвобождения: первое быстрое высвобождение обеспечивает пиковую концентрацию в плазме крови примерно через час после применения, а второе замедленное высвобождение дает еще один пик примерно через четыре часа. ^{[ 16 ]}

Имидазопиридины

Тенатопразол

Тенатопразол (TU-199), имидазопиридиновый ингибитор протонной помпы, представляет собой новое соединение, которое было разработано как новое химическое вещество со значительно увеличенным периодом полувыведения из плазмы (7 часов), но в остальном имеет активность, аналогичную другим ИПП. ^{[ 17 ]}

Разница в структурной основе тенатопразола по сравнению с бензимидазольными ИПП заключается в его имидазо[4,5-b]пиридиновом фрагменте, который снижает скорость метаболизма, обеспечивая более длительное время пребывания в плазме, но также снижает pKa конденсированного имидазола N, как по сравнению с текущими индексами цен производителей. ^{[ 18 ]} Тенатопразол имеет те же заместители, что и омепразол, метоксигруппы в положении 6 имидазопиридина и в положении 4 пиридиновой части, а также две метильные группы в положениях 3 и 5 пиридина.

Биодоступность тенатопразола в ( S натриевой соли форме гидрата )-(-)-тенатопразола вдвое выше , чем в свободной форме у собак. Эта повышенная биодоступность обусловлена различиями в кристаллической структуре и гидрофобной природе двух форм, и поэтому она с большей вероятностью будет продаваться как чистый ( S )-(-)-энантиомер. ^{[ нужна ссылка ]}

Режим привязки PPI

Дисульфидное связывание ингибитора происходит в люминальном секторе H. ⁺/К ⁺ АТФаза: 2 моль ингибитора связывается на 1 моль активного центра H. ⁺/К ⁺ АТФаза. ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]} Все ИПП реагируют с цистеином 813 в петле между TM5 и TM6 на H. ⁺/К ⁺ АТФаза, фиксирующая фермент в конфигурации Е2. Омепразол реагирует с цистеином 813 и 892. Рабепразол связывается с цистеином 813, а также с цистеином 892 и 321. Лансопразол реагирует с цистеином 813 и цистеином 321, тогда как пантопразол и тенатопразол реагируют с цистеином 813 и 822. ^{[ 18 ]}^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}^{[ 23 ]} Реакция с цистеином 822 придает ковалентно ингибированному ферменту весьма особое свойство, а именно необратимость к восстановителям . Вероятным первым шагом является связывание протонированного на пиридине соединения с цистеином 813 пролекарства. Затем второй протон добавляется с кислотным транспортом с помощью H ⁺/К ⁺ АТФаза, и соединение активируется. Недавние данные позволяют предположить, что гидратированная сульфеновая кислота является реакционноспособной разновидностью, образующейся непосредственно из монопротонированного бензимидазола, связанного на поверхности насоса. ^{[ 7 ]}

Насыщение желудочной АТФазы

Несмотря на то, что потребление пищи стимулирует секрецию кислоты, а секреция кислоты активирует ИПП, ИПП не могут ингибировать все насосы. Около 70% помповых ферментов ингибируется, поскольку ИПП имеют короткий период полураспада и не все помповые ферменты активируются. Для достижения устойчивого ингибирования секреции кислоты требуется около 3 дней, поскольку устанавливается баланс между ковалентным ингибированием активных насосов, последующей стимуляцией неактивных насосов после выведения препарата из крови и de novo . синтезом новых насосов ^{[ 8 ]}

Клиническая фармакология

Хотя препараты омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол имеют общую структуру и механизм действия, каждый из них несколько отличается по своей клинической фармакологии. ^{[ 24 ]} Различные заместители пиридина и бензимидазола приводят к небольшим, но потенциально значительным различиям в физических и химических свойствах. Прямое сравнение пантопразола натрия с другими антисекреторными препаратами показало, что он значительно более эффективен, чем антагонисты H ₂ -рецепторов, и либо эквивалентен, либо лучше, чем другие клинически используемые ИПП. ^{[ 5 ]} Другое исследование показывает, что рабепразол подвергается активации в более широком диапазоне pH, чем омепразол, лансопразол и пантопразол, и превращается в сульфенамидную форму быстрее, чем любой из этих трех препаратов. ^{[ 23 ]} Большинство пероральных препаратов ИПП имеют энтеросолюбильную оболочку из-за быстрого разложения препаратов в кислой среде желудка. Например, омепразол нестабилен в кислоте с периодом полураспада 2 минуты при pH 1–3, но значительно более стабилен при pH 7 (период полураспада около 20 часов). Кислотозащитное покрытие предотвращает превращение активного вещества в просвет желудка, которое затем вступит в реакцию с любой доступной сульфгидрильной группой пищи и не проникнет в просвет секреторного канальца. ^{[ 10 ]}

Пероральная биодоступность ИПП высока; 77% для пантопразола, 80–90% для лансопразола и 89% для эзомепразола. Все ИПП, за исключением тенатопразола, быстро метаболизируются в печени ферментами CYP, главным образом CYP2C19 и CYP3A4 . ИПП чувствительны к ферментам CYP и имеют различные фармакокинетические профили. Исследования, сравнивающие эффективность ИПП, показывают, что эзомепразол и тенатопразол обладают более сильным подавлением кислоты и более длительным периодом внутрижелудочного pH (pH > 4). ^{[ 25 ]}^{[ 26 ]}^{[ 27 ]}^{[ 28 ]}^{[ 29 ]}

Исследования влияния тенатопразола на секрецию кислоты на моделях животных in vivo , таких как крысы с перевязанным привратником и крысы с острым желудочным свищом, продемонстрировали в 2-4 раза более сильную ингибирующую активность по сравнению с омепразолом. Более мощная ингибирующая активность была также показана на нескольких моделях индуцированных поражений желудка. ^{[ 30 ]} У здоровых лиц азиатского и европеоидного происхождения тенатопразол имел период полувыведения в семь раз более длительный, чем существующий H. ⁺/К ⁺ Ингибиторы АТФазы. ^{[ 31 ]} Таким образом, предполагается, что более длительный период полувыведения приводит к более длительному ингибированию секреции желудочной кислоты, особенно в ночное время. Была установлена сильная взаимосвязь между степенью и продолжительностью ингибирования желудочной кислоты, измеренной путем мониторинга 24-часового внутрижелудочного pH в фармакодинамических исследованиях, а также скоростью заживления и облегчением симптомов. Клиническое исследование показало, что продолжительность ночного прорыва кислоты была значительно короче при приеме 40 мг тенатопразола, чем при приеме 40 мг эзомепразола, и был сделан вывод, что тенатопразол был значительно более эффективным, чем эзомепразол, в ночное время. Хотя терапевтическая значимость этого фармакологического преимущества заслуживает дальнейшего изучения. ^{[ 17 ]}

ИПП успешно использовались в схемах тройной терапии с кларитромицином и амоксициллином для эрадикации Helicobacter pylori без существенных различий между различными схемами на основе ИПП. ^{[ 10 ]}

Сложный ^{[ 18 ]}^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}^{[ 23 ]}	Заместители					Форма	Связывание цистеина	пк _а		Первое одобрение
Сложный ^{[ 18 ]}^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}^{[ 23 ]}	Х	Р ¹	Р ²	Р ³	Р ⁴	Форма	Связывание цистеина	рКа _а1	рКа _а1	год
Омепразол	СН	ОЧ ₃	СН ₃	СН ₃	СН ₃	Рацемическая смесь	813 и 892	4.06	0.79	1989 год в США
Эзомепразол	СН	ОЧ ₃	СН ₃	СН ₃	СН ₃	( S )-(-)-энантиомер омепразола	813 и 892	4.06	0.79	2001 г. в США
Лансопразол	СН	ЧАС	СН ₃	CH₂CF_CH2CF3	ЧАС	Рацемическая смесь	813 и 321	3.83	0.62	1991 год в Европе
Декслансопразол	СН	ЧАС	СН ₃	CH₂CF_CH2CF3	ЧАС	( R )-(+)-энантиомер лансопразола	813 и 321	3.83	0.62	2009 г. в США
Пантопразол	СН	ОКФ ₂	ОЧ ₃	СН ₃	ЧАС	Рацемическая смесь	813 и 822	3.83	0.11	1994 год в Германии
Рабепразол	СН	ЧАС	СН ₃	( _СН2 ) OCH_3ОЧ3	ЧАС	Рацемическая смесь	813, 892 и 321	4.53	0.62	1999 год в США
Тенатопразол	Н	ОЧ ₃	СН ₃	СН ₃	СН ₃	Рацемическая смесь	813 и 822	4.04	–0.12	—

Будущие исследования и новые поколения ИЦП

Блокаторы кислоты, конкурирующие с калием, или антагонисты кислотного насоса.

Несмотря на то, что ИПП произвели революцию в лечении ГЭРБ , все еще есть возможности для улучшения скорости начала подавления кислоты, а также способа действия, независимого от кислой среды, а также лучшего ингибирования протонной помпы. ^{[ 8 ]} новый класс ИПП — блокаторы калий-конкурентной кислоты (P-CAB) или антагонисты кислотной помпы (APA) и, скорее всего, они станут следующим поколением препаратов, подавляющих деятельность желудка. Таким образом, в последние годы разрабатывается ^{[ 32 ]} Эти новые агенты могут обратимым и конкурентным образом ингибировать заключительную стадию секреции желудочной кислоты по отношению к K. ⁺ связывание с париетальными клетками желудка H ⁺/К ⁺ АТФаза. То есть они блокируют действие H ⁺/К ⁺ АТФаза путем связывания с сайтом K или рядом с ним. ⁺ канал. Поскольку связывание является конкурентным и обратимым, эти агенты могут обеспечить более быстрое ингибирование секреции кислоты и более длительную продолжительность действия по сравнению с ИПП, что приводит к более быстрому облегчению симптомов и выздоровлению. ^{[ 33 ]}^{[ 34 ]} Соединение на основе имидазопиридина SCH28080 явилось прототипом этого класса и оказалось гепатотоксичным. ^{[ 35 ]} К новым препаратам, которые в настоящее время находятся в стадии разработки, относятся CS-526 , линапразан , сорапразан и ревапразан , последний из которых прошел клинические испытания. Еще предстоит провести исследования, чтобы определить, могут ли эти или другие родственные соединения оказаться полезными. ^{[ 34 ]}^{[ 36 ]} В июне 2006 года Юхан получил одобрение Корейского FDA на использование Ревапразана (торговая марка Revanex) для лечения гастрита. ^{[ 37 ]}

Более новый препарат с более быстрым и длительным действием — это Вонопразан, который сначала поступил на рынок в Японии, затем в России, а в 2023 году был одобрен для использования в США. В Великобритании его все еще тестируют. ^{[ 38 ]}

См. также

Ссылки

^ Форте, Дж.Г.; Ли, ХК (1977). «Желудочные аденозинтрифосфатазы: обзор их возможной роли в секреции HCl» . Гастроэнтерология . 73 (4, часть 2): 921–6. дои : 10.1016/S0016-5085(19)31737-8 . ПМИД 20386 .
^ Снайдер, В. (1996). Прототипы лекарств и их использование . Уайли. стр. 414–5.
^ Хеменуэй, Джеффри Н. (2007). «Тематическое исследование: омепразол (прилосек)». Пролекарства . Биотехнология: фармацевтические аспекты. стр. 1313–21. дои : 10.1007/978-0-387-49785-3_49 . ISBN 978-0-387-49782-2 .
^ Jump up to: ^а ^б Ольбе, Л; Карлссон, Э; Линдберг, П. (февраль 2003 г.). «Экспедиция ингибиторов протонного насоса: истории болезни омепразола и эзомепразола». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 2 (2): 132–9. дои : 10.1038/nrd1010 . ПМИД 12563304 . S2CID 205474918 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Сенн-Билфингер, Йорг; Штурм, Эрнст (2006). «Разработка нового ингибитора протонной помпы: история применения пантопразола». Открытие аналоговых лекарств . стр. 115–36. дои : 10.1002/3527608001.ch6 . ISBN 978-3-527-60800-3 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Линдберг, Пер; Карлссон, Энар (2006). «Эзомепразол в рамках разработки ингибиторов протонной помпы». Открытие аналоговых лекарств . стр. 81–113. дои : 10.1002/3527608001.ch5 . ISBN 978-3-527-60800-3 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Шин, Джай Му; Мансон, Кейт; Вагин, Ольга; Сакс, Джордж (2008). «Желудочная HK-АТФаза: структура, функции и ингибирование» . Архив Pflügers: Европейский журнал физиологии . 457 (3): 609–22. дои : 10.1007/s00424-008-0495-4 . ПМК 3079481 . ПМИД 18536934 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Сакс, Джордж; Шин, Джай Му; Вагин, Ольга; Ламбрехт, Нильс; Якубов, Искандар; Мансон, Кейт (2007). «Желудочная H,K-АТФаза как мишень для лекарств» . Журнал клинической гастроэнтерологии . 41 (Приложение 2): S226–42. дои : 10.1097/MCG.0b013e31803233b7 . ПМК 2860960 . ПМИД 17575528 .
^ Jump up to: ^а ^б Томохиро, Ёсинори (2009); Абэ, Кадзухиро; Нисидзава , ⁺/К ⁺ АТФаза предотвращает обратную реакцию транспортного цикла» . The EMBO Journal . 28 (11): 1637–43. : 10.1038 /emboj.2009.102 . PMC 2693145. . PMID 19387495 doi
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Шин, Джай Му; Сакс, Джордж (2008). «Фармакология ингибиторов протонной помпы» . Текущие отчеты гастроэнтерологии . 10 (6): 528–34. дои : 10.1007/s11894-008-0098-4 . ПМЦ 2855237 . ПМИД 19006606 .
^ Феллениус, Эрик; Берглинд, Томас; Сакс, Джордж; Ольбе, Ларс; Эландер, Берит; Сьёстранд, Свен-Эрик; Уоллмарк, Бьорн (1981). «Замещенные бензимидазолы ингибируют секрецию желудочной кислоты, блокируя (H + + K +) АТФазу». Природа . 290 (5802): 159–61. Бибкод : 1981 Nature.290..159F . дои : 10.1038/290159a0 . ПМИД 6259537 . S2CID 4368190 .
^ Мансон, Кейт; Гарсия, Рэйчел; Сакс, Джордж (2005). «Ингибитор и сайты связывания ионов желудочной H,K-АТФазы †». Биохимия . 44 (14): 5267–84. дои : 10.1021/bi047761p . ПМИД 15807521 .
^ Коль, Бернхард; Шторм, Эрнст; Сенн-Билфингер, Йорг; Саймон, В. Александр; Крюгер, Уве; Шефер, Хартманн; Райнер, Джордж; Фигала, Волкер; Клемм, Курт (1992). "(ЧАС ⁺, К ⁺)-АТФаза, ингибирующая 2-[(2-пиридилметил)сульфинил]бензимидазолы. 4. Новая серия диметоксипиридилзамещенных ингибиторов повышенной селективности. Выбор пантопразола в качестве клинического кандидата». Журнал медицинской химии . 35 (6): 1049–57. doi : 10.1021/jm00084a010 . PMID 1313110 .
^ Сильверман, Ричард Б. (2004). «Рецепторы» . Органическая химия создания и действия лекарств (2-е изд.). Академическая пресса. п. 148 . ISBN 9780126437324 .
^ Шуберт-Жсилавеч, М., Вургличс, М., Новые лекарства, 2009 г. ^{[ нужна страница ]}
^ Мец, округ Колумбия; Вакилий, М.; Диксит, Т.; Малфорд, Д. (2009). «Обзорная статья: Состав декслансопразола MR с двойным отсроченным высвобождением, новый подход к преодолению ограничений традиционной терапии ингибиторами протонной помпы с одним высвобождением» . Алиментарная фармакология и терапия . 29 (9): 928–37. дои : 10.1111/j.1365-2036.2009.03984.x . ПМИД 19298580 . S2CID 29286087 .
^ Jump up to: ^а ^б Гальмиш, Япония; Брюле Де Варанн, С.; Дюкрот, П.; Захер-Ювелен, С.; Вавассер, Ф.; Таккоен, А.; Фиорентини, П.; Гомерин, М. (2004). «Тенатопразол, новый ингибитор протонной помпы с длительным периодом полувыведения из плазмы: влияние на внутрижелудочный pH и сравнение с эзомепразолом у здоровых добровольцев» . Алиментарная фармакология и терапия . 19 (6): 655–62. дои : 10.1111/j.1365-2036.2004.01893.x . ПМИД 15023167 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Шин, Джай Му; Омерен, Мишель; Домагала, Флоренция; Фишо, Эрве; Сакс, Джордж (2006). «Характеристика ингибирующей активности тенатопразола в отношении H+,K+-АТФазы желудка in vitro и in vivo». Биохимическая фармакология . 71 (6): 837–49. дои : 10.1016/j.bcp.2005.11.030 . ПМИД 16405921 .
^ Камински, Джеймс Дж.; Довейко, Артур М. (1997). «Противоязвенные средства. 6. Анализ биохимической и in vivo желудочной антисекреторной активности замещенных имидазо[1,2- а ]пиридинов и родственных аналогов с использованием сравнительного молекулярно-полевого анализа и методологии гипотетической решетки активных центров». Журнал медицинской химии . 40 (4): 427–36. дои : 10.1021/jm950700s . ПМИД 9046332 .
^ Линдберг, Пер; Брендстрем, Арне; Уоллмарк, Бьорн; Маттссон, Хилеви; Рикнер, Лейф; Хоффманн, Курт-Юрген (1990). «Омепразол: первый ингибитор протонной помпы». Обзоры медицинских исследований . 10 (1): 1–54. дои : 10.1002/мед.2610100102 . ПМИД 2404184 . S2CID 8637440 .
^ Jump up to: ^а ^б Дж. М. Шин; Сакс, Дж. (25 марта 1994 г.). «Идентификация области альфа-субъединицы H,K-АТФазы, связанной с бета-субъединицей» . Журнал биологической химии . 269 (12): 8642–6. дои : 10.1016/S0021-9258(17)37015-1 . ПМИД 8132592 .
^ Jump up to: ^а ^б Шин, Джай Му; Безансон, Мари; Саймон, Александр; Сакс, Джордж (1993). «Место действия пантопразола в желудке H ⁺/К ⁺-АТФаза». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1148 (2): 223–33. doi : 10.1016/0005-2736(93)90133-K . PMID 8389196 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Прими, депутат; Буэно, Л.; Баумер, П.; Берард, Х.; Лекомт, Дж. М. (1999). «Рацекадотрил демонстрирует кишечную антисекреторную активность in vivo». Алиментарная фармакология и терапия . 13 (Приложение 6): 3–7. дои : 10.1046/j.1365-2036.13.s6.3.x . ПМИД 10646045 . S2CID 25832405 .
^ Хорн, Джон (2000). «Ингибиторы протонной помпы: сходства и различия». Клиническая терапия . 22 (3): 266–80, обсуждение 265. doi : 10.1016/S0149-2918(00)80032-6 . ПМИД 10963283 .
^ Йоргенсен, Питер Л.; Хоканссон, Кьелл О.; Карлиш, Стивен Джей Ди (2003). «Структура и механизм Na,K-АТФазы: функциональные сайты и их взаимодействия». Ежегодный обзор физиологии . 65 : 817–49. doi : 10.1146/annurev.phyol.65.092101.142558 . ПМИД 12524462 . S2CID 334802 .
^ Блостейн, Р.; Данбар, Л; Менсе, М; Сканцано, Р; Вильчинская, А; Каплан, MJ (1999). «Катионная селективность желудочных химер H,K-АТФазы и Na,K-АТФазы» . Журнал биологической химии . 274 (26): 18374–81. дои : 10.1074/jbc.274.26.18374 . ПМИД 10373442 .
^ Макинтош, Д.Б.; Клаузен, доктор медицинских наук; Вулли, Д.Г.; МакЛеннан, Д.Х.; Вильсен, Б; Андерсен, JP (2004). «Роль консервативных остатков P-домена и Mg2+ в связывании АТФ в основном и Ca2+-активированном состояниях Ca2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума» . Журнал биологической химии . 279 (31): 32515–23. дои : 10.1074/jbc.M403242200 . hdl : 11427/35009 . ПМИД 15133025 .
^ Понт, Ян Джоп ХХМ; Свартс, Герман ГП; Виллемс, Питер ХГМ; Кендеринк, Ян Б. (2003). «Предпочтение E1/E2 желудочных мутантов H,K-АТФазы». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 986 (1): 175–82. Бибкод : 2003NYASA.986..175P . дои : 10.1111/j.1749-6632.2003.tb07157.x . ПМИД 12763793 . S2CID 35413255 .
^ Рубен, Майкл А.; Ласатер, Линда С.; Сакс, Джордж (1990). «Характеристика β-субъединицы желудка H ⁺/К ⁺ Транспортировка АТФазы» . Proceedings of the National Academy of Sciences . 87 (17): 6767–71. Bibcode : 1990PNAS...87.6767R doi : 10.1073 pnas.87.17.6767 . JSTOR 2355381. 54618. PMC . / PMID 216855. 8 .
^ Утияма, К.; Вакацуки, Д.; Какиноки, Б.; Такеучи, Ю.; Араки, Т.; Моринака, Ю. (1999). «Долгосрочный эффект Ту-199, роман H». ⁺,К ⁺Ингибитор -АТФазы на секрецию желудочной кислоты у собак» . Журнал фармации и фармакологии . 51 (4): 457–64. : 10.1211 /0022357991772510 . PMID 10385219. . S2CID 41561851 doi
^ Домагала, Флоренция; Фишо, Эрве (2003). «Фармакокинетика тенатопразола, нового ингибитора протонной помпы, у здоровых добровольцев мужского пола европеоидной расы». Гастроэнтерология . 124 (4, Приложение 1): А231. дои : 10.1016/S0016-5085(03)81159-9 .
^ Скарпиньято, К; Хант, Р. (2008). «Ингибиторы протонной помпы: начало конца или конец начала?». Современное мнение в фармакологии . 8 (6): 677–84. дои : 10.1016/j.coph.2008.09.004 . ПМИД 18840545 .
^ Шин, Дж. М. и Сакс, Г. (2009). «Длительные ингибиторы желудочной H,K-АТФазы» . Экспертное обозрение клинической фармакологии . 2 (5): 461–468. дои : 10.1586/ecp.09.33 . ПМЦ 2995460 . ПМИД 21132072 .
^ Jump up to: ^а ^б Наяна, М. Рави Шаши; Сехар, Ю. Натараджа; Нандьяла, Харита; Муттинени, Равикумар; Байри, Сантош Кумар; Сингх, Крити; Махмуд, СК (2008). «Изучение структурных требований ингибиторов протонной помпы на основе исследований CoMFA и CoMSIA». Журнал молекулярной графики и моделирования . 27 (3): 233–43. дои : 10.1016/j.jmgm.2008.04.012 . ПМИД 18676164 .
^ Равиндер Редди, Б; Басавараджа, Х.С.; Шивапрасад Л.В. Дж., С. «Обратимые ингибиторы протонной помпы: превосходное преимущество — особенности» . Фармабиз.com . Шафран Медиа Пвт. Я. ООО Проверено 7 декабря 2015 г.
^ Нельсон, Вендел Л. (2008). «Антигистаминные препараты и родственные им противоаллергические и противоязвенные средства». В Лемке, Томас Л.; Уильямс, Дэвид А. (ред.). Принципы медицинской химии Фоя (6-е изд.). стр. 1004 –27. ISBN 978-0-7817-6879-5 .
^ «Ревапразан Юхан зарегистрирован, Южная Корея (гастрит)» . Новости о лекарствах, ориентированных на исследования и разработки. 25 сентября 2006 г. Архивировано из оригинала 29 апреля 2014 г.
^ Гарнок-Джонс КП (2015). «Вонопразан: первое глобальное одобрение». Наркотики . 75 (4): 439–43. дои : 10.1007/s40265-015-0368-z . ПМИД 25744862 . S2CID 43293048 .

[Forte-1] Форте, Дж.Г.; Ли, ХК (1977). «Желудочные аденозинтрифосфатазы: обзор их возможной роли в секреции HCl» . Гастроэнтерология . 73 (4, часть 2): 921–6. дои : 10.1016/S0016-5085(19)31737-8 . ПМИД 20386 .

[2] Снайдер, В. (1996). Прототипы лекарств и их использование . Уайли. стр. 414–5.

[Hemenway_2007-3] Хеменуэй, Джеффри Н. (2007). «Тематическое исследование: омепразол (прилосек)». Пролекарства . Биотехнология: фармацевтические аспекты. стр. 1313–21. дои : 10.1007/978-0-387-49785-3_49 . ISBN 978-0-387-49782-2 .

[Olbe2003-4] Jump up to: ^а ^б Ольбе, Л; Карлссон, Э; Линдберг, П. (февраль 2003 г.). «Экспедиция ингибиторов протонного насоса: истории болезни омепразола и эзомепразола». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 2 (2): 132–9. дои : 10.1038/nrd1010 . ПМИД 12563304 . S2CID 205474918 .

[Senn-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Сенн-Билфингер, Йорг; Штурм, Эрнст (2006). «Разработка нового ингибитора протонной помпы: история применения пантопразола». Открытие аналоговых лекарств . стр. 115–36. дои : 10.1002/3527608001.ch6 . ISBN 978-3-527-60800-3 .

[Lindberg-6] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Линдберг, Пер; Карлссон, Энар (2006). «Эзомепразол в рамках разработки ингибиторов протонной помпы». Открытие аналоговых лекарств . стр. 81–113. дои : 10.1002/3527608001.ch5 . ISBN 978-3-527-60800-3 .

[Shin_2009-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Шин, Джай Му; Мансон, Кейт; Вагин, Ольга; Сакс, Джордж (2008). «Желудочная HK-АТФаза: структура, функции и ингибирование» . Архив Pflügers: Европейский журнал физиологии . 457 (3): 609–22. дои : 10.1007/s00424-008-0495-4 . ПМК 3079481 . ПМИД 18536934 .

[Sachs_2007-8] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Сакс, Джордж; Шин, Джай Му; Вагин, Ольга; Ламбрехт, Нильс; Якубов, Искандар; Мансон, Кейт (2007). «Желудочная H,K-АТФаза как мишень для лекарств» . Журнал клинической гастроэнтерологии . 41 (Приложение 2): S226–42. дои : 10.1097/MCG.0b013e31803233b7 . ПМК 2860960 . ПМИД 17575528 .

[Abe-9] Jump up to: ^а ^б Томохиро, Ёсинори (2009); Абэ, Кадзухиро; Нисидзава , ⁺/К ⁺ АТФаза предотвращает обратную реакцию транспортного цикла» . The EMBO Journal . 28 (11): 1637–43. : 10.1038 /emboj.2009.102 . PMC 2693145. . PMID 19387495 doi

[Shin_2008-10] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Шин, Джай Му; Сакс, Джордж (2008). «Фармакология ингибиторов протонной помпы» . Текущие отчеты гастроэнтерологии . 10 (6): 528–34. дои : 10.1007/s11894-008-0098-4 . ПМЦ 2855237 . ПМИД 19006606 .

[Fellenius_1981-11] Феллениус, Эрик; Берглинд, Томас; Сакс, Джордж; Ольбе, Ларс; Эландер, Берит; Сьёстранд, Свен-Эрик; Уоллмарк, Бьорн (1981). «Замещенные бензимидазолы ингибируют секрецию желудочной кислоты, блокируя (H + + K +) АТФазу». Природа . 290 (5802): 159–61. Бибкод : 1981 Nature.290..159F . дои : 10.1038/290159a0 . ПМИД 6259537 . S2CID 4368190 .

[Munson_2005-12] Мансон, Кейт; Гарсия, Рэйчел; Сакс, Джордж (2005). «Ингибитор и сайты связывания ионов желудочной H,K-АТФазы †». Биохимия . 44 (14): 5267–84. дои : 10.1021/bi047761p . ПМИД 15807521 .

[Kohl_1992-13] Коль, Бернхард; Шторм, Эрнст; Сенн-Билфингер, Йорг; Саймон, В. Александр; Крюгер, Уве; Шефер, Хартманн; Райнер, Джордж; Фигала, Волкер; Клемм, Курт (1992). "(ЧАС ⁺, К ⁺)-АТФаза, ингибирующая 2-[(2-пиридилметил)сульфинил]бензимидазолы. 4. Новая серия диметоксипиридилзамещенных ингибиторов повышенной селективности. Выбор пантопразола в качестве клинического кандидата». Журнал медицинской химии . 35 (6): 1049–57. doi : 10.1021/jm00084a010 . PMID 1313110 .

[14] Сильверман, Ричард Б. (2004). «Рецепторы» . Органическая химия создания и действия лекарств (2-е изд.). Академическая пресса. п. 148 . ISBN 9780126437324 .

[15] Шуберт-Жсилавеч, М., Вургличс, М., Новые лекарства, 2009 г. ^{[ нужна страница ]}

[Metz-16] Мец, округ Колумбия; Вакилий, М.; Диксит, Т.; Малфорд, Д. (2009). «Обзорная статья: Состав декслансопразола MR с двойным отсроченным высвобождением, новый подход к преодолению ограничений традиционной терапии ингибиторами протонной помпы с одним высвобождением» . Алиментарная фармакология и терапия . 29 (9): 928–37. дои : 10.1111/j.1365-2036.2009.03984.x . ПМИД 19298580 . S2CID 29286087 .

[Galmiche_2004-17] Jump up to: ^а ^б Гальмиш, Япония; Брюле Де Варанн, С.; Дюкрот, П.; Захер-Ювелен, С.; Вавассер, Ф.; Таккоен, А.; Фиорентини, П.; Гомерин, М. (2004). «Тенатопразол, новый ингибитор протонной помпы с длительным периодом полувыведения из плазмы: влияние на внутрижелудочный pH и сравнение с эзомепразолом у здоровых добровольцев» . Алиментарная фармакология и терапия . 19 (6): 655–62. дои : 10.1111/j.1365-2036.2004.01893.x . ПМИД 15023167 .

[Shin_Homerin_2006-18] Jump up to: ^а ^б ^с Шин, Джай Му; Омерен, Мишель; Домагала, Флоренция; Фишо, Эрве; Сакс, Джордж (2006). «Характеристика ингибирующей активности тенатопразола в отношении H+,K+-АТФазы желудка in vitro и in vivo». Биохимическая фармакология . 71 (6): 837–49. дои : 10.1016/j.bcp.2005.11.030 . ПМИД 16405921 .

[Kaminski-19] Камински, Джеймс Дж.; Довейко, Артур М. (1997). «Противоязвенные средства. 6. Анализ биохимической и in vivo желудочной антисекреторной активности замещенных имидазо[1,2- а ]пиридинов и родственных аналогов с использованием сравнительного молекулярно-полевого анализа и методологии гипотетической решетки активных центров». Журнал медицинской химии . 40 (4): 427–36. дои : 10.1021/jm950700s . ПМИД 9046332 .

[Lindberg_1990-20] Линдберг, Пер; Брендстрем, Арне; Уоллмарк, Бьорн; Маттссон, Хилеви; Рикнер, Лейф; Хоффманн, Курт-Юрген (1990). «Омепразол: первый ингибитор протонной помпы». Обзоры медицинских исследований . 10 (1): 1–54. дои : 10.1002/мед.2610100102 . ПМИД 2404184 . S2CID 8637440 .

[Shin_1994-21] Jump up to: ^а ^б Дж. М. Шин; Сакс, Дж. (25 марта 1994 г.). «Идентификация области альфа-субъединицы H,K-АТФазы, связанной с бета-субъединицей» . Журнал биологической химии . 269 (12): 8642–6. дои : 10.1016/S0021-9258(17)37015-1 . ПМИД 8132592 .

[Shin_1993-22] Jump up to: ^а ^б Шин, Джай Му; Безансон, Мари; Саймон, Александр; Сакс, Джордж (1993). «Место действия пантопразола в желудке H ⁺/К ⁺-АТФаза». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1148 (2): 223–33. doi : 10.1016/0005-2736(93)90133-K . PMID 8389196 .

[Williams_1999-23] Jump up to: ^а ^б ^с Прими, депутат; Буэно, Л.; Баумер, П.; Берард, Х.; Лекомт, Дж. М. (1999). «Рацекадотрил демонстрирует кишечную антисекреторную активность in vivo». Алиментарная фармакология и терапия . 13 (Приложение 6): 3–7. дои : 10.1046/j.1365-2036.13.s6.3.x . ПМИД 10646045 . S2CID 25832405 .

[Horn-24] Хорн, Джон (2000). «Ингибиторы протонной помпы: сходства и различия». Клиническая терапия . 22 (3): 266–80, обсуждение 265. doi : 10.1016/S0149-2918(00)80032-6 . ПМИД 10963283 .

[Jorgensen_2003-25] Йоргенсен, Питер Л.; Хоканссон, Кьелл О.; Карлиш, Стивен Джей Ди (2003). «Структура и механизм Na,K-АТФазы: функциональные сайты и их взаимодействия». Ежегодный обзор физиологии . 65 : 817–49. doi : 10.1146/annurev.phyol.65.092101.142558 . ПМИД 12524462 . S2CID 334802 .

[Blostein_1999-26] Блостейн, Р.; Данбар, Л; Менсе, М; Сканцано, Р; Вильчинская, А; Каплан, MJ (1999). «Катионная селективность желудочных химер H,K-АТФазы и Na,K-АТФазы» . Журнал биологической химии . 274 (26): 18374–81. дои : 10.1074/jbc.274.26.18374 . ПМИД 10373442 .

[McIntosh_2004-27] Макинтош, Д.Б.; Клаузен, доктор медицинских наук; Вулли, Д.Г.; МакЛеннан, Д.Х.; Вильсен, Б; Андерсен, JP (2004). «Роль консервативных остатков P-домена и Mg2+ в связывании АТФ в основном и Ca2+-активированном состояниях Ca2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума» . Журнал биологической химии . 279 (31): 32515–23. дои : 10.1074/jbc.M403242200 . hdl : 11427/35009 . ПМИД 15133025 .

[De_Pont_2003-28] Понт, Ян Джоп ХХМ; Свартс, Герман ГП; Виллемс, Питер ХГМ; Кендеринк, Ян Б. (2003). «Предпочтение E1/E2 желудочных мутантов H,K-АТФазы». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 986 (1): 175–82. Бибкод : 2003NYASA.986..175P . дои : 10.1111/j.1749-6632.2003.tb07157.x . ПМИД 12763793 . S2CID 35413255 .

[Reuben_1990-29] Рубен, Майкл А.; Ласатер, Линда С.; Сакс, Джордж (1990). «Характеристика β-субъединицы желудка H ⁺/К ⁺ Транспортировка АТФазы» . Proceedings of the National Academy of Sciences . 87 (17): 6767–71. Bibcode : 1990PNAS...87.6767R doi : 10.1073 pnas.87.17.6767 . JSTOR 2355381. 54618. PMC . / PMID 216855. 8 .

[Uchiyama_1999-30] Утияма, К.; Вакацуки, Д.; Какиноки, Б.; Такеучи, Ю.; Араки, Т.; Моринака, Ю. (1999). «Долгосрочный эффект Ту-199, роман H». ⁺,К ⁺Ингибитор -АТФазы на секрецию желудочной кислоты у собак» . Журнал фармации и фармакологии . 51 (4): 457–64. : 10.1211 /0022357991772510 . PMID 10385219. . S2CID 41561851 doi

[Domagala_2003-31] Домагала, Флоренция; Фишо, Эрве (2003). «Фармакокинетика тенатопразола, нового ингибитора протонной помпы, у здоровых добровольцев мужского пола европеоидной расы». Гастроэнтерология . 124 (4, Приложение 1): А231. дои : 10.1016/S0016-5085(03)81159-9 .

[Scaropignato_2008-32] Скарпиньято, К; Хант, Р. (2008). «Ингибиторы протонной помпы: начало конца или конец начала?». Современное мнение в фармакологии . 8 (6): 677–84. дои : 10.1016/j.coph.2008.09.004 . ПМИД 18840545 .

[Shin_Long-33] Шин, Дж. М. и Сакс, Г. (2009). «Длительные ингибиторы желудочной H,K-АТФазы» . Экспертное обозрение клинической фармакологии . 2 (5): 461–468. дои : 10.1586/ecp.09.33 . ПМЦ 2995460 . ПМИД 21132072 .

[Nayana_2008-34] Jump up to: ^а ^б Наяна, М. Рави Шаши; Сехар, Ю. Натараджа; Нандьяла, Харита; Муттинени, Равикумар; Байри, Сантош Кумар; Сингх, Крити; Махмуд, СК (2008). «Изучение структурных требований ингибиторов протонной помпы на основе исследований CoMFA и CoMSIA». Журнал молекулярной графики и моделирования . 27 (3): 233–43. дои : 10.1016/j.jmgm.2008.04.012 . ПМИД 18676164 .

[35] Равиндер Редди, Б; Басавараджа, Х.С.; Шивапрасад Л.В. Дж., С. «Обратимые ингибиторы протонной помпы: превосходное преимущество — особенности» . Фармабиз.com . Шафран Медиа Пвт. Я. ООО Проверено 7 декабря 2015 г.

[Nelson_2009-36] Нельсон, Вендел Л. (2008). «Антигистаминные препараты и родственные им противоаллергические и противоязвенные средства». В Лемке, Томас Л.; Уильямс, Дэвид А. (ред.). Принципы медицинской химии Фоя (6-е изд.). стр. 1004 –27. ISBN 978-0-7817-6879-5 .

[37] «Ревапразан Юхан зарегистрирован, Южная Корея (гастрит)» . Новости о лекарствах, ориентированных на исследования и разработки. 25 сентября 2006 г. Архивировано из оригинала 29 апреля 2014 г.

[38] Гарнок-Джонс КП (2015). «Вонопразан: первое глобальное одобрение». Наркотики . 75 (4): 439–43. дои : 10.1007/s40265-015-0368-z . ПМИД 25744862 . S2CID 43293048 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

v т и Основные группы химических препаратов – на основе Анатомо-терапевтической химической системы классификации.
gastrointestinal tract / metabolism (A)	stomach acid Antacids H₂ antagonists Proton-pump inhibitors Antiemetics Laxatives Antidiarrhoeals / Antipropulsives Anti-obesity drugs Diabetes medication Vitamins Dietary minerals
blood and blood forming organs (B)	Antithrombotics Antiplatelets Anticoagulants Thrombolytics / fibrinolytics Antihemorrhagics Platelets Coagulants Antifibrinolytics
cardiovascular system (C)	cardiac therapy / antianginals Cardiac glycosides Antiarrhythmics Cardiac stimulants Antihypertensives Diuretics Vasodilators Beta blockers Calcium channel blockers renin–angiotensin system ACE inhibitors Angiotensin II receptor antagonists Renin inhibitors Antihyperlipidemics Statins Fibrates Bile acid sequestrants
skin (D)	Emollients Cicatrizants Antipruritics Antipsoriatics Medicated dressings
genitourinary system (G)	Hormonal contraception Fertility agents Selective estrogen receptor modulators Sex hormones
endocrine system (H)	Hypothalamic–pituitary hormones Corticosteroids Glucocorticoids Mineralocorticoids Sex hormones Thyroid hormones / Antithyroid agents
infections and infestations (J, P, QI)	Antimicrobials: Antibacterials (Antimycobacterials) Antifungals Antivirals Antiparasitics Antiprotozoals Anthelmintics Ectoparasiticides Intravenous immunoglobulin Vaccines
malignant disease (L01–L02)	Anticancer agents Antimetabolites Alkylating Spindle poisons Antineoplastic Topoisomerase inhibitors
immune disease (L03–L04)	Immunomodulators Immunostimulants Immunosuppressants
muscles, bones, and joints (M)	Anabolic steroids Anti-inflammatories Non-steroidal anti-inflammatory drugs Antirheumatics Corticosteroids Muscle relaxants Bisphosphonates
brain and nervous system (N)	Analgesics Anesthetics General Local Anorectics Anti-ADHD agents Antiaddictives Anticonvulsants Antidementia agents Antidepressants Antimigraine agents Antiparkinson agents Antipsychotics Anxiolytics Aphrodisiacs Depressants Entactogens Entheogens Euphoriants Hallucinogens Psychedelics Dissociatives Deliriants Hypnotics / Sedatives Mood stabilizers Neuroprotectives Nootropics Neurotoxins Orexigenics Serenics Stimulants Wakefulness-promoting agents
respiratory system (R)	Decongestants Bronchodilators Cough medicines H₁ antagonists
sensory organs (S)	Ophthalmologicals Otologicals
other ATC (V)	Antidotes Contrast media Radiopharmaceuticals Dressings Senotherapeutics
Drugs Pharmacological classification systems ATC codes Medicine portal

v т и Лекарственные средства от язвенной болезни и ГЭРБ/ГЭРБ ( A02B )
H₂ antagonists ("-tidine")	Cimetidine Famotidine Lafutidine Lavoltidine (loxtidine) Nizatidine Ranitidine^#‡ Roxatidine
Prostaglandins (E)/ analogues ("-prost-")	Misoprostol Enprostil
Proton-pump inhibitors ("-prazole")	Azeloprazole Dexlansoprazole Esomeprazole Ilaprazole Lansoprazole Omeprazole^# Pantoprazole Picoprazole Rabeprazole Tenatoprazole Timoprazole
Potassium-competitive acid blockers ("-prazan")	Linaprazan Revaprazan Soraprazan Vonoprazan
Others	Aceglutamide aluminum Acetoxolone Alginic acid Arbaclofen placarbil Bismuth subcitrate Carbenoxolone Cetraxate Gefarnate Irsogladine Lesogaberan Pirenzepine Proglumide Rebamipide Sucralfate Sulglicotide Telenzepine Teprenone Troxipide Zinc L-carnosine Zolimidine
Combinations	Bismuth subcitrate/metronidazole/tetracycline Omeprazole/amoxicillin/rifabutin Vonoprazan/amoxicillin Vonoprazan/amoxicillin/clarithromycin
See also: Helicobacter pylori* eradication protocols*
^#WHO-EM ^‡Withdrawn from market Clinical trials: ^†Phase III ^§Never to phase III