Тиазолидлионе
Thiazolidinediones / θ aɪ . ə ˌ z oʊ l ɪ d iː n ˈ d aɪ . oʊ n / , сокращено как TZD , также известный как глитазоны после прототипического лекарственного сиглитазона , [ 1 ] являются классом гетероциклических соединений , состоящих из пятичленного кольца C 3 NS. Термин обычно относится к семейству лекарств, используемых при лечении сахарного диабета 2 типа 2 , которые были введены в конце 1990 -х годов.
Механизм действия
[ редактировать ]Тиазолидиндиона или TZD действуют путем активации PPAR (рецепторы, активированные пролифератором пероксисом), группа ядерных рецепторов , специфичных для PPARγ (PPAR-гамма, PPARG). Таким образом, они являются подмножеством агонистов PPARG из агонистов PPAR . Эндогенными лигандами для этих рецепторов представляют собой свободные жирные кислоты (FFA) и эйкозаноиды . При активации рецептор связывается с ДНК в комплексе с рецептором ретиноида X (RXR), другим ядерным рецептором, увеличивая транскрипцию ряда специфических генов и уменьшающая транскрипцию других. Основным эффектом экспрессии и репрессии специфических генов является увеличение хранения жирных кислот в адипоцитах, тем самым уменьшая количество жирных кислот, присутствующих в кровообращении. [ 2 ] В результате клетки становятся все более зависящими от окисления углеводов , более конкретно глюкозы , чтобы получить энергию для других клеточных процессов. [ 3 ]
PPARγ трансактивация
[ редактировать ]
Активированный гетеродимер PPAR/RXR связывается с элементами реакции гормона пролифератора пероксисом вверх по течению генов -мишеней в комплексе с рядом коактиваторов, таких как коактиватор 1 ядерных рецепторов и белок, связывающий CREB , это вызывает повышение регуляции генов (для полного списка см. PPARγ )::
- Резистентность к инсулину снижается
- Дифференциация адипоцитов модифицирована [ 4 ]
- VEGF -индуцированный ангиогенез ингибируется [ 5 ]
- Уровни лептина снижаются (приводя к увеличению аппетита )
- Уровни некоторых интерлейкинов (e.
- Антипролиферативное действие [ Цитация необходима ]
- Уровни адипонектина возрастают
TZD также увеличивают синтез некоторых белков, участвующих в метаболизме жира и глюкозы, который снижает уровни определенных типов липидов и циркулирующие свободные жирные кислоты. TZD, как правило, уменьшают триглицериды и увеличивают холестерин липопротеина высокой плотности (HDL-C) и холестерин липопротеина низкой плотности (LDL-C). Хотя увеличение в LDL-C может быть более сосредоточено на более крупных частицах ЛПНП, что может быть менее атерогенным, клиническая значимость этого в настоящее время неизвестна. Тем не менее, росиглитазон, определенный глитазон, был приостановлен от разрешенного использования медицинскими властями в Европе, поскольку он был связан с повышенным риском сердечного приступа и инсульта. [ 6 ]
PPARγ трансрепрессия
[ редактировать ]
Связывание PPARγ с коактиваторами, по-видимому, снижает уровни коактиваторов, доступных для связывания с провоспалительными факторами транскрипции, такими как NF-κB ; Это вызывает снижение транскрипции ряда воспалительных генов PRO, включая различные интерлейкины и факторы некроза опухоли. [ Цитация необходима ]
Члены класса
[ редактировать ]
Химически, члены этого класса являются производными родительского соединения тиазолидинионэ и включают:
- Пиоглитазон (ACTOS), Франция и Германия приостановили свою продажу после того, как исследование показало, что препарат может повысить риск рака мочевого пузыря. [ 7 ]
- Rosiglitazone (Avandia), который был нанесен на продажу ограничений в США и отозвано с рынка в Европе из -за некоторых исследований, предполагающих повышенный риск сердечно -сосудистых событий. После переоценки новых данных в 2013 году FDA подняло ограничения. [ Цитация необходима ]
- Лобеглитазон (Дюви), утвержденный для использования в Корее
Экспериментальные, неудачные и нерыночные агенты включают:
- Аземиглитазон
- Сиглитазон
- Dareglitazone
- В скалистых
- Netoglitazone
- Сетка
- Троглитазон (резулин), снятый из-за увеличения частоты индуцированного лекарством гепатита .
- Балаглитазон (DRF-2593)-разработанный лабораториями доктора Редди , прекратил испытания в 2010-11 годах фазы III как не лучше, чем доступные молекулы.
- AS-605240 [648450-29-7]
Замена одного атома кислорода в тиазолидинионе с атомом серы дает роданин .
Использование
[ редактировать ]Единственное одобренное использование тиазолидинсиньенов-в сахарном диабете тип 2. Согласно систематическому обзору Кокранов 2014 года четырех рандомизированных контролируемых испытаний , агонисты PPARγ могут быть эффективными в предотвращении дальнейших ударов у тех, кто уже провел инсульт или переходная атака (TIA) и может стабилизировать атеросклеротические бляшки в сонных артериях . [ 8 ]
Исследовать
[ редактировать ]Экспериментальные исследования по TZD были проведены с 2005 года при синдроме поликистозных яичников (PCOS), неалкогольный стеатогепатит (NASH), [ 9 ] [ 10 ] псориаз , [ 11 ] аутизм , [ 12 ] Синдром гиперстимуляции яичников (по ингибированию VEGF в клетках гранулезы ), [ 13 ] Лишай Планапиларис и другие условия. [ 14 ]
Несколько форм липодистрофии вызывают резистентность к инсулину, которая благоприятно отреагировала на тиазолидиондионы. Есть некоторые признаки того, что Thiazolidiniones обеспечивают некоторую степень защиты от начальных стадий развития рака молочной железы . [ Цитация необходима ]
В 2008 году появились данные о том, что витамин Е с тиазолидидинонами эффективен при лечении неалкогольного стеатогепатита из-за их комбинированных антиоксидантных и инсулино-сенсибилизирующих эффектов, вызывая гистологическое улучшение тяжести стеатоза . [ 15 ]
Тиазолидиндионона индуцируют адипогенез в подкожных отложениях жира путем активации рецепторов PPARγ. [ 16 ] Этот эффект был использован у трансгендерных пациентов для изменения распределения жира в организме в сторону более гиноидного паттерна. [ 17 ]
Побочные эффекты и противопоказания
[ редактировать ]Изъятие троглитазона привело к опасениям других тиазолидиондионов, также увеличивающих частоту гепатита и потенциальной печеночной недостаточности, примерно 1 из 20 000 индивидуальных явлений с троглитазоном. Из -за этого FDA рекомендует два -три месяца проверки ферментов печени в течение первого года терапии тиазолидионье, чтобы проверить это редкое, но потенциально катастрофическое осложнение. На сегодняшний день, 2008 год, более новые тиазолидинионесы, росиглитазон и пиоглитазон были свободны от этой проблемы. [ Цитация необходима ]
Основным побочным эффектом всех Thiazolidiniones является удержание воды, что приводит к отеку , как правило, проблема менее чем у 5% людей, но большая проблема для некоторых и потенциально, со значительным задержкой воды, что приводит к декомпенсации потенциально ранее неястной сердечной недостаточности. Полем Следовательно, тиазолидинингины должны быть назначены как с осторожностью, так и предупреждениями о пациентах о потенциале для удержания воды/увеличения веса/увеличения веса, особенно у пациентов с сниженной функцией желудочков ( сердечная недостаточность NYHA III или IV). [ Цитация необходима ]
Хотя более старые исследования показали, что может быть повышенный риск причины ишемической болезни сердца и сердечных приступов с розиглитазоном, [ 18 ] Обработка пиоглитазона , напротив, продемонстрировала значительную защиту как от микро-, так и макро-сосудистых сердечно-сосудистых событий, так и прогрессирования бляшек . [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] Эти исследования привели к периоду консультаций Управления по контролю за продуктами и лекарствами (2007–2013 гг. В ноябре 2013 года FDA объявило, что уберет ограничения на использование розиглитазона у пациентов с коронарной болезнью артерий. [ 22 ] Новые рекомендации были в значительной степени основаны на рассуждениях о том, что предыдущие мета-анализы, приводящие к первоначальным ограничениям, не были предназначены для оценки сердечных результатов и, таким образом, не были единообразны или вынесены решения. Напротив, одно из крупнейших испытаний (исследование записей), которое было специально разработано для оценки результатов сердца, не обнаружил повышенного риска инфаркта миокарда с использованием росиглитазона, даже после независимой переоценки FDA Review. [ 23 ]
2013 года Мета-анализ пришел к выводу, что использование пиоглитазона связано с немного более высоким риском рака мочевого пузыря по сравнению с населением в целом. Авторы того же анализа рекомендовали рассмотреть другие агенты по снижению уровня сахара в крови у людей с другими факторами риска рака мочевого пузыря, таких как курение сигарет , семейный анамнез или воздействие определенных форм химиотерапии . [ 24 ]
Кокрановский систематический обзор 2020 года не обнаружил достаточных доказательств снижения смертности от всех причин, серьезных побочных эффектов, сердечно-сосудистой смертности, нерадосленного инфаркта миокарда , нерадостного инсульта или конечной стадии почечного заболевания при сравнении монотерапии метформин с тиазолидининином для лечения при лечении лечения при лечении лечения при лечении для лечения почечного заболевания. Диабет 2 типа . [ 25 ]
Тиазолидиндины уменьшают плотность минералов кости и увеличивают риск переломов у женщин, возможно, в результате смещения дифференцировки стромальных клеток костного мозга от дифференцировки остеобластов и к образованию адипоцитов . [ 26 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хулин Б., Маккарти П.А., Гиббс Э.М. (1996). «Семейство антидиабетических агентов глитазонов» . Текущий фармацевтический дизайн . 2 : 85–102. doi : 10.2174/1381612802666220920215821 . S2CID 252485570 .
- ^ Eggleton, Julie, S.; Джиалал, Ишварлал (2022). Тиазолидионон . Остров сокровищ (FL): Statpearls Publishing: Statpearls. PMID 31869120 . Получено 15 января 2023 года .
{{cite book}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Гупта, Прити ; Тайяб, Аалия; Hassan, Imtiyad MD (2021). «Глава третья» . В Dodev, Россен (ред.). Новая роль протеинкиназ в сахарном диабете: от механизма к терапии (том 124 Ed.). Академическая пресса. С. 47–85. ISBN 9780323853132 .
- ^ Ваки Х, Ямаучи Т., Кадоваки Т (февраль 2010 г.). «[Регуляция дифференцировки и гипертрофии адипоцитов и адипокиновой сети Ppargamma]». Нихон Риншо. Японский журнал клинической медицины . 68 (2): 210–216. PMID 20158086 .
- ^ Panigrahy D, Singer S, Shen LQ, Butterfield CE, Freedman DA, Chen EJ, et al. (Октябрь 2002). «Лиганды Ppargamma ингибируют первичный рост опухоли и метастазирование, ингибируя ангиогенез» . Журнал клинических исследований . 110 (7): 923–932. doi : 10.1172/jci15634 . PMC 151148 . PMID 12370270 .
- ^ «Авандийский диабет препарат взвешен» . nhs.uk. 24 сентября 2010 г.
- ^ Санто М (июнь 2011 г.). «Диабетические препараты продажи Actos приостановлены во Франции и Германии» . Huliq.com .
- ^ Лю, Цзя; Ван, Лу-Иннг (2 декабря 2017 г.). «Пероксисом, активируемые пролифератором рецептора гамма-агонистов для предотвращения рецидивирующего инсульта и других сосудистых событий у людей с инсультом или временной ишемической атакой» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 12 (12): CD010693. doi : 10.1002/14651858.cd010693.pub4 . ISSN 1469-493X . PMC 6486113 . PMID 29197071 .
- ^ Белфорт Р., Харрисон С.А., Браун К., Дарланд С., Финч Дж., Харди Дж. И др. (Ноябрь 2006 г.). «Плацебо-контролируемое исследование пиоглитазона у субъектов с неалкогольным стеатогепатитом» . Новая Англия Журнал медицины . 355 (22): 2297–2307. doi : 10.1056/nejmoa060326 . PMID 17135584 .
- ^ Клиническое исследование Номер NCT00227110 для «роли пиоглитазона в лечении неалкогольного стеатогепатита (NASH)» на ClinicalTrials.gov
- ^ Кренц А.Дж., Фридманн П.С. (март 2006 г.). «Диабет 2 типа, псориаз и тиазолидинион» . Международный журнал клинической практики . 60 (3): 362–363. doi : 10.1111/j.1368-5031.2005.00765.x . PMID 16494655 . S2CID 34287396 .
- ^ Boris M, Kaiser CC, Goldblatt A, Elice MW, Edelson SM, Adams JB, Feinstein DL (январь 2007 г.). «Влияние лечения пиоглитазона на поведенческие симптомы у детей с аутизмом» . Журнал нейровоспаления . 4 : 3. DOI : 10.1186/1742-2094-4-3 . PMC 1781426 . PMID 17207275 .
- ^ Шах Д.К., Менон К.М., Кабрера Л.М., Вахратиан А., Кавоусси С.К., Лебович Ди (апрель 2010 г.). «Тиазолидиндиона снижают выработку эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) человеческими лютеинизированными клетками гранулозы in vitro» . Плодородие и бесплодия . 93 (6): 2042–2047. doi : 10.1016/j.fertnstert.2009.02.059 . PMC 2847675 . PMID 19342033 .
- ^ Клинические испытания для розиглитазона - от Clinicaltrials.gov, служба Национального института здравоохранения США [ Проверка необходима ]
- ^ Читтури С (ноябрь 2008 г.). «Варианты лечения неалкогольной жировой болезни печени» . Терапевтические достижения в области гастроэнтерологии . 1 (3): 173–189. doi : 10.1177/1756283x08096951 . PMC 3002502 . PMID 21180527 .
- ^ Алсер, Маха; Elrayess, Мохамед А. (январь 2022 г.). «От яблока до груши: перемещение жира вокруг для обращения к инсулиностойкости» . Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения . 19 (21): 14251. DOI : 10.3390/ijerph192114251 . ISSN 1660-4601 . PMC 9659102 . PMID 36361131 .
- ^ Малик, я.; Барретт, Дж.; SEAL, L. (1 марта 2009 г.). «Thiazolindiniones полезны для достижения распределения жиров женского типа у мужчин и женщин транссексуалов» . Эндокринные тезисы . 19 ISSN 1470-3947 . Получено 27 апреля 2024 года .
- ^ «Авандия, чтобы нести более сильное предупреждение о сердечной недостаточности - forbes.com» . Форбс . Архивировано из оригинала 21 октября 2007 года . Получено 15 августа 2007 года .
- ^ Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Skene A (июль 2004 г.). «Проспективное клиническое исследование пиоглитазона в макрососудистых событиях (проактивные): может ли пиоглитазон снизить сердечно -сосудистые события при диабете? Дизайн исследования и базовые характеристики 5238 пациентов» . Уход за диабетом . 27 (7): 1647–1653. doi : 10.2337/diacare.27.7.1647 . PMID 15220241 .
- ^ Маннуччи Е., Монами М., Ламанна С., Генсини Г.Ф., Маркионни Н. (декабрь 2008 г.). «Пиоглитазон и сердечно-сосудистый риск. Комплексный мета-анализ рандомизированных клинических испытаний». Диабет, ожирение и метаболизм . 10 (12): 1221–1238. doi : 10.1111/j.1463-1326.2008.00892.x . PMID 18505403 . S2CID 36703728 .
- ^ Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, Nesto R, Kupfer S, Perez A, et al. (Апрель 2008 г.). «Сравнение пиоглитазона с глимепиридом при прогрессировании коронарного атеросклероза у пациентов с диабетом 2 типа: рандомизированное контролируемое исследование перископа». Джама . 299 (13): 1561–1573. doi : 10.1001/Jama.299.13.1561 . PMID 18378631 .
- ^ «FDA требует удаления определенных ограничений на лекарство от диабета Avandia» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 25 ноября 2013 года. Архивировано с оригинала 9 февраля 2014 года.
- ^ Махаффи К.В., Хафли Г., Дикерсон С., Бернс С., Турт-Улиг С., Уайт Дж. И др. (Август 2013). «Результаты переоценки сердечно -сосудистых результатов в испытании рекордного» . American Heart Journal . 166 (2): 240–249.e1. doi : 10.1016/j.ahj.2013.05.004 . PMID 23895806 .
- ^ Ferwana M, Firwana B, Hasan R, Al-Mallah MH, Kim S, Montori VM, Murad MH (сентябрь 2013 г.). «Пиоглитазон и риск развития рака мочевого пузыря: метаанализ контролируемых исследований». Диабетическая медицина . 30 (9): 1026–1032. doi : 10.1111/dme.12144 . PMID 23350856 . S2CID 24856013 .
- ^ Gnesin F, Thuesen AC, Kähler LK, Madsbad S, Hemmingsen B (июнь 2020 г.). Кокрановская группа метаболических и эндокринных расстройств (ред.). «Монотерапия метформином для взрослых с сахарным диабетом 2 типа» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2020 (6): CD012906. doi : 10.1002/14651858.cd012906.pub2 . PMC 7386876 . PMID 32501595 .
- ^ Mannucci E, Dicembrini I (May -August 2015). «Препараты для диабета 2 типа: роль в регуляции метаболизма костей» . Клинические случаи в метаболизме минералов и костей . 12 (2): 130–134. doi : 10.11138/ccmbm/2015.12.2.130 . PMC 4625768 . PMID 26604937 .