✖


Jump to content

Итаконовая кислота

Итаконовая кислота
Скелетная формула
Шаровидная модель
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
Метилиденбутандиовая кислота
Другие имена
2-Метиленянтарная кислота
Метиленянтарная кислота [1]
1-Пропен-2,3-дикарбоновая кислота
Идентификаторы
3D model ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЕМБЛ
ХимическийПаук
Информационная карта ECHA 100.002.364 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
НЕКОТОРЫЙ
Характеристики
С 5 Н 6 О 4
Молярная масса 130.099  g·mol −1
Появление Белый твердый
Плотность 1,63 г/см 3 [1]
Температура плавления От 162 до 164 ° C (от 324 до 327 ° F; от 435 до 437 К) (разлагается) [1]
1 г/12 мл [1]
Растворимость в этаноле 1 г/5 мл [1]
-57.57·10 −6 см 3 /моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).

Итаконовая кислота (также называемая метилиденянтарной кислотой и 2-метилиденбутандиовой кислотой). [2] ) представляет собой жирную кислоту, содержащую пять атомов углерода (углерод, обозначенный как C), два из которых находятся в карбоксильных группах (обозначаются как - CO 2 H ) и два других, которые связаны двойной связью (т.е. C=C). итаконовой кислоты ( химическая формула C 5 H 6 O 4 , см. рисунок рядом и дикарбоновые кислоты ). При сильнокислых уровнях pH ниже 2 итаконовая кислота электрически нейтральна, поскольку оба ее карбоксильных остатка связаны с водородом (обозначается как H); при основных уровнях pH выше 7 он имеет двойной отрицательный заряд, поскольку оба его карбоксильных остатка не связаны с H, т.е. СО 2 (его химическая формула C 5 H 4 O 4 2- ); а при кислом pH от 2 до 7 он существует в виде смеси, в которой ни один, ни один, ни оба карбоксильных остатка не связаны с водородом. В клетках и большинстве жидкостей живых животных, уровень pH которых обычно превышает 7, итаконовая кислота существует почти исключительно в своей двойной отрицательно заряженной форме; эта форма итаконовой кислоты называется итаконатом . [3] Итаконовая кислота и итаконат существуют в виде цис- и транс-изомеров (см. цис-транс-изомерия ). Изомеры цис-итаконовой кислоты и цис-итаконата имеют два H, связанных с одним углеродом, и два остатка (обозначенные как R), связанные с другим углеродом в двойной связи (т.е. H 2 C=CR 2 ), тогда как транс-итаконовая кислота и транс-изомеры -итаконат имеет один остаток H и один остаток R, связанный с каждым атомом углерода двойной связи. На соседнем рисунке показана цис-форма итаконовой кислоты. Цис-аконитовая кислота самопроизвольно превращается в свой термодинамически более стабильный (см. Химическую стабильность ) изомер, транс-аконитовую кислоту, при уровнях pH ниже 7. [4] В медицинской литературе обычно используются термины итаконовая кислота и итаконат, не идентифицируя их как их цис-изомеры. Здесь используется такая практика, т.е. итаконовая кислота и итаконат относятся к своим цис-изомерам, тогда как транс-изомер итаконата (который был обнаружен у грибов , но не у животных) [4] ) здесь называется транс-итаконатом (транс-итаконовая кислота здесь далее не упоминается).

Клетки животных производят итаконат в результате ферментативно-катализируемой реакции из цис-аконитата (см. аконитовую кислоту ), промежуточного метаболита в цикле трикарбоновых кислот (т. е. цикле ТСА). Этот цикл действует в митохондриях практически всех клеток животных, растений, грибов и некоторых микроорганизмов . [5] Реакция производства итаконата стимулируется, когда клетки подвергаются стрессовым условиям, которые подавляют работу цикла ТСА. [6] Исследования, изучающие действие итаконата и/или итаконат-подобных соединений, позволяют предположить, что итаконат, образующийся в этой реакции, действует на клетку своего происхождения и другие клетки, регулируя потенциально вредные воспалительные реакции, вызванные различными микроорганизмами, вирусами, аутоиммунными заболеваниями , окислительным стрессом , и другие виды травм тканей. [6] Они также предполагают, что он может ингибировать развитие и/или прогрессирование некоторых видов рака. [7] Итаконат также является бактерицидным агентом, т.е. агентом, который действует непосредственно на определенные типы бактерий, ингибируя их жизнеспособность и/или способность вызывать заболевания. [8] [9]

В 1836 году Сэмюэл Бауп обнаружил ранее неизвестный побочный продукт в дистилляте лимонной кислоты ; этот побочный продукт позже был назван итаконовой кислотой. [6] В конце 1920-х годов итаконовая кислота была выделена из гриба . Aspergillus рода [6] а в 1930-х годах было показано, что итаконат обладает бактерицидным действием. [8] [9] За это время итаконовая кислота оказалась полезной для синтеза широкого спектра продуктов, необходимых для сельскохозяйственной , текстильной и других отраслей промышленности. С тех пор использование итаконовой кислоты в промышленных и производственных целях расширилось. [10] In 2011, Strelko et al. [11] сообщили, что итаконат продуцируется двумя иммортализованными клеточными линиями RAW 264.7 млекопитающих, культивируемыми опухолевыми клетками головного мозга мыши VM-M3 и мышиными макрофагами , а также макрофагами, выделенными из мышей. Эта группа также показала, что стимуляция мышиных макрофагов бактериальным токсином , липополисахаридом (т.е. ЛПС, также называемым эндотоксином), увеличивает их продукцию и секрецию итаконата. [7] В 2013 году Микелуччи и др. [12] выявили путь биосинтеза итаконата у млекопитающих. За этими публикациями последовали многочисленные другие, посвященные биологии итаконата и некоторых итаконат-подобных соединений как регуляторов различных клеточных реакций у животных и, возможно, у людей. [7] [13]

В следующем разделе, озаглавленном «Биология итаконата», подробно описаны доклинические исследования , в которых анализировалось влияние итаконата и итаконат-подобных соединений на клетки человека, клетки животных и животных, используемых в качестве моделей конкретных заболеваний . Эти исследования были направлены на а) функций итаконата определение физиологических и патологических , а также механизмов его действия на здоровье и при заболеваниях; б) определить действие и механизмы действия различных итаконатподобных соединений; и в) определить, какие действия итаконата и итаконат-подобных соединений подтверждают проведение дальнейших исследований, чтобы определить, будут ли они или они быть полезными терапевтическими агентами для людей. [6] [7] [14] В последнем разделе, озаглавленном «Коммерческое производство и использование итаконовой кислоты», сообщается об изменении методов производства больших количеств и многих коммерческих применениях итаконовой кислоты. [3] [15]

Биология итаконата

[ редактировать ]

Клетки, вырабатывающие итаконат

[ редактировать ]

Хотя многими типами клеток можно манипулировать для производства итаконата, основными типами клеток , которые обычно производят итаконат в ответ на стрессовые условия, являются гематологические клетки, такие как макрофаги, расположенные в различных тканях, и моноциты, расположенные в костном мозге и крови. Эти клетки представляют собой фагоциты , т.е. клетки, поглощающие микроорганизмы, мертвые или серьезно поврежденные клетки и инородные частицы, все из которых вызывают воспалительные реакции. [14] Итаконат также продуцируется некоторыми миелоидными клетками-супрессорами. [16] например, высокозрелые нейтрофилы [17] [18] [19] которые часто называют гранулоцитарно -миелоидными супрессорными клетками или гранулоцитарными MDSC. [16] Однако, в отличие от других типов клеток, образующих итаконат, эти нейтрофилы, являющиеся фагоцитами, имеют тенденцию скорее удерживать, чем высвобождать итаконат во внеклеточное пространство . [18]

Метаболический путь, образующий итаконат

[ редактировать ]

Итаконат – побочный продукт цикла трикарбоновых кислот. Этот цикл состоит из восьми последовательных биохимических реакций , катализируемых ферментами , которые происходят в митохондриях клетки. Эти реакции последовательно метаболизируют (обозначаются знаком → ) цитрат через восемь промежуточных метаболитов, а затем превращают восьмой промежуточный метаболит, то есть оксалоацетат, обратно в цитат:

citrate → cis-aconitate → isocitrate → α-ketoglutarate → succinyl-CoA → succinate → fumarate → malate → oxaloacetate → citrate

Этот циклический метаболический путь выполняет жизненно важную функцию по высвобождению энергии, запасенной в питательных веществах , в клетку ее происхождения и в другие клетки многоклеточных организмов по всему телу. [6] [20] Недавние исследования показали, что некоторые метаболиты цикла трикарбоновых кислот стимулируют физиологические и патологические реакции, т. е. являются биоактивными метаболитами. Например, клетки, подвергающиеся стрессу, подавляют работу цикла трикарбоновых кислот. Это приводит к накоплению сукцината. [20] [21] [22] Накапливающийся сукцинат стимулирует широкий спектр, в основном патологических (например, гипертрофию желудочков сердца ). [22] ) и провоспалительные [23] (например, болезнь Крона ) [24] расстройства. Высокие уровни сукцината действительно оказывают некоторые полезные действия, например, способствуют неоваскуляризации тканей, страдающих от окклюзии сосудов . [25] Сукцинат оказывает эти эффекты путем активации рецептора, связанного с G-белком , то есть SUCNR1 , в клетках, несущих этот рецептор, а также путем стимуляции клеток, не несущих SUCNR1, а также клеток, несущих SUCNR1, с помощью рецептор-независимых механизмов. [21] [26] Итаконат также является биологически активным метаболитом. При подавлении работы цикла трикарбоновых кислот накапливается один из его метаболитов — цис-аконитат. Аконитатдекарбоксилаза (также называемая ACOD1, цис-аконитатдекарбоксилаза, ген иммунореактивности 1, ген иммунного ответа 1, иммунорегуляторный ген 1 и IRG1 [27] [28] [29] [30] ) метаболизирует цис-аконитат до итаконата и диоксида углерода (CO 2 ) в следующей декарбоксилирования : реакции [14] [24]

цис-аконитат → итаконат + CO 2

клетки Этот итаконат транспортируется через митохондриальную мембрану в цитозоль с помощью митохондриального дикарбоксилатного белка-переносчика, митохондриального белка-переносчика 2-оксоглутарата/малата и цитрат-малатного челнока . [31] Цитозольный итаконат может затем перемещаться из цитозоля через поверхностные мембраны клеток пациента во внеклеточное пространство (это трансмембранное перемещение может включать специфический транспортный белок, такой как главный транспортный белок суперсемейства фасилитаторов (т. е. MfsA) у грибов). [32] ) Этот итаконат оказывает преимущественно противовоспалительное действие. [19] [23] Он действует на родительскую клетку, другие клетки и некоторые микроорганизмы. [6] путем стимуляции или ингибирования активности различных путей регулирования ответа в родительской клетке, других клетках и бактериях. Действие итаконата на родительские и другие клетки считалось совершенно независимым от какого-либо рецептора. Однако совсем недавно сообщалось, что итаконат стимулирует определенные клетки млекопитающих путем активации рецептора OXGR1 . [33] [34]

рецептор OXGR1

[ редактировать ]

OXGR1 (также известный как GPR99) представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который был идентифицирован в 2004 году как рецептор промежуточного продукта трикарбонового цикла, α-кетоглутарата. [33] В 2013 году было обнаружено, что он также является рецептором лейкотриена E4 и, в меньшей степени, лейкотриена C4 и D4 . [35] [36] АЗенг и др. [33] в 2023 году сообщили, что: а) среди набора культивируемых эмбриональной почки клеток HEK 293 человека , экспрессирующих любой из 351 различного рецептора, связанного с G-белком человека, только клетки, экспрессирующие OXGR1, ответили на итаконат повышением уровня цитозольного кальция. 2+ уровни; б) Клетки HEK 293, экспрессирующие любой из других 350 рецепторов, не меняли последовательно свой цитозольный Ca. 2+ уровни в ответ на итаконат; в) клетки респираторного эпителия, выделенные от контрольных мышей (т. е. эти клетки естественным образом экспрессируют OXGR1), но не от Oxgr1 мышей с нокаутом гена (т. е. в этих клетках отсутствовал OXRG1), ответили на итаконовую кислоту повышением содержания в них цитозольного кальция. 2+ уровня и стимуляции их мукоцилиарного клиренса (эквивалентно стимуляции секреции слизи ); г) введение итаконата в нос контрольных мышей, но не мышей с нокаутом гена Oxgr1, стимулировало назальную секрецию слизи; д) У мышей с нокаутом гена Oxgr1 и мышей с нокаутом гена Irg1 (мыши, лишенные белка, продуцирующего итаконат, IRG1), которые были интраназально инфицированы Pseudomonas aeruginosa, наблюдалось повышенное количество этих бактерий в легочной ткани и жидкости бронхоальвеолярного лаважа (т. е. при промывании дыхательных путей), чем контрольные мыши, которые соответственно экспрессировали OXGR1 и IRG1; и f) α-кетоглутарат и итаконат, которые имеют сходную структуру, активировали клетки HEK293, экспрессирующие OXGR1, в аналогичных концентрациях, т.е. в диапазоне 200–300 мкМ/литр. [33] [34] Эти результаты впервые указывают на то, что итаконат стимулирует HEK 293 человека и респираторные эпителиальные клетки мышей, активируя их рецепторы OXGR1. Поскольку OXGP1 экспрессируется в широком спектре тканей и опосредует аллергические и воспалительные реакции на указанные лейкотриены, [34] он может участвовать в воспалительных реакциях, подробно описанных в следующем разделе «Действия итаконата и его аналогов». То есть итаконат, как и сукцинат (см. предыдущий параграф), может стимулировать клетки посредством рецептор-зависимых и рецептор-независимых механизмов. Будущие исследования должны определить степень, в которой OXGR1 способствует различным действиям итаконата и итаконат-подобных соединений (см. следующий раздел), а также эффективность каждого из этих агентов в активации OXGR1. [23] [33] [34]

Итаконат и итаконат-подобные соединения

[ редактировать ]

4-октилитаконат, диметилитаконат, [9] и 4-этилитаконат [6] были использованы для имитации биологических эффектов итаконата. Эти функциональные аналоги итаконата часто используются вместо итаконата из-за их предполагаемой большей способности проходить через поверхностные мембраны клеток и тем самым проникать в клетки. Следует отметить, что во многих исследованиях изучалось действие аналогов итаконата, а не самого итаконата, и что итаконат и эти три аналога иногда демонстрировали существенно разную биологическую активность . [7] [14] [19] [37] [38]

Анионные формы мезаконовой и цитраконовой кислот , то есть мезаконат и цитраконат, представляют собой изомеры итаконата, которые отличаются от итаконата расположением их внутренних двойных связей между атомами углерода и углерода (т.е. C=C). [39] Недавно было обнаружено, что эти два изомера обладают некоторыми, но не всеми биологическими активностями итаконата. [7] [19] [40] (Меконат — это натуральный продукт, вырабатываемый макрофагами мыши. [37] ) Были синтезированы другие соединения, которые проникают в клетки и затем распадаются на итаконат плюс второй агент, ингибирующий воспаление, окись углерода . Недавно было показано, что эти соединения, названные itaCORM, активируют некоторые противовоспалительные пути, активируемые итаконатом, а также обладают противовоспалительной активностью монооксида углерода в подавлении выработки провоспалительного цитокина интерлейкина-23 . itaCORM требуют дальнейшего изучения. [41] Анализ итаконата, а также каждого из аналогов итаконата, изомеров итаконата и итакорма может быть полезен для выбора агента(ов), наиболее подходящего(их) для лечения заболеваний человека, которые, как показывают доклинические исследования, улучшаются итаконатом или итаконат-подобным соединением(ями). ). [6]

Диетические источники итаконата и его изомеров

[ редактировать ]

Итаконовая кислота и два ее изомера, мезаконовая и цитраконовая кислоты, были обнаружены в ржаном и пшеничном хлебе со значительно более высокими концентрациями итаконовой и цитраконовой кислот в их корках (т. е. во внешнем слое хлеба), чем в мякишах (т. е. в мягкой внутренней части хлеба). . Исходя из среднего потребления хлеба и хлебобулочных изделий в Германии, ежедневное потребление итаконата плюс его двух изомеров оценивалось в от 7 до 20 микрограммов. Было показано, что крысы усваивают итаконовую кислоту, которую добавляли в их рацион. Необходимы дальнейшие исследования для определения уровней этих соединений в других продуктах питания, степени, в которой итаконовая кислота и итаконовые кислотоподобные соединения усваиваются человеком, а также полезности лечения расстройств, подавляющих итаконат, с помощью пероральной итаконовой кислоты или кислых форм соединения, подобные итаконовой кислоте. [39]

Действия итаконата и его аналогов

[ редактировать ]

Итаконат и его аналоги могут действовать одновременно по нескольким путям, вызывая свои эффекты. [42] [43] [44] В связи с этим будущие исследования должны определить роль недавно определенного рецептора итаконата, OXGR1, в опосредовании следующих действий итаконата и итаконат-подобных соединений. [33]

Ингибировать сукцинатдегидрогеназу

[ редактировать ]

Сукцинатдегидрогеназа (т.е. СДГ) представляет собой ферментный комплекс из шести белков в митохондриальном цикле трикарбоновых кислот, который метаболизирует сукцинат до фумарата. [27] (Хотя у бактерий обычно отсутствуют митохондрии, [45] их поверхностные мембраны имеют аналогичную систему SDH. [46] ) Итаконат ингибирует активность СДГ, тем самым блокируя окисление сукцината в фумарат и вызывая повышение уровня сукцината. Сообщалось, что итаконат повышает уровни сукцината в самых разных клетках, включая культивируемые мышиные макрофаги RAW264.7, макрофаги, дифференцированные из моноцитов человека, [37] Huh7 печени человека Клетки карциномы , человека MCF-7 клетки рака молочной железы , клетки аденокарциномы легких человека A549 , а также нейроны и астроциты головного мозга , полученные из ткани головного мозга эмбриона крысы . [47] Этот сукцинат стимулирует различные реакции в родительских и других клетках, как подробно описано в другом месте (см. SUCNR1 и янтарная кислота ). [20] [21] [48]

Деактивировать KEAP1

[ редактировать ]

KEAP1 (т.е. Kelch-подобный ECH-ассоциированный белок 1) находится в цитоплазме клеток. Он связывает транскрипции фактор 2 ядерного фактора , родственный эритроиду 2 (т.е. NFE2L2 или Nrf2), тем самым удерживая его в цитозоле и не позволяя проникнуть в ядро ​​клетки, где он будет ингибировать экспрессию определенных генов. Сохранение Nrf2 в цитозоле клетки также способствует его деградации под действием убиквитинлигазы E3 . Nrf2: а) ингибирует экспрессию генами-мишенями провоспалительных своих цитокинов , интерлейкина 1 бета , т.е. IL-1β (который ферментативно расщепляется до активной формы каспазой 1). [49] ) и фактор некроза опухоли ; б) ингибирует экспрессию генов-мишеней индуцируемого гипоксией фактора 1-альфа , который ферментативно преобразуется в активную форму [50] который стимулирует провоспалительное действие макрофагов (т.е. побуждая их принять подтип макрофагов MI ), дендритных клеток , Т-клеток и нейтрофилов; [51] и в) увеличивает клеточные и тканевые уровни провоспалительных активных форм кислорода . 4-октилитаконат, диметилитаконат и итаконат инактивируют KEAP1, тем самым увеличивая проникновение Nrf2 в ядро ​​клетки и ингибируя выработку указанных провоспалительных цитокинов и различных активных форм кислорода. [6] [31] [50] [52]

В модели внутриклеточного воспаления ЛПС стимулировал макрофаги, полученные из костного мозга мышей, повышая в них уровни IL-1β, фактора некроза опухоли, индуцируемого гипоксией фактора 1-альфа и активных форм кислорода. 4-октилитаконат подавлял все эти реакции, индуцированные ЛПС. Он также снижал выработку IL-1β и фактора некроза опухоли в ЛПС-стимулированных моноцитах периферической крови человека. А в модели септического шока , вызванного ЛПС , у мышей, которым внутрибрюшинно вводили ЛПС плюс 4-октилитаконат, наблюдалось меньше физических симптомов шока, более низкие уровни в сыворотке провоспалительных цитокинов, IL-1β и фактора некроза опухоли, неизмененные уровни противовоспалительный цитокин интерлейкин 10 и более длительное время выживания по сравнению с мышами, получавшими ЛПС, но не 4-октилитаконат. Таким образом, ингибирующее действие 4-октилитаконата, диметилитаконата и итаконата на клетки проявляется из-за их инактивации KEAP1 и, как следствие, перемещения цитозольного Nrf2 в ядро ​​клетки, где он ингибирует производство активных форм кислорода генами-мишенями и упомянутое воспаление. -промоутерские белки. Этот механизм может также лежать в основе способности 4-октилитаконата снижать тяжесть шока, вызванного ЛПС, у мышей. [31]

Запретить NLRP3

[ редактировать ]

Инфламмасома , содержащая NLRP3 , как и другие типы воспалений, представляет собой цитозольный мультипротеиновый комплекс , который при активации способствует воспалительным реакциям. Инфламмасома, содержащая NLRP3, формируется в ответ на сигналы опасности (например, ЛПС, патогены и т. д.). Эти сигналы заставляют цитозольный NLRP3 (т. е. пириновый домен семейства NLR, содержащий 3) связывать PYCARD (т. е. связанный с апоптозом пятнистый белок, содержащий CARD), который, в свою очередь, связывает и активирует фермент каспазу 1 с образованием функциональной воспалительной сыворотки, содержащей NLRP3. . Активированная каспаза 1 этой воспалительной сомы расщепляет а) белки-предшественники IL-1β и интерлейкина 18 до их активных провоспалительных цитокиновых форм и б) газдермин D родительской клетки (также называемый GSDMD) до его активной формы, которая запускает реакцию пироптоза . Пироптоз — это форма запрограммированной гибели клеток , которая вызывает набухание родительских клеток, лизис (т. е. разрушение их поверхностных мембран) и выброс IL-1β и интерлейкина 18 во внеклеточное пространство, где они стимулируют другие клетки к возникновению воспалительных реакций. [14] [49] [53]

В одном исследовании культивированные мышиные макрофаги, полученные из костного мозга, обрабатывали ЛПС в течение 3 часов, 4-октилитаконатом или буфером в течение следующих 45 минут, нигерицином или аденозинтрифосфатом (оба агента активируют NLRP3) в течение следующих 45 минут, а затем анализировали. для внеклеточного IL-1β — интерлейкина 18, гасдермина D и белка, который не высвобождается клетками, пока они не погибли, — лактатдегидрогеназы . По сравнению с клетками, не обработанными 4-октилитаконатом, клетки, обработанные 4-октилитаконатом, высвобождали меньше IL-1β, интерлейкина 18, гасдермина D и лактатдегидрогеназы. Таким образом, 4-октилитаконат подавлял высвобождение двух провоспалительных цитокинов и снижал уровень смертности этих клеток. Диметилитаконат и итаконат также ингибировали высвобождение этими клетками IL-1β (о высвобождении других белков не сообщалось). Аналогичные результаты были получены в исследованиях мононуклеарных клеток, выделенных из крови людей, у которых был или не был криопирин-ассоциированный периодический синдром , т.е. КАФС. CAPS – это аутовоспалительное заболевание , вызванное любой из нескольких различных мутаций гена NLRP3 ; эти мутации заставляют клетки выделять чрезмерное количество IL-1β. 4-октилитаконат ингибировал высвобождение IL-1β при стимулировании LPS или Pam3CSK4 (Pam3CSK4a имитирует действие LPS). [54] ), активированные нигерицином мононуклеарные клетки, выделенные из крови людей, у которых был или не был КАФС. [55] Наконец, инъекция кристаллов мононатрия урата (форма мочевой кислоты , которая активирует воспаление NLRP3) в брюшину мышей вызывала перитонит (т.е. воспаление серозной оболочки , выстилающей брюшную полость и органы полости (например, кишечник, печень) и т. д.). Инъекция 4-октилитаконата вместе с кристаллами мочевой кислоты значительно уменьшала эту воспалительную реакцию, на что указывают более низкие уровни IL-1β и другого провоспалительного цитокина, интерлейкина 6 (т.е. IL-6) и , вызывающих воспаление меньше нейтрофилов в брюшине, по сравнению с мышами, не получавшими 4-октилитаконат. Эти исследования показывают, что итаконат, диметилитаконат и 4-октилитаконат ингибируют NLRP3 и, таким образом, образование активной воспалительной NLRP3. способность итаконата, диметилитаконата и 4-октилитаконата подавлять провоспалительные реакции мышиных макрофагов и мононуклеарных клеток человека на ЛПС, а также способность 4-октилитаконата подавлять воспалительную реакцию брюшины у мышей на кристаллы уратов. [14] [55]

Повышение уровня ATF3

[ редактировать ]

ATF3 (т.е. циклический AMP-зависимый фактор транскрипции ATF-3) представляет собой фактор транскрипции , который ингибирует NFKBIZ экспрессию геном ингибитора NF-каппа-B дзета (т.е. IκBζ), белка, расположенного в ядре клетки , который способствует выработке определенные провоспалительные цитокины, такие как IL-6, [14] [43] интерферон гамма и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор . [43] [44] Итаконат и диметилитаконат стимулируют выработку ATF3, тем самым подавляя клеточные уровни IκBζ и IL-6, а также воспалительные реакции, стимулируемые IL-6. [7] [14] [56]

Исследования показали, что: а) с нокаутом гена Atf3 эмбриональные мышиные фибробласты [6] и макрофаги мыши, полученные из костного мозга [57] (эти клетки лишены белка ATF3) имели более высокие уровни IκBζ и провоспалительных цитокинов (включая IL-6 в исследовании макрофагов), чем контрольные (т.е. экспрессирующие белок ATF3) фибробласты и макрофаги; б) перитонеальные макрофаги с нокаутом гена Irg1 (т.е. макрофаги, лишенные фермента, образующего итаконат, IRK1) имели более низкие уровни ATF3, чем контрольные мыши, но обработка 4-олеил итаконатом увеличивала их уровни ATF3; в) диметилитаконат ингибировал способность ЛПС повышать уровни белка IκBζ и IL-6 в макрофагах костномозгового происхождения мыши; [56] г) У мышей с нокаутом гена Atf3 с экспериментально вызванным воспалением сердца, вызванным либо инфарктом миокарда из-за перевязки левой передней нисходящей коронарной артерии , либо внутрибрюшинными инъекциями повреждающего сердце препарата доксорубицина , развился более высокий уровень воспаления сердечной ткани. более крупные размеры сердечного инфаркта (т.е. мертвой ткани), больший сердечный фиброз , худшая сердечная функция и более высокие уровни IL-6 в сыворотке крови, чем у контрольных мышей, экспрессирующих ATF3; и д) 4-октилитаконат снижал уровни IL-6 в сыворотке, воспаление сердца, фиброз сердца, размер инфаркта и сердечную дисфункцию, вызванную инфарктом миокарда или доксорубицином у мышей с нокаутом гена Atf3 . [58] Эти результаты позволяют предположить, что 4-октилитаконат и диметилитаконат обладают противовоспалительным действием в указанных моделях воспаления и делают это за счет увеличения уровней ATF3 и/или снижения уровней IκBζ, что, в свою очередь, снижает уровни цитокинов, способствующих воспалению. [6] [59] [56]

Ингибировать Tet метилцитозиндиоксигеназу 2

[ редактировать ]

Тет-метилцитозиндиоксигеназа 2 (т.е. ТЕТ2) представляет собой фермент, который активируется промежуточным метаболитом цикла трикарбоновых кислот, α-кетоглутаратом. Итаконат блокирует эту активацию. [19] Активирует гидроксилаты TET2 , т.е. добавляет гидридную группу (обозначается как OH − ), к метильной группе (обозначается как - CH 3 ) 5-метилцитозина на цитозине (т.е. C) в CpG-сайтах ДНК в его генах-мишенях. ДНК 5-гидроксиметилцитозина, образующаяся в результате этого гидроксилирования, может ингибировать или стимулировать производство некоторых из этих генов-мишеней белков, которые они направляют на производство (см. Экспрессия генов ). [60] Кроме того, TET2 связывается с двумя деацетилазами гистонов , HDAC1 и HDAC2 , которые тем самым активируются. Эффекты итаконата, регулирующие экспрессию генов и активирующие HDAC1/2, оказывают противовоспалительное действие. Например, они подавляют уровни провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-1β в дендритных клетках и макрофагах. [40] [60] [61] [62]

Исследования показали, что: а) итаконат блокировал связывание α-кетоглутарата и тем самым активацию изолированного белка ТЕТ2 в бесклеточной системе; б) TET2 макрофаги костномозгового происхождения с нокаутом гена (т.е. BMDM) имели гораздо более низкие уровни гидроксиметилцитозина в своей ДНК, чем контрольные макрофаги; в) итаконат и 4-октилитаконат снижали количество гидроксиметилцитозина в ДНК контрольных, но не у TET2 BMDM с нокаутом гена ; г) Стимуляция ЛПС мышиных макрофагов RAW264.7 (эти клетки экспрессируют TET2) вызывала повышение в них уровней информационной РНК (и, предположительно, уровней белков) трех провоспалительных хемокинов (т.е. белков, которые, помимо других функций, мобилизуют способствующие воспалению лейкоциты), CXCL9 , CXCL10 и CXCL11 , но не делал этого в Tet2 клетках RAW264.7 с нокаутом гена ; д) итаконат снижал способность ЛПС стимулировать повышение уровня матричной РНК для IL-6 и IL-1β в клетках RAW264.7; е) 4-октилитаконат снижал способность ЛПС повышать уровни информационных РНК IκBζ, Il-6, CXCL9, CXCL10 и CXCL11 в клетках RAW264; ж) в модели септического шока получавшие ЛПС , индуцированного ЛПС, мыши с нокаутом гена Irg1, (т. е. мыши, у которых отсутствовал белок, образующий итаконат, IRG1), имели более высокие уровни IL-6 в сыворотке, большее повреждение легких и меньшую продолжительность выживаемости. чем контрольные (т.е. экспрессирующие IRG1) мыши, получавшие LPS; h) по сравнению с контрольными мышами, получавшими LPS, мышами, получавшими LPS, у которых была экспрессия неактивного белка TET2 (называемого Tet2 ВхГ ) вместо активного белка ТЕТ2 имели более низкие уровни в сыворотке провоспалительных цитокинов IL-6 и фактора некроза опухоли, более низкие уровни в сыворотке провоспалительного хемокина CXCL9, более низкие уровни в сыворотке аланинаминотрансферазы и аспартаттрансаминазы (т.е. белков печени, которые высвобождаются в кровообращении поврежденной печени), менее тяжелый отек легких и повреждение легочной ткани, а также более длительное время выживания; и i) внутрибрюшинная инъекция итаконата за 12 часов до лечения ЛПС у мышей, экспрессирующих активный ТЕТ2, также имела более низкие уровни в сыворотке IL-6, фактора некроза опухоли, CXCL9, аланинтрансаминазы и аспартаттрансаминазы, менее тяжелый отек легких и повреждение легочной ткани. и более длительное время выживания. [7] [63] Эти данные показывают, что 4-октилитаконат и итаконат ингибируют активацию ТЕТ2 и, следовательно, выработку различных провоспалительных цитокинов и хемокинов. По крайней мере, некоторые из этих действий итаконата и 4-октилитаконата, по-видимому, подавляют шокоподобное действие ЛПС у мышей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, что итаконат и/или итаконат-подобные соединения подавляют другие воспалительные состояния. [7] [63] (Поскольку TET2, мутации гена, инактивирующие у людей связаны с развитием различных видов рака, таких как острый миелолейкоз, возможность того, что ингибирование итаконатом каталитической активности TET2 может привести к этим видам рака, требует исследования. [7] )

Ингибировать интерлейкин 17А

[ редактировать ]

Интерлейкин 17 (т.е. IL-17) относится к любому из 6 различных, но тесно связанных подтипов, от IL-17A до IL17F. IL-17A представляет собой провоспалительный цитокин, уровень которого обычно повышается в клетках, подвергающихся воспалительной реакции. [59] (В некоторых исследованиях использовался термин IL-17, когда речь шла об IL-17A или когда подтип измеряемого IL-17 не был определен.) Чрезмерное производство IL-17A, по-видимому, способствует развитию различных аутоиммунных заболеваний. [64] путем стабилизации информационной РНК для IκBζ и тем самым повышения клеточных уровней белка IκBζ и IL-6. [42] [59]

Исследование, посвященное моделям аутоиммунного заболевания кожи псориаза, показало, что: а) мыши и человека культивированные кератиноциты , т.е. клетки кожи, обработанные IL-17A, повышали уровни IκBζ; б) предварительная обработка этих клеток кожи диметилитаконатом ингибировала это увеличение; в) нанесение имихимода на кожу ушей мышей ежедневно в течение 7 дней вызывало псориазоподобное шелушение кожи уха (т.е. утолщение рогового слоя кожи за счет сухих или жирных слоистых масс кератина ) и отек у контрольных мышей, но не так мышам, получавшим лечение, внутрибрюшинно вводили диметилитаконат за 24 часа до применения имихимода; и d) анализ кожи уха этих мышей обнаружил значительную стимуляцию различных генов, нацеленных на IκBζ, у контрольных мышей, но не у мышей, получавших диметилитаконат. Эти результаты позволяют предположить, что диметилитаконат ингибировал способность IL-17A повышать уровни IκBζ и тем самым снижал уровни IL-6 в кератиноцитах мыши и человека; этот механизм, возможно, был ответственен за способность диметилитаконата блокировать псориазоподобную реакцию кожи мышей на имихимод. [59] [56] Повышенные уровни IL-17 (предположительно IL-17A, если будущие исследования не определят его как другой подтип IL-17) наблюдаются в клетках, участвующих в других аутоиммунных воспалительных заболеваниях человека, помимо псориаза. [65] Эти другие расстройства включают анкилозирующий спондилит ; [66] ревматоидный артрит ; [67] заболевания спондилоартрита (т.е. по ревматоидному фактору , отрицательный анкилозирующий спондилит , псориатический спондилит , определенные формы реактивного артрита , спондилит, связанный с воспалительным заболеванием кишечника , и неклассифицируемый спондилит); [68] болезнь Крона ; [67] язвенный колит , [69] и синдром Шегрена . [42] [43] Эффекты итаконата или одного из его аналогов на животных моделях этих аутоиммунных заболеваний следует изучать аналогично исследованиям псориаза. [59]

Антибактериальные действия

[ редактировать ]

Итаконат может действовать непосредственно на определенные типы бактерий, ограничивая их рост и способность вызывать заболевания. Фермент изоцитратлиаза необходим для глиоксилатного цикла работы у многих бактерий. Этот цикл представляет собой жизненно важный метаболический путь , в котором используются соединения, содержащие 2 атома углерода, такие как ацетат, для удовлетворения потребностей бактерий в углероде, когда простые сахара, например глюкоза, недоступны. [70] Итаконат ингибирует изоцитратлиазу и, тем самым, функционирование гликолатного цикла и рост культивируемых и/или фагоцитированных Staphylococcus aureus (включая с множественной лекарственной устойчивостью Staphyoocccus aureus ), Vogesella indigofera (также называемой Pseudomonas indigofera ), Legionella pneumophila , Mycobacterium avium , Salmonella enterica , Coxiellaburnetii , Franciscotularensis и Acinetobacter baumannii . [8] [14] [19] [40] [48] [71]

Исследования, изучающие влияние итаконата и итаконат-подобных соединений на фагоцитированные бактерии, показали, что: а) у макрофагов, полученных из костного мозга мышей, подвергшихся воздействию живого или убитого нагреванием Staphylococcus aureus, быстро (т. е. в течение 1 часа) развивалось повышение уровня IRG1. и метаболит IRG1, итаконат; б) человека клетки глии сетчатки Мюллера IO-M1, подвергшиеся воздействию этих живых или убитых нагреванием бактерий, также показали быстрое увеличение уровней IRG1 (итаконат не измерялся); в) 4-октилитаконат и диметилитаконат подавляли рост Staphylococcus aureus в макрофагах костного мозга мышей и глиальных клетках сетчатки Мюллера IO-M1 путем ингибирования этими клетками образования воспалительной сомы NLRP3 и, таким образом, продукции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β; [14] [28] и г) итаконат подавлял рост Salmonella typhimurium в макрофагоподобных клетках RAW264.7 мыши, стимулируя эти клетки вырабатывать активные формы кислорода. [72] В исследовании бактериального эндофтальмита (т.е. воспаления глаз): а) у мышей, которым вводили живой Staphylococcus aureus глаза, в водянистую влагу наблюдалось повышение в ткани сетчатки уровней итаконат-образующего фермента IRG1, а также итаконата; б) у мышей с нокаутом гена Irg1 (т.е. мышей, лишенных белка IRG1), которым были сделаны внутриглазные инъекции этих бактерий, развилось более тяжелое заболевание, чем у контрольных мышей (т.е. у мышей, экспрессирующих IRG1), получивших инъекции этих бактерий; в) у мышей, которым внутриглазно вводили эти бактерии плюс итаконат, 4-октилитаконат или диметилитаконат, развивалось менее серьезное повреждение глаз и меньшее количество межглазных бактерий, чем у мышей, которым вводили эти бактерии без инъекции итаконата или аналогов итаконата; г) добавление антибиотиков к лечению итаконатом еще больше снизило тяжесть этих глазных инфекций; и д) анализ водянистой влаги в глазах 22 пациентов с бактериальными инфекциями глаз (т.е. 12 грамположительных и 10 грамотрицательных бактерий ) обнаружил значительно более высокие уровни итаконата, чем в глазах 10 пациентов с неинфекционными инфекциями. проблемы со зрением (например, отслоение сетчатки ). Эти результаты позволяют предположить, что итаконат подавляет рост указанных бактерий у мышей, а также может действовать так же и у людей. Они также поддерживают исследования, направленные на определение того, полезны ли итаконат или итаконат-подобные соединения для лечения глазных инфекций человека, вызванных Staphylococcus aureus , других типов бактериальных глазных инфекций у животных и людей, а также инфекций животных и человека в других тканях, помимо глаз. [14] [28] Однако следует отметить, что Staphylococcus aureus и, по крайней мере, еще один вид бактерий, Pseudomonas aeruginosa, могут использовать итаконат, полученный из клеток-хозяев, для образования биопленки , которая покрывает их поверхности и тем самым увеличивает их выживаемость и патогенность . [40] [73]

Противовирусные действия

[ редактировать ]

Итаконат подавляет рост некоторых болезнетворных вирусов. Вирус Зика вызывает передающееся комарами заболевание человека — лихорадку Зика . Вирус вызывает симптоматическое заболевание только у 20% инфицированных людей. Эти симптомы, обычно легкие, включают сыпь, лихорадку, конъюнктивит , мышечные боли, боли в суставах, недомогание и головные боли, продолжающиеся в течение 2–7 дней. Однако вирус может вызывать серьезные нервной системы врожденные дефекты у младенцев, когда он передается от инфицированных матерей их эмбрионам. Эти дефекты «врожденного синдрома Зика» включают микроцефалию , краниосиностоз (т.е. преждевременное закрытие черепа родничков ) , гипоплазию мозжечка , вентрикуломегалию и различные другие пороки развития нервной системы. Вирус Зика также вызывает тяжелые неврожденные воспалительные заболевания нервной системы, такие как синдром Гийена-Барре , энцефалит , диссеминированный энцефаломиелит и поперечный миелит ; в редких случаях он также вызывает цереброваскулярные инсульты . По состоянию на 2023 год не существовало вакцин или противовирусных препаратов для лечения лихорадки Зика. [74] В исследованиях на клеточных культурах клетки аденокарциномы легких человека A549 и Huh7, человека раковые клетки, полученные из гепатоцитов обрабатывали буфером или 4-октилитаконатом в течение 2 дней, а затем инфицировали вирусом Зика в течение 4 дней. 4-октилитаконат подавлял рост этого вируса в обоих типах раковых клеток. [75] В модели неврологической болезни Зика мышам внутричерепно вводили вирус Зика плюс или минус 4-октилитаконат. 4-Оцилитаконат значительно снижал количество вирусов Зика в мозговой ткани. Это исследование также показало, что противовирусное действие 4-октилитаконата было связано с ингибированием им фермента сукцинатдегидрогеназы и, как следствие, повышением уровня сукцината в тканях головного мозга. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, окажутся ли итаконат и/или его аналоги полезными для лечения лихорадки Зика у людей. [14] [76]

4-октилитаконат также подавляет распространение COVID-19 . Обработка культивируемых клеток Vero (т.е. клеток, первоначально выделенных из африканской зеленой мартышки ) 4-октилитаконатом перед инфицированием их SARS-CoV-2 этого вируса (штамм № 291.3 FR-4286) значительно снизила содержание в них РНК , количество вирусные частицы, выпущенные клетками Vero, и количество клеток Vero, убитых вирусом. 4-октилитаконат оказывал сходное противовирусное действие на культивируемые клетки рака легких человека Calu-3 , инфицированные SARS-CoV-2 , эпителиальные клетки человека NuLi и эпителиальные клетки дыхательных путей человека. Дальнейшие исследования убедительно показали, что эти противовирусные действия 4-октилитаконата были обусловлены его стимулирующим увеличением активности транскрипционного фактора Nrf2 (см. раздел выше, озаглавленный «Ингибирование KEAP1»). [40] [75] Исследования также проводились на культивируемых клетках, зараженных другими болезнетворными вирусами. Было показано, что один или несколько аналогов итаконата ингибируют рост: а) вирусов простого герпеса человека HaCaT кератиноцитов типов 1 и 2 в культивируемых клетках кожи ; б) вирус коровьей оспы , полученных из костного мозга мыши в клетках кожи кератиноцитов человека HaCaT T и макрофагах ; [75] и в) вирус Зика в клетках A549 и Huh-7 (см. предыдущий параграф). [75] Однако примечательно, что 4-октилитаконат скорее усиливал, чем ингибировал рост вируса везикулярного стоматита в культивируемых клетках рака молочной железы мыши 4T1 и клетках карциномы почки человека 786-O; и улучшал его выживаемость, он также уменьшал воспалительную реакцию на вирус гриппа А но не ингибировал рост этого вируса у мышей. [29]

Противораковые действия

[ редактировать ]

Лица с воспалительными заболеваниями кишечника , например, язвенным колитом и болезнью Крона , имеют повышенный риск развития рака в пораженных участках толстой кишки и других частях желудочно-кишечного тракта . [77] В мышиной модели воспалительного заболевания кишечника, приводящего к раку толстой кишки, мышам внутрибрюшинно вводили канцерогенный агент азометан в день 0, в день 5 внутрибрюшинно вводили диметилитаконат или носитель, используемый для растворения диметилитаконата. с 5 по 9 дни давали питьевую воду, содержащую возбудитель колита декстран сульфат натрия , а с 10 по 25 дни давали обычную питьевую воду. После трехкратного повторения этого цикла мышей подвергали эвтаназии . По сравнению с мышами, получавшими носитель, мыши, получавшие диметилитаконат, показали; а) менее утолщенная и гиперпластичная толстая кишка; б) меньше воспалительных клеток в толстой кишке; в) более низкие уровни в ткани толстой кишки провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-6, а также провоспалительных хемокинов CCL2 , CCL17 и интерлейкина 8 ; и г) гораздо меньше опухолей толстой кишки. Эти результаты показывают, что диметилитаконат ингибировал воспалительные реакции толстой кишки на сульфат натрия декстрана и, предположительно, тем самым реакции рака толстой кишки на азометан у мышей. Они также поддерживают дальнейшие доклинические исследования, чтобы определить, подавляют ли итаконат-подобные соединения рак толстой кишки, связанный с воспалением. [7] [78]

Ретинобластома – это рак, который развивается в сетчатке у лиц, чаще всего у детей в возрасте до 4–5 лет. Это вызвано наследованием или приобретением неактивного гена в обоих генах ретинобластомы, то есть RB1 генов . При отсутствии функционального гена RB1 незрелые клетки сетчатки обычно становятся ретинобластомами. Ретинобластомы высокого риска, например те, которые проникли в ткани за пределами глазного яблока и/или метастазировали в отдаленные ткани, подвергаются агрессивному лечению с помощью длительных схем химиотерапии , которые часто включают карбоплатин . [79] [80] Ретинобластомы пациентов, получающих этот режим, часто становятся резистентными к карбоплатину, а также к другим химиотерапевтическим препаратам, таким как этопозид и винкристин , т.е. они представляют собой ретинобластомы с множественной лекарственной устойчивостью . Недавнее исследование сообщило о нескольких ключевых выводах. Сначала полученная из ретинобластомы человека). культивировали клетки Y79 ( линия клеток, [81] ) были сделаны устойчивыми к карбоплатину методом предельного разведения. То есть клетки Y29 инкубировали с карбоплатином, чтобы обеспечить чрезмерный рост и выделение устойчивых к карбоплатину клеток Y79. Эти устойчивые к карбоплатину клетки, названные клетками Y79-CR, также были устойчивы к этопозиду и винкристину. Во-вторых , по сравнению с клетками Y79, клетки Y79-CR имели гораздо более высокий уровень аутофагии , т. е. деградации клеточных компонентов по лизосомно-зависимому механизму. В-третьих , обработка клеток Y79-CR агентами, подавляющими аутофагию, восстановила их чувствительность к клеточно-уничтожающему действию карбоплатина, этопозида и винкристина. В-четвертых , карбоплатин частично ингибировал рост клеток Y79-CR, вызывая их гибель по механизму запрограммированной гибели клеток . Эрастин , соединение, которое запускает форму запрограммированной гибели клеток, называемую ферроптозом , стимулировало гибель клеток Y79-CR, но было гораздо менее эффективно в этом отношении в клетках Y79. Ферроптоз увеличивает клеточные уровни железа , высокореактивной формы железа, которая стимулирует выработку клеточно-токсических веществ. активные формы кислорода и пероксидированные липиды . В-пятых , 4-октилитаконат вызывал гибель клеток Y79-CR, по-видимому, путем ферроптоза, т.е. повышал в этих клетках уровень перекисного окисления железа и липидов. И в-шестых , голым мышам (т.е. мышам с иммунодефицитом ) имплантировали клетки Y79-CR или Y79 в подкожную область их боков; неделю спустя внутрибрюшинно вводили 4-октилитаконат или носитель, используемый для растворения 4-октилитаконата, один раз через день в течение 2 недель; и были подвергнуты эвтаназии 21 день спустя. Массы опухолей у мышей, получавших клетки Y79-CL, были намного меньше у мышей, получавших 4-октилитаконат, чем у мышей, получавших носитель. Кроме того, различия в массе опухолей между мышами, получавшими 4-октилитаконат, и мышами, получавшими носитель, которым трансплантировали клетки Y79, были намного меньшими, чем у мышей, которым трансплантировали клетки Y19-CR. Эти результаты показывают, что 4-октилитаконат избирательно убивает множественные лекарственно-устойчивые клетки Y79-CR, которые культивируются или имплантируются мышам, и делает это, вызывая ферроптоз. Они также поддерживают исследования, чтобы выяснить, будут ли итаконат и итаконат-подобные соединения полезны для лечения людей с резистентными к карбоплатину или другими формами множественной лекарственно-устойчивой ретинобластомы и, возможно, другими видами рака с множественной лекарственной устойчивостью. [7] [79] [80]

Карцинома тимуса — это форма рака вилочковой железы . В более запущенных случаях его обычно лечат противоопухолевыми препаратами на основе платины и ленватинибом , ингибитором рецепторов фактора роста эндотелия сосудов . Однако у пациентов часто развивается резистентность к этим препаратам. Следовательно, другие агенты оцениваются в качестве лечения карциномы тимуса. Недавнее доклиническое исследование показало, что диметилитаконат уменьшает пролиферацию культивируемых клеток карциномы тимуса человека Ty82, но оказывает относительно небольшое влияние на пролиферацию культивируемых нераковых фибробластов человека. Обработка клеток Ty82 диметилитаконатом снижала активность их белка mTOR , а также пути PI3K/AKT/mTOR (этот путь способствует развитию и/или прогрессированию многих видов рака, включая некоторые виды рака вилочковой железы). Темсиролимус, специфический ингибитор mTOR , имитировал действие диметилитаконата по подавлению пролиферации клеток Ty82. [7] [82] [83] [84] Эти данные свидетельствуют о том, что диметилитаконат ингибирует пролиферацию клеток мыши Ty82, подавляя активность их белка mTOR и пути I3K/AKT/mTOR. Необходимы дальнейшие исследования для определения эффектов диметилитаконата, других итаконат-подобных соединений и/или итаконата при лечении животных на моделях карциномы тимуса. [7] [82]

Различное действие итаконата и его аналогов

[ редактировать ]

Одно исследование [38] сообщили, что диметилитаконат и 4-октилитаконат стимулировали макрофаги, полученные из костного мозга мыши, вырабатывать про-интерферон-β (т.е. предшественник провоспалительного цитокина IFN-β , а также секретировать IL-6, интерлейкин 10 и IFN-). β, тогда как итаконат и 4-этилитаконат обладали гораздо меньшей способностью стимулировать эти реакции или не стимулировали их. Этот результат предполагает, что в будущих исследованиях следует изучить действие итаконата наряду с действиями каждого из его аналогов. [14] [38]

Коммерческое производство и использование итаконовой кислоты

[ редактировать ]

Итаконовая кислота нетоксична. [15] белое твердое вещество, растворимое в воде, этаноле и ацетоне. Исторически его получали в относительно небольших количествах путем сухой перегонки лимонной кислоты с образованием итаконового ангидрида , который затем гидролизовался , то есть расщеплялся водой, с образованием итаконовой кислоты. [85] Однако с 1960-х годов его стали производить для промышленности в гораздо больших количествах, в которых они нуждаются, путем ферментации глюкозы , патоки или других углеводов грибами , такими как Aspergillus itaconicus . [86] Aspergillus terreus , или Ustilago maydis . [87] Одним из общепринятых путей образования итаконата грибами является цикл трикарбоновых кислот. Этот путь образует цис -аконитат, который превращается в итаконат под действием цис-аконитат-декарбоксилазы (т.е. IRG1; см. выше раздел «Метаболический путь, образующий итаконат»). Итаконат, полученный в этой ферментационной смеси, выделяется в форме итаконовой кислоты. [88] Ustilago maydis (вид Ustilago , вызывающий головневый грибок ) использует другой путь образования итаконовой кислоты. В результате ферментации образуется цис превращается в термодинамически выгодный продукт, транс - аконитат -аконитат, который под действием фермента аконитат-дельта-изомеразы . Транс - аконитатный продукт декарбоксилируется до итаконата с помощью транс-аконитатдекарбоксилазы (т.е. TAD1, фермента, обнаруженного в Ustilago maydis) . [89] ). Итаконат в этой ферментационной смеси выделяется в форме итаконовой кислоты. [90] Итаконат также был получен путем: а) ферментации грибов Yarrowia lipolytica с глюкозой, различных видов грибов Candida с глюкозой, Ustilago vetiveriae грибов с глицерином и различных видов грибов Aspergillus niger с глюкозой, сорбитом или смесью сорбита и ксилозы и b ) ферментация бактерий Escherichia coli с глюкозой, ксилозой , глицерином или крахмалом и Corynebacterium glutamicum с глюкозой или мочевиной. бактерий [91] Среди грибов Aspergillus terreus был выбран организмом для промышленного производства итаконовой кислоты, отчасти потому, что он дает относительно высокие выходы итаконовой кислоты. Однако недавно Ustilago maydis был генетически модифицирован для увеличения производства итаконовой кислоты и изучается на предмет его полезности для массового производства итаконовой кислоты. [92]

Химическая структура итаконовой кислоты состоит из одной ненасыщенной двойной связи и двух карбоксильных групп (см. карбоновую кислоту ). Эта структура позволяет легко превращать ее во многие ценные материалы биологического происхождения (т. е. материалы, полученные из живого или некогда живого организма). Для многих лет эти материалы обычно производились в больших количествах, необходимых для промышленных целей, из различных типов углеводов . [3] [93] Совсем недавно для изготовления этих материалов стали также использовать итаконовую кислоту. При этом речь идет о сомономере , т.е. мономере- предшественнике , который легко полимеризуется в различные желаемые полимеры , которые в дальнейшем изменяются с образованием некоторых таких же или подобных продуктов, полученных в результате полимеризации углеводов. В состав продуктов, изготовленных из итаконата, входят синтетический каучук на основе бутадиена-стирола , синтетические латексы , различные пластмассы , суперабсорбирующие полимеры , поглощающие большое количество жидкости (например, для использования в детских подгузниках), ненасыщенные полиэфирные смолы , которые используются для изготовления стекловолокна. армированные пластмассы (например, стекловолокно ), моющие средства, [3] и биотопливо (т.е. топливо, изготовленное из органических материалов, таких как итаконовая кислота). [94] Он также преобразуется в метилметакрилат . [91] продукт, который имеет множество коммерческих и некоторых медицинских применений (см. Использование метилметакрилата) . Области использования продуктов итаконата включают те, которые производят краски, лаки (т.е. покрытия для покрытия поверхностей различных предметов), пластификаторы , пластмассы, химические волокна, гигиенические материалы, строительные материалы, [3] и экологически чистые виды топлива, которые могут заменить вызывающие загрязнение невозобновляемые виды топлива, такие как уголь, нефть и природный газ . [94] Сама итаконовая кислота может производиться серийно, если окажется, что она или любой из синтезированных из нее аналогов полезны для лечения заболеваний. [3]

В последнее время спрос на итаконовую кислоту вырос до такой степени, что, по прогнозам, к 2028 году ее рыночная стоимость достигнет 177 миллионов долларов в год в американской валюте. Следовательно, альтернативные методы изготовления продуктов со свойствами, аналогичными или идентичными Оцениваются те, которые изготовлены из итаконовой кислоты с использованием менее дорогостоящих заменителей итаконовой кислоты и/или методов, которые являются более производительными, менее дорогими и/или более экологически чистыми, чем те, которые используются для итаконовой кислоты. [15] Бетулин собой распространенный в природе диолтритерпен , например, представляет который легко выделить из коры берез , . Бетулин образует полимеры, обладающие некоторыми биохимическими свойствами, присущими итаконатным полимерам. Следовательно, ботулин изучается, чтобы определить, можно ли его использовать вместо итаконовой кислоты для получения продуктов со свойствами, аналогичными тем, которые производятся из итаконовой кислоты, но при этом более выгодными с экономической и/или экологической точки зрения способами. [15]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и Индекс Merck , 11-е издание, 5130
  2. ^ Треттер Л., Патокс А., Чинопулос С. (август 2016 г.). «Сукцинат, промежуточный продукт метаболизма, передачи сигнала, АФК, гипоксии и онкогенеза» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1857 (8): 1086–1101. дои : 10.1016/j.bbabio.2016.03.012 . ПМИД   26971832 .
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж Куенц А., Крулл С. (май 2018 г.). «Биотехнологическое производство итаконовой кислоты – вещи, которые нужно знать». Прикладная микробиология и биотехнология . 102 (9): 3901–3914. дои : 10.1007/s00253-018-8895-7 . ПМИД   29536145 .
  4. ^ Jump up to: а б Не З, Ван Л, Чжао П, Ван З, Ши Ц, Лю Х (ноябрь 2023 г.). «Метаболомика выявляет влияние азота в сочетании с поступлением цинка на доступность цинка в известковой почве через корневые выделения озимой пшеницы (Triticum aestivum)». Физиология и биохимия растений . 204 : 108069. Бибкод : 2023PlPB..20408069N . дои : 10.1016/j.plaphy.2023.108069 . ПМИД   37852066 .
  5. ^ Се Л., Сюй Ю.Б., Дин XQ, Лян С., Ли Д.Л., Фу АК, Чжан С.А. (ноябрь 2023 г.). «Итаконовая кислота и диметилитаконат проявляют антибактериальную активность в средах, обогащенных углеродом, посредством цикла ТСА» . Биомедицина и фармакотерапия . 167 : 115487. doi : 10.1016/j.biopha.2023.115487 . ПМИД   37713987 .
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Ши X, Чжоу Х, Вэй Дж, Мо В, Ли Ц, Ур X (декабрь 2022 г.). «Сигнальные пути и терапевтический потенциал итаконата для облегчения воспаления и окислительного стресса при воспалительных заболеваниях» . Редокс-биология . 58 : 102553. doi : 10.1016/j.redox.2022.102553 . ПМЦ   9713374 . ПМИД   36459716 .
  7. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н Ян В., Ван Ю, Тао К., Ли Р. (декабрь 2023 г.). «Метаболит итаконат в иммунорегуляции и защите хозяина» . Письма по клеточной и молекулярной биологии . 28 (1): 100. дои : 10.1186/s11658-023-00503-3 . ПМЦ   10693715 . ПМИД   38042791 .
  8. ^ Jump up to: а б с Микелуччи А., Кордес Т., Гелфи Дж., Пайлот А., Рейлинг Н., Гольдманн О., Бинц Т., Вегнер А., Таллам А., Рауселл А., Буттини М., Линстер К.Л., Медина Е., Баллинг Р., Хиллер К. (май 2013 г.). «Иммунозависимый белок гена 1 связывает метаболизм с иммунитетом, катализируя выработку итаконовой кислоты» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (19): 7820–5. Бибкод : 2013PNAS..110.7820M . дои : 10.1073/pnas.1218599110 . ПМЦ   3651434 . ПМИД   23610393 .
  9. ^ Jump up to: а б с Член парламента Мерфи, О'Нил, Лос-Анджелес (август 2018 г.). «Переосмысление цикла Кребса: новые роли сукцината и итаконата как преобразователей сигнала» . Клетка . 174 (4): 780–784. дои : 10.1016/j.cell.2018.07.030 . ПМИД   30096309 .
  10. ^ Бундаенг А., Суванруджи П., Вайтханомсат П., Апиватанапиват В., Тракунджае С., Джанчай П., Апипатпафа Т., Чанка Н., Чоллакуп Р. (июль 2021 г.). «Биосинтез итаконовой кислоты в качестве антисминающей пропитки для тканей из целлюлозного волокна» . РСК Прогресс . 11 (42): 25943–25950. Бибкод : 2021RSCAd..1125943B . дои : 10.1039/d1ra05037k . ПМК   9037204 . ПМИД   35479465 .
  11. ^ Стрелко К.Л., Лу В., Дюфорт Ф.Дж., Сейфрид Т.Н., Чайлс Т.К., Рабиновиц Дж.Д., Робертс М.Ф. (октябрь 2011 г.). «Итаконовая кислота — это метаболит млекопитающих, индуцируемый во время активации макрофагов» . Журнал Американского химического общества . 133 (41): 16386–9. дои : 10.1021/ja2070889 . ПМК   3216473 . ПМИД   21919507 .
  12. ^ Льюис Р.Н., Сайкс Б.Д., МакЭлхани Р.Н. (июнь 1987 г.). «Термотропное фазовое поведение модельных мембран, состоящих из фосфатидилхолинов, содержащих dl-метилантеизоразветвленные жирные кислоты. 1. Дифференциальная сканирующая калориметрия и 31P ЯМР-спектроскопические исследования». Биохимия . 26 (13): 4036–44. дои : 10.1021/bi00387a044 . ПМИД   3651434 .
  13. ^ Ву Р, Чен Ф, Ван Н, Тан Д, Кан Р (август 2020 г.). «ACOD1 в иммунометаболизме и заболеваниях» . Клеточная и молекулярная иммунология . 17 (8): 822–833. дои : 10.1038/s41423-020-0489-5 . ПМЦ   7395145 . ПМИД   32601305 .
  14. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Комитет по вопросам мира, О'Нил, Лос-Анджелес (январь 2022 г.). «Роль итаконата в защите организма и воспалении» . Журнал клинических исследований . 132 (2). дои : 10.1172/JCI148548 . ПМЦ   8759771 . ПМИД   35040439 .
  15. ^ Jump up to: а б с д Леман-Чонг А.М., Кокс К.Л., Киначи Э., Беркерт С.Е., Додж М.Л., Розмарин Д.М., Ньюэлл Дж.А., Со Л., Гордон М.Б., Stanzione JF (сентябрь 2023 г.). «Итаконовая кислота в качестве сомономера в термореактивных материалах на основе бетулина путем последовательного и массового приготовления» . ACS Устойчивая химия и инженерия . 11 (38): 14216–14225. doi : 10.1021/acssuschemeng.3c04178 . ПМЦ   10526528 . ПМИД   37771764 .
  16. ^ Jump up to: а б Чжао Х., Тэн Д., Ян Л., Сюй Х., Чэнь Дж., Цзян Т., Фэн А.Ю., Чжан Ю., Фредерик Д.Т., Гу Л., Цай Л., Асара Дж.М., Паска ди Мальяно М., Боланд Г.М., Флаэрти К.Т., Суонсон К.Д., Лю Д., Рабиновиц Дж.Д., Чжэн Б. (декабрь 2022 г.). «Итаконат миелоидного происхождения подавляет цитотоксические CD8+ Т-клетки и способствует росту опухоли» . Природный метаболизм . 4 (12): 1660–1673. дои : 10.1038/s42255-022-00676-9 . ПМЦ   10593361 . ПМИД   36376563 .
  17. ^ Томлинсон К.Л., Рикельме С.А., Баскота С.У., Дрикич М., Монк И.Р., Стинеар Т.П., Льюис И.А., Принс А.С. (февраль 2023 г.). «Золотой стафилококк стимулирует выработку итаконата нейтрофилов, который подавляет окислительный взрыв» . Отчеты по ячейкам . 42 (2): 112064. doi : 10.1016/j.celrep.2023.112064 . ПМЦ   10387506 . ПМИД   36724077 .
  18. ^ Jump up to: а б Кроссли Дж.Л., Осташевская-Гостанд С., Комаццетто С., Хук Дж.С., Го Л., Вишлаги Н., Хуан С., Сюй Л., Хорсвилл А.Р., Ходжадж Г., Морленд Дж.Г., Тауэр Р.Дж., Леви Б. (октябрь 2023 г.). «Нейтрофилы, продуцирующие итаконат, регулируют местное и системное воспаление после травмы» . JCI-инсайт . 8 (20). doi : 10.1172/jci.insight.169208 . ПМЦ   10619500 . ПМИД   37707952 .
  19. ^ Jump up to: а б с д и ж Ланг Р., Сиддик Миннесота (2024). «Контроль передачи сигналов иммунных клеток с помощью иммунометаболита итаконата» . Границы в иммунологии . 15 : 1352165. дои : 10.3389/fimmu.2024.1352165 . ПМЦ   10938597 . ПМИД   38487538 .
  20. ^ Jump up to: а б с Арнольд П.К., Финли Л.В. (февраль 2023 г.). «Регуляция и функция цикла трикарбоновых кислот млекопитающих» . Журнал биологической химии . 299 (2): 102838. doi : 10.1016/j.jbc.2022.102838 . ПМЦ   9871338 . ПМИД   36581208 .
  21. ^ Jump up to: а б с Фернандес-Веледо С., Сеперуэло-Маллафре В., Вендрел Дж. (сентябрь 2021 г.). «Переосмысление сукцината: неожиданный гормоноподобный метаболит в энергетическом гомеостазе». Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 32 (9): 680–692. дои : 10.1016/j.tem.2021.06.003 . ПМИД   34301438 . S2CID   236097682 .
  22. ^ Jump up to: а б Агиар CJ, Роша-Франко Х.А., Соуза П.А., Сантос АК, Ладейра М, Роча-Ресенде К, Ладейра Л.О., Резенде Р.Р., Ботони Ф.А., Барруэн Мело М., Лима С.Х., Карбаллидо Х.М., Кунья Т.М., Менезес ГБ, Гуатимосим С. МФ Молоко (декабрь 2014 г.). «Сукцинат вызывает патологическую гипертрофию кардиомиоцитов посредством активации GPR91» . Сотовая связь и сигнализация . 12:78 . дои : 10.1186/s12964-014-0078-2 . ПМЦ   4296677 . ПМИД   25539979 .
  23. ^ Jump up to: а б с Комитет по вопросам мира, О'Кэрролл С.М., О'Нил Л.А. (ноябрь 2023 г.). «Фумаратгидратаза как метаболический регулятор иммунитета». Тенденции в клеточной биологии . 34 (6): 442–450. дои : 10.1016/j.tcb.2023.10.005 . ПМИД   37940417 .
  24. ^ Jump up to: а б У К.К. (июль 2023 г.). «Внеклеточный сукцинат: физиологический посланник и патологический триггер» . Международный журнал молекулярных наук . 24 (13): 11165. doi : 10.3390/ijms241311165 . ПМЦ   10342291 . ПМИД   37446354 .
  25. ^ Мойон А, Гарриг П, Баласс Л, Фернандес С, Бриге П, Бухель А, Аш Г, Дигна-Джордж Ф, Тайеб Д, Гийе Б (апрель 2021 г.). «Инъекция сукцината спасает сосуды и улучшает функциональное восстановление после острой периферической ишемии у грызунов: исследование мультимодальной визуализации» . Клетки . 10 (4): 795. doi : 10.3390/cells10040795 . ПМК   8066129 . ПМИД   33918298 .
  26. ^ Крзак Дж., Уиллис К.М., Смит Дж.А., Плучино С., Перуццотти-Джаметти Л. (январь 2021 г.). «Сукцинатный рецептор 1: новый регулятор функции миелоидных клеток при воспалении». Тенденции в иммунологии . 42 (1): 45–58. дои : 10.1016/j.it.2020.11.004 . ПМИД   33279412 . S2CID   227522279 .
  27. ^ Jump up to: а б Далла Поцца Э., Дандо И., Паччиана Р., Либои Э., Скуполи М.Т., Донаделли М., Палмьери М. (февраль 2020 г.). «Регуляция сукцинатдегидрогеназы и роль сукцината при раке». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 98 : 4–14. дои : 10.1016/j.semcdb.2019.04.013 . ПМИД   31039394 .
  28. ^ Jump up to: а б с Сингх С, Сингх П.К., Джа А., Наик П., Джозеф Дж., Гири С., Кумар А. (май 2021 г.). «Интегративная метаболомика и транскриптомика определяет итаконат как вспомогательную терапию для лечения глазной бактериальной инфекции» . Отчеты по ячейкам. Лекарство . 2 (5): 100277. doi : 10.1016/j.xcrm.2021.100277 . ПМЦ   8149370 . ПМИД   34095879 .
  29. ^ Jump up to: а б Сохаил А., Икбал А.А., Сахини Н., Чен Ф., Тантави М., Вакас С.Ф., Винтерхофф М., Эбенсен Т., Шульц К., Гефферс Р., Шухарт К., Пройсс М., Шехата М., Бере Х., Пилс М.К., Гузман К.А., Мостафа А. , Плешка С., Фальк С., Микелуччи А., Песслер Ф. (январь 2022 г.). «Итаконат и его производные уменьшают реакцию интерферона и воспаление при инфекции вируса гриппа А» . ПЛОС Патогены . 18 (1): e1010219. дои : 10.1371/journal.ppat.1010219 . ПМЦ   8846506 . ПМИД   35025971 .
  30. ^ Урсо А, Принц А (2022). «Противовоспалительные метаболиты в патогенезе бактериальной инфекции» . Границы клеточной и инфекционной микробиологии . 12 : 925746. дои : 10.3389/fcimb.2022.925746 . ПМЦ   9240774 . ПМИД   35782110 .
  31. ^ Jump up to: а б с Миллс Э.Л., Райан Д.Г., Праг Х.А., Диковская Д., Менон Д., Заслона З., Едриховски М.П., ​​Коста А.С., Хиггинс М., Хэмс Э., Шпит Дж., Рунч М.К., Кинг М.С., МакГуран Дж.Ф., Фишер Р., Кесслер Б.М., МакГеттрик А.Ф. , Хьюз М.М., Кэрролл Р.Г., Бути Л.М., Кнатко Е.В., Микин П.Дж., Эшфорд М.Л., Модис Л.К., Брунори Дж., Севин Д.С., Фэллон П.Г., Колдуэлл С.Т., Кунджи Э.Р., Чучани Е.Т., Фрезза С., Динкова-Костова А.Т., Хартли Р.К. , член парламента Мерфи, О'Нил, Лос-Анджелес (апрель 2018 г.). «Итаконат — это противовоспалительный метаболит, который активирует Nrf2 посредством алкилирования KEAP1» . Природа . 556 (7699): 113–117. Бибкод : 2018Natur.556..113M . дои : 10.1038/nature25986 . ПМК   6047741 . ПМИД   29590092 .
  32. ^ Фудзи Н., Ито М., Кисида М., Хирата Ю., Кондо А., Танака Т. (ноябрь 2022 г.). «Метаболическая инженерия Schizosaccharomyces pombe для производства итаконовой кислоты». Журнал биотехнологии . 358 : 111–117. doi : 10.1016/j.jbiotec.2022.09.006 . hdl : 20.500.14094/0100476961 . ПМИД   36122598 .
  33. ^ Jump up to: а б с д и ж Цзэн Ю.Р., Сун Дж.Б., Ван Д., Хуан ZX, Чжан С., Сунь Ю.П., Шу Г, Сюн Ю., Гуань К.Л., Е Д., Ван П. (март 2023 г.). «Итаконат иммунометаболита стимулирует OXGR1, способствуя мукоцилиарному клиренсу во время врожденного иммунного ответа легких» . Журнал клинических исследований . 133 (6). дои : 10.1172/JCI160463 . ПМЦ   10014103 . ПМИД   36919698 .
  34. ^ Jump up to: а б с д Е Д., Ван П., Чен Л.Л., Гуань К.Л., Сюн Ю. (март 2024 г.). «Итаконат при воспалении и защите хозяина». Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . дои : 10.1016/j.tem.2024.02.004 . ПМИД   38448252 .
  35. ^ Канаока Ю., Маэкава А., Остин К.Ф. (апрель 2013 г.). «Идентификация белка GPR99 как потенциального третьего цистеиниллейкотриенового рецептора с предпочтением лейкотриенового лиганда Е4» . Журнал биологической химии . 288 (16): 10967–72. дои : 10.1074/jbc.C113.453704 . ПМК   3630866 . ПМИД   23504326 .
  36. ^ Сасаки Ф., Ёкомизо Т. (август 2019 г.). «Лейкотриеновые рецепторы как терапевтические мишени воспалительных заболеваний». Международная иммунология . 31 (9): 607–615. дои : 10.1093/intimm/dxz044 . ПМИД   31135881 .
  37. ^ Jump up to: а б с Хе В, Хенне А, Лаутербах М, Гейсмар Э, Николка Ф, Хо С, Хайнц А, Достерт С, Грусдат М, Кордес Т, Херм Дж, Гольдманн О, Юэн А, Вершуерен С, Блей-Кадане Дж, Гефферс Р, Гарритсен Х., Кнейлинг М., Холм С.К., Металло С.М., Медина Э., Абдулла З., Латц Е., Бреннер Д., Хиллер К. (май 2022 г.). «Месаконат синтезируется из итаконата и оказывает иммуномодулирующее действие на макрофаги» . Природный метаболизм . 4 (5): 524–533. дои : 10.1038/s42255-022-00565-1 . ПМЦ   9744384 . ПМИД   35655024 .
  38. ^ Jump up to: а б с Суэйн А., Бамбускова М., Ким Х., Анди П.С., Дункан Д., Оклер К., Чубуков В., Саймонс Д.М., Родди Т.П., Стюарт К.М., Артёмов М.Н. (июль 2020 г.). «Сравнительная оценка итаконата и его производных выявила различную регуляцию воспаления и интерферона I типа в макрофагах» . Природный метаболизм . 2 (7): 594–602. дои : 10.1038/s42255-020-0210-0 . ПМЦ   7378276 . ПМИД   32694786 .
  39. ^ Jump up to: а б Грюнвальд М., Чен Ф., Бере Х., Песслер Ф. (июль 2022 г.). «Изомеры итаконата в хлебе» . Антиоксиданты . 11 (7): 1382. doi : 10.3390/antiox11071382 . ПМЦ   9312323 . ПМИД   35883873 .
  40. ^ Jump up to: а б с д и МакГеттрик А.Ф., О'Нил Л.А. (февраль 2023 г.). «Два по цене одного: итаконат и его производные как противоинфекционный и противовоспалительный иммунометаболит». Современное мнение в иммунологии . 80 : 102268. дои : 10.1016/j.coi.2022.102268 . ПМИД   36446152 .
  41. ^ Краузе Б.М., Бауэр Б., Нойдерфль Й.М., Видер Т., Шмальц Х.Г. (декабрь 2021 г.). «ИтаСОРМы: конъюгация с единицей, высвобождающей СО, значительно усиливает противовоспалительную активность итаконатов» . РНЦ медицинской химии . 12 (12): 2053–2059. дои : 10.1039/d1md00163a . ПМЦ   8672850 . ПМИД   35024614 .
  42. ^ Jump up to: а б с Сяо Ф, Ду В, Чжу Икс, Тан Ю, Лю Л, Хуан Е, Дэн С, Луо С, Хан М, Чен П, Дин Л, Хун Икс, Ву Л, Цзян Ц, Цзоу Х, Лю Д, Лу Л (2021). «IL-17 вызывает дисфункцию слюнных желез посредством ингибирования TRPC1-опосредованного движения кальция при синдроме Шегрена» . Клиническая и трансляционная иммунология . 10 (4): e1277. дои : 10.1002/cti2.1277 . ПМЦ   8082715 . ПМИД   33968407 .
  43. ^ Jump up to: а б с д Фэн Ю, Чэнь З, Сюй Ю, Хан Ю, Цзя Икс, Ван З, Чжан Н, Лев В (2023). «Центральный регулятор воспаления IκBζ: индукция, регуляция и физиологические функции» . Границы в иммунологии . 14 : 1188253. дои : 10.3389/fimmu.2023.1188253 . ПМЦ   10291074 . ПМИД   37377955 .
  44. ^ Jump up to: а б Виллемс М., Дюбуа Н., Мусумечи Л., Бурс В., Роб П.А. (октябрь 2016 г.). «IκBζ: новый игрок в борьбе с раком» . Онкотаргет . 7 (40): 66310–66322. дои : 10.18632/oncotarget.11624 . ПМК   5323236 . ПМИД   27579619 .
  45. ^ Фейхоо-Сиота Л., Рама Х.Л., Санчес-Перес А., Вилла Т.Г. (июль 2017 г.). «Соображения о бактериальных нуклеоидах». Прикладная микробиология и биотехнология . 101 (14): 5591–5602. дои : 10.1007/s00253-017-8381-7 . ПМИД   28664324 .
  46. ^ МакНил М.Б., Клулоу Дж.С., Уилф Н.М., Салмонд Г.П., Финеран ПК (май 2012 г.). «SdhE представляет собой консервативный белок, необходимый для флавинилирования сукцинатдегидрогеназы у бактерий» . Журнал биологической химии . 287 (22): 18418–28. дои : 10.1074/jbc.M111.293803 . ПМЦ   3365757 . ПМИД   22474332 .
  47. ^ Кордес Т., Металло CM (февраль 2021 г.). «Итаконат изменяет метаболизм сукцината и кофермента А посредством ингибирования митохондриального комплекса II и мутазы метилмалонил-КоА» . Метаболиты . 11 (2): 117. дои : 10.3390/metabo11020117 . ПМК   7922098 . ПМИД   33670656 .
  48. ^ Jump up to: а б Лампропулу В., Сергушичев А., Бамбускова М., Наир С., Винсент Э.Э., Логиничева Е., Сервантес-Барраган Л., Ма Х, Хуанг С.С., Грисс Т., Вайнхаймер С.Дж., Хадер С., Рэндольф Г.Дж., Пирс Э.Дж., Джонс Р.Г., Диван А., Даймонд М.С., Артемов М.Н. (июль 2016 г.). «Итаконат связывает ингибирование сукцинатдегидрогеназы с метаболическим ремоделированием макрофагов и регуляцией воспаления» . Клеточный метаболизм . 24 (1): 158–66. дои : 10.1016/j.cmet.2016.06.004 . ПМК   5108454 . ПМИД   27374498 .
  49. ^ Jump up to: а б Фу Дж, Ву Х (апрель 2023 г.). «Структурные механизмы сборки и активации воспаления NLRP3» . Ежегодный обзор иммунологии . 41 : 301–316. doi : 10.1146/annurev-immunol-081022-021207 . ПМЦ   10159982 . ПМИД   36750315 .
  50. ^ Jump up to: а б Пириллу К., Буржински LC, Кларк MC (2020). «Альтернативные пути активации IL-1 и его роль в здоровье и заболеваниях» . Границы в иммунологии . 11 : 613170. дои : 10.3389/fimmu.2020.613170 . ПМЦ   7775495 . ПМИД   33391283 .
  51. ^ МакГеттрик А.Ф., О'Нил Л.А. (октябрь 2020 г.). «Роль HIF в иммунитете и воспалении» . Клеточный метаболизм . 32 (4): 524–536. doi : 10.1016/j.cmet.2020.08.002 . ПМИД   32853548 .
  52. ^ Райан Д.Г., Мерфи, член парламента, Фрезза С., Праг Х.А., Чучани Э.Т., О'Нил Л.А., Миллс Э.Л. (январь 2019 г.). «Связь метаболитов цикла Кребса с передачей сигналов при иммунитете и раке» . Природный метаболизм . 1 : 16–33. дои : 10.1038/s42255-018-0014-7 . ПМЦ   6485344 . ПМИД   31032474 .
  53. ^ Колл Р.К., Шредер К., Пелегрин П. (август 2022 г.). «Блокаторы NLRP3 и пироптоза для лечения воспалительных заболеваний». Тенденции в фармакологических науках . 43 (8): 653–668. дои : 10.1016/j.tips.2022.04.003 . ПМИД   35513901 .
  54. ^ Нигар С., Симосато Т. (2019). «Сотрудничество олигодезоксинуклеотидов и синтетических молекул как усиленных модуляторов иммунитета» . Границы в питании . 6 : 140. дои : 10.3389/fnut.2019.00140 . ПМК   6718720 . ПМИД   31508424 .
  55. ^ Jump up to: а б Хофтман А., Ангиари С., Хестер С., Коркоран С.Э., Рунч MC, Линг С., Рузек MC, Сливка П.Ф., МакГеттрик А.Ф., Банахан К., Хьюз М.М., Ирвин А.Д., Фишер Р., О'Нил Л.А. (сентябрь 2020 г.). «Иммуномодулирующий метаболит итаконат модифицирует NLRP3 и ингибирует активацию воспаления» . Клеточный метаболизм . 32 (3): 468–478.e7. doi : 10.1016/j.cmet.2020.07.016 . ПМЦ   7422798 . ПМИД   32791101 .
  56. ^ Jump up to: а б с д Бамбускова М, Горвел Л, Лампропулу В, Сергушичев А, Логиничева Е, Джонсон К, Коренфельд Д, Мэтьер М.Е., Ким Х, Хуанг Л.Х., Дункан Д., Брегман Х., Кескин А., Сантефорд А., Апте Р.С., Сегал Р., Джонсон Б. , Амарасингхе Г.К., Соареш М.П., ​​Сато Т., Акира С., Хай Т., де Гусман Стронг С., Оклер К., Родди Т.П., Биллер С.А., Йованович М., Клечевский Е., Стюарт К.М., Рэндольф Г.Дж., Артёмов М.Н. (апрель 2018 г.). «Электрофильные свойства итаконата и его производных регулируют воспалительную ось IκBζ-ATF3» . Природа . 556 (7702): 501–504. Бибкод : 2018Natur.556..501B . дои : 10.1038/s41586-018-0052-z . ПМК   6037913 . ПМИД   29670287 .
  57. ^ Гилкрист М., Торссон В., Ли Б., Раст А.Г., Корб М., Роуч Дж.К., Кеннеди К., Хай Т., Болури Х., Адерем А. (май 2006 г.). «Подходы системной биологии идентифицируют ATF3 как негативный регулятор Toll-подобного рецептора 4». Природа . 441 (7090): 173–8. Бибкод : 2006Natur.441..173G . дои : 10.1038/nature04768 . ПМИД   16688168 .
  58. ^ Дуань X, Ху М, Ян Л, Чжан С, Ван Б, Ли Т, Тан Ю, Ли Ю, Лю Х, Чжан Цз (июль 2023 г.). «IRG1 предотвращает чрезмерные воспалительные реакции и сердечную дисфункцию после повреждения миокарда». Биохимическая фармакология . 213 : 115614. дои : 10.1016/j.bcp.2023.115614 . ПМИД   37209857 .
  59. ^ Jump up to: а б с д и Гаутам П., Меннер С., Кайлотто Ф., Ребул П., Лабиаль С., Жузо Ж.Ю., Бурго Ф., Мулен Д. (октябрь 2022 г.). «Новая роль IκBζ в воспалении: акцент на псориазе» . Клиническая и трансляционная медицина . 12 (10): е1032. дои : 10.1002/ctm2.1032 . ПМЦ   9574490 . ПМИД   36245291 .
  60. ^ Jump up to: а б Конг Б, Чжан Ц, Цао X (март 2021 г.). «Функция и регуляция ТЕТ2 при врожденном иммунитете и воспалении» . Белок и клетка . 12 (3): 165–173. дои : 10.1007/s13238-020-00796-6 . ПМЦ   7895883 . ПМИД   33085059 .
  61. ^ Чжан Ц, Чжао К, Шэнь Ц, Хань Ю, Гу Ю, Ли Х, Чжао Д, Лю Ю, Ван С, Чжан Икс, Су Х, Лю Дж, Гэ В, Левин Р.Л., Ли Н, Цао X (сентябрь 2015 г.) ). «Tet2 необходим для устранения воспаления путем задействования Hdac2 для специфического подавления IL-6» . Природа . 525 (7569): 389–393. Бибкод : 2015Natur.525..389Z . дои : 10.1038/nature15252 . ПМЦ   4697747 . ПМИД   26287468 .
  62. ^ Калл А.Х., Снецингер Б., Бакштейн Р., Уэллс Р.А., Раух М.Дж. (ноябрь 2017 г.). «Tet2 сдерживает экспрессию воспалительных генов в макрофагах» . Экспериментальная гематология . 55 : 56–70.e13. дои : 10.1016/j.exphem.2017.08.001 . ПМИД   28826859 .
  63. ^ Jump up to: а б Чен Л.Л., Морсель С., Ченг З.Л., Чэнь Х, Сюй Ю, Гао Ю, Сун Дж, Ли З, Смит МД, Ши М, Чжу Ю, Чжоу Н, Ченг М, Хэ С, Лю Кюй, Лу Г, Чжан Л. , Чжан С, Чжан Дж, Сунь Ю, Ци Т, Лю Ю, Рен ZZ, Тан XM, Инь Дж, Лан Ф, Лю Ю, Ян Х, Цянь М, Дуань С, Чанг Х, Чжоу Ю, Шен Л, Болдуин А.С., Гуань К.Л., Сюн Ю, Е Д (март 2022 г.). «Итаконат ингибирует ДНК-диоксигеназы ТЕТ, ослабляя воспалительные реакции» . Природная клеточная биология . 24 (3): 353–363. дои : 10.1038/s41556-022-00853-8 . ПМЦ   9305987 . PMID   35256775 .
  64. ^ Огакиучи Ю., Саино Ю., Муромото Р., Комори Ю., Сато А., Хирасима К., Китаи Ю., Касивакура Дж.И., Оритани К., Мацуда Т. (январь 2020 г.). «Диметилфумарат ослабляет опосредованное осью IL-17-ACT1-TBK1 фосфорилирование регназы-1 и подавляет индуцированную IL-17 экспрессию IκB-ζ». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 521 (4): 957–963. дои : 10.1016/j.bbrc.2019.11.036 . hdl : 2115/82065 . ПМИД   31718798 .
  65. ^ Фуруэ М., Фуруэ К., Цудзи Г., Накахара Т. (февраль 2020 г.). «Интерлейкин-17А и кератиноциты при псориазе» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (4): 1275. doi : 10.3390/ijms21041275 . ПМК   7072868 . ПМИД   32070069 .
  66. ^ Шинокка С, Риццо С, Фазано С, Грассо Дж, Ла Барбера Л, Чичча Ф, Гуджино Дж (2021). «Роль пути IL-23/IL-17 при ревматических заболеваниях: обзор» . Границы в иммунологии . 12 : 637829. дои : 10.3389/fimmu.2021.637829 . ПМЦ   7937623 . ПМИД   33692806 .
  67. ^ Jump up to: а б Фрагулис Г.Е., Зиберт С., Макиннес И.Б. (2016). «Терапевтическое воздействие цитокинов IL-17 и IL-23 при иммуноопосредованных заболеваниях». Ежегодный обзор медицины . 67 : 337–53. doi : 10.1146/annurev-med-051914-021944 . ПМИД   26565676 .
  68. ^ Цуказаки Х., Кайто Т. (сентябрь 2020 г.). «Роль пути IL-23/IL-17 в патогенезе спондилоартрита» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (17): 6401. doi : 10.3390/ijms21176401 . ПМК   7504446 . ПМИД   32899140 .
  69. ^ Новиелло Д., Магер Р., Рода Дж., Боррони Р.Г., Фиорино Дж., Ветрано С. (2021). «Иммунная ось IL23-IL17 в лечении язвенного колита: успехи, поражения и текущие проблемы» . Границы в иммунологии . 12 : 611256. дои : 10.3389/fimmu.2021.611256 . ПМЦ   8165319 . ПМИД   34079536 .
  70. ^ Эль-Манси М (январь 2023 г.). «Контроль архитектуры центрального метаболизма у Escherichia coli: обзор» . Микробиологические исследования . 266 : 127224. doi : 10.1016/j.micres.2022.127224 . ПМИД   36327660 .
  71. ^ Науйокс Дж, Табелинг С, Дилл Б.Д., Хоффманн С., Браун А.С., Кунце М., Кемпа С., Питер А., Молленкопф Х.Дж., Дорхой А., Кершоу О., Грубер А.Д., Сандер Л.Е., Витценрат М., Херольд С., Нерлих А., Хокк А.С. , ван Дрил И., Сатторп Н., Бедуи С., Хилби Х., Трост М., Опиц Б. (февраль 2016 г.). «ИФН модифицируют протеом вакуолей, содержащих легионеллу, и ограничивают инфекцию с помощью итаконовой кислоты, производной IRG1» . ПЛОС Патогены . 12 (2): e1005408. дои : 10.1371/journal.ppat.1005408 . ПМЦ   4734697 . ПМИД   26829557 .
  72. ^ Рютц М., Кампанелло Г.К., Пурчал М., Шен Х., Макдевитт Л., Гауда Х., Вакабаяши С., Чжу Дж., Рубин Э.Дж., Варнке К., Моота В.К., Коутмос М., Банерджи Р. (ноябрь 2019 г.). «Итаконил-КоА образует стабильный бирадикал в мутазе метилмалонил-КоА и нарушает ее активность и восстановление» . Наука . 366 (6465): 589–593. Бибкод : 2019Sci...366..589R . дои : 10.1126/science.aay0934 . ПМК   7070230 . ПМИД   31672889 .
  73. ^ Рикельме С.А., Лииматта К., Вонг Фок Лунг Т., Филдс Б., Ан Д., Чен Д., Лозано С., Саенс Ю., Улеманн А.С., Каль БК, Бритто С.Дж., ДиМанго Е., Принс А (июнь 2020 г.). «Pseudomonas aeruginosa использует итаконат, полученный от хозяина, чтобы перенаправить свой метаболизм и способствовать образованию биопленок» . Клеточный метаболизм . 31 (6): 1091–1106.e6. doi : 10.1016/j.cmet.2020.04.017 . ПМЦ   7272298 . ПМИД   32428444 .
  74. ^ Пуччиони-Солер М., Насименту Соарес К., Христо П.П., Алмейда С.М. (декабрь 2023 г.). «Обзор инфекций нервной системы денге, зика и чикунгунья в эндемичных районах» . Архив нейропсихиатрии . 81 (12): 1112–1124. дои : 10.1055/s-0043-1777104 . ПМЦ   10756841 . ПМИД   38157877 .
  75. ^ Jump up to: а б с д Оланье Д., Фарахани Е., Тирстед Дж., Блей-Кадане Дж., Херенгт А., Идорн М., Хаит А., Эрнаес Б., Кнудсен А., Иверсен М.Б., Шиллинг М., Йоргенсен С.Е., Томсен М., Райнерт Л.С., Лаппе М., Хоанг Х.Д., Гилкрист В.Х., Хансен А.Л., Оттосен Р., Нильсен К.Г., Мёллер С., ван дер Хорст Д., Пери С., Балачандран С., Хуанг Дж., Якобсен М., Свеннингсен Э.Б., Поульсен Т.Б., Барч Л., Тильке А.Л., Луо Ю., Ален Т., Ревинкель Дж., Алками А., Хискотт Дж., Могенсен Т.Х., Палудан С.Р., Холм К.К. (октябрь 2020 г.). «Опосредованное SARS-CoV2 подавление передачи сигналов NRF2 обнаруживает мощную противовирусную и противовоспалительную активность 4-октилитаконата и диметилфумарата» . Природные коммуникации . 11 (1): 4938. Бибкод : 2020NatCo..11.4938O . дои : 10.1038/s41467-020-18764-3 . ПМЦ   7532469 . ПМИД   33009401 .
  76. ^ Дэниелс Б.П., Кофман С.Б., Смит-младший, Норрис Г.Т., Снайдер А.Г., Колб Дж.П., Гао X, Локасале Дж.В., Мартинес Дж., Гейл М., Лу Ю.М., Оберст А. (январь 2019 г.). «Нуклеотидный сенсор ZBP1 и киназа RIPK3 индуцируют фермент IRG1, способствующий противовирусному метаболическому состоянию нейронов» . Иммунитет . 50 (1): 64–76.e4. doi : 10.1016/j.immuni.2018.11.017 . ПМК   6342485 . ПМИД   30635240 .
  77. ^ Пиовани Д., Хасан С., Репичи А., Римасса Л., Карло-Стелла С., Николопулос Г.К., Риболи Е., Боновас С. (сентябрь 2022 г.). «Риск рака при воспалительных заболеваниях кишечника: общий обзор и повторный анализ метаанализов». Гастроэнтерология . 163 (3): 671–684. дои : 10.1053/j.gastro.2022.05.038 . ПМИД   35643170 .
  78. ^ Ван Ц, Ли XL, Мэй Ю, Йе Дж.К., Фань В., Ченг Г.Х., Цзэн М.С., Фэн Г.К. (октябрь 2020 г.). «Противовоспалительный препарат диметилитаконат защищает от колоректального рака, связанного с колитом». Журнал молекулярной медицины (Берлин, Германия) . 98 (10): 1457–1466. дои : 10.1007/s00109-020-01963-2 . ПМИД   32840638 .
  79. ^ Jump up to: а б Ратор С., Верма А., Ратна Р., Марва Н., Гия Й., Хонавар С.Г., Тивари А., Дас С., Варшней А. (июль 2023 г.). «Ретинобластома: обзор молекулярной основы развития опухоли и ее клинической корреляции в формировании будущих стратегий таргетного лечения» . Индийский журнал офтальмологии . 71 (7): 2662–2676. дои : 10.4103/IJO.IJO_3172_22 . ПМЦ   10491038 . ПМИД   37417104 .
  80. ^ Jump up to: а б Лю К., Хуан Дж., Лю Дж., Клионски Д.Д., Кан Р., Тан Д. (июнь 2022 г.). «Индукция аутофагически-зависимого ферроптоза для устранения устойчивых к лекарствам клеток ретинобластомы человека» . Смерть клеток и болезни . 13 (6): 521. doi : 10.1038/s41419-022-04974-8 . ПМК   9163041 . ПМИД   35654783 .
  81. ^ Нома Т., Юн Ю.С., Ямасиро Ю., Фудзисава К., Накадзава А. (сентябрь 1999 г.). «Регуляция экспрессии NeuroD путем активации пути протеинкиназы-C в клетках ретинобластомы человека Y79». Письма по неврологии . 272 (1): 45–8. дои : 10.1016/s0304-3940(99)00569-8 . ПМИД   10507539 .
  82. ^ Jump up to: а б Хаяши К., Накадзато Ю., Оучи М., Фудзита Т., Эндо Х., Чида М. (октябрь 2021 г.). «Противоопухолевое действие диметилитаконата на карциному тимуса путем воздействия на ось LDHA-mTOR». Науки о жизни . 282 : 119847. doi : 10.1016/j.lfs.2021.119847 . ПМИД   34293399 .
  83. ^ Конфорти Ф, Пала Л, Джакконе Дж, Де Пас Т (июнь 2020 г.). «Эпителиальные опухоли тимуса: от биологии к лечению». Обзоры лечения рака . 86 : 102014. doi : 10.1016/j.ctrv.2020.102014 . ПМИД   32272379 .
  84. ^ Главиано А., Фу А.С., Лам Х.И., Яп К.С., Жако В., Джонс Р.Х., Энг Х., Наир М.Г., Макванди П., Георгер Б., Кулке М.Х., Бэйрд Р.Д., Прабху Дж.С., Карбоне Д., Пекораро С., Тех Д.Б., Сетхи Дж. , Кавальери В., Лин К.Х., Джавиди-Шарифи Н.Р., Тоска Э., Дэвидс М.С., Браун Дж.Р., Диана П., Стеббинг Дж., Фруман Д.А., Кумар А.П. (август 2023 г.). «Путь сигнальной трансдукции PI3K/AKT/mTOR и таргетная терапия рака» . Молекулярный рак . 22 (1): 138. дои : 10.1186/s12943-023-01827-6 . ПМЦ   10436543 . ПМИД   37596643 .
  85. ^ Р.Л. Шрайнер; С.Г. Форд; л. Дж. Ролл (1931). «Итаконовый ангидрид и итаконовая кислота». Орг. Синтез . 11:70 . дои : 10.15227/orgsyn.011.0070 .
  86. ^ Блюмхофф М.Л., Штайгер М.Г., Маттанович Д., Зауэр М. (сентябрь 2013 г.). «Нацеливание ферментов на правильный отсек: метаболическая инженерия для производства итаконовой кислоты Aspergillus niger». Метаболическая инженерия . 19 : 26–32. дои : 10.1016/j.ymben.2013.05.003 . ПМИД   23727192 .
  87. ^ Роджер А. Шелдон (2014). «Зеленое и устойчивое производство химикатов из биомассы: современное состояние». Зеленая химия . 16 (3): 950–963. дои : 10.1039/C3GC41935E .
  88. ^ Штайгер, Матиас Георг; Блюмхофф, Мажена Лидия; Маттанович, Дитхард; Зауэр, Майкл (1 января 2013 г.). «Биохимия микробного производства итаконовой кислоты» . Границы микробиологии . 4 : 23. doi : 10.3389/fmicb.2013.00023 . ПМЦ   3572532 . ПМИД   23420787 .
  89. ^ Гейзер Э., Пшибилла С.К., Фридрих А., Бакель В., Виркс Н., Бланк Л.М., Бёлькер М. (январь 2016 г.). «Устилаго майдис производит итаконовую кислоту через необычный промежуточный трансаконитат» . Микробная биотехнология . 9 (1): 116–26. дои : 10.1111/1751-7915.12329 . ПМЦ   4720413 . ПМИД   26639528 .
  90. ^ Гейзер, Елена; Пшибилла, Сандра К; Фридрих, Александра; Букель, Вольфганг; Виркс, Ник; Бланк, Ларс М; Бёлькер, Михаэль (01 января 2016 г.). «Устилаго майдис производит итаконовую кислоту через необычный промежуточный трансаконитат» . Микробная биотехнология . 9 (1): 116–126. дои : 10.1111/1751-7915.12329 . ISSN   1751-7915 . ПМЦ   4720413 . ПМИД   26639528 .
  91. ^ Jump up to: а б Телеки Б.Е., Воднар, округ Колумбия (июнь 2019 г.). «Производство итаконовой кислоты на основе биомассы как строительного блока специальных полимеров» . Полимеры . 11 (6): 1035. дои : 10.3390/polym11061035 . ПМК   6630286 . ПМИД   31212656 .
  92. ^ Виркс Н., Агрими Г., Любек П.С., Штайгер М.Г., Мира Н.П., Пунт П.Дж. (апрель 2020 г.). «Метаболическая специализация в производстве итаконовой кислоты: история двух грибов». Современное мнение в области биотехнологии . 62 : 153–159. дои : 10.1016/j.copbio.2019.09.014 . hdl : 1887/84256 . ПМИД   31689647 .
  93. ^ Сунь Л, Гун М, Лев Х, Хуан Цзы, Гу Ю, Ли Дж, Ду Г, Лю Л (ноябрь 2020 г.). «Современные достижения в биологическом производстве короткоцепочечных органических кислот». Прикладная микробиология и биотехнология . 104 (21): 9109–9124. дои : 10.1007/s00253-020-10917-0 . ПМИД   32974742 .
  94. ^ Jump up to: а б Гейзер Э., Хоссейнпур Теграни Х., Мейер С., Бланк Л.М., Виркс Н. (2018). «Эволюционная свобода в регуляции консервативного кластера итаконата с помощью Ria1 у родственных Ustilaginaceae» . Грибковая биология и биотехнология . 5:14 . дои : 10.1186/s40694-018-0058-1 . ПМК   6064134 . ПМИД   30065845 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Itaconic_acid&oldid=1232887899"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 20d85dae8c40fb7e954ceea1e81e216e__1720228980
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/20/6e/20d85dae8c40fb7e954ceea1e81e216e.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Itaconic acid - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)