Jump to content

Сердечный фиброз

(Перенаправлено из фиброза миокарда )

Сердечный фиброз обычно означает избыточное отложение внеклеточного матрикса в сердечной мышце, но этот термин может также относиться к аномальному утолщению сердечных клапанов из-за неадекватной пролиферации сердечных фибробластов . [ 1 ] Фиброз сердечной мышцы становится более жестким и менее податливым, что наблюдается при прогрессировании сердечной недостаточности. В приведенном ниже описании основное внимание уделяется конкретному механизму клапанной патологии, однако существуют и другие причины патологии клапанов и фиброза сердечной мышцы.

Клетки фиброцитов обычно секретируют коллаген и обеспечивают структурную поддержку сердца. При чрезмерной активации этот процесс вызывает утолщение и фиброз клапана, при этом белая ткань накапливается преимущественно на трехстворчатом клапане , но также возникает и на клапане легочной артерии . Утолщение и потеря гибкости в конечном итоге могут привести к дисфункции клапанов и правосторонней сердечной недостаточности .

Ниже приведены типы фиброза миокарда :

  • Интерстициальный фиброз , который неспецифичен и описан при застойной сердечной недостаточности, гипертонии и нормальном старении. [ 2 ]
  • Субэпикардиальный фиброз также неспецифичен и связан с неинфарктными диагнозами, такими как миокардит и неишемическая кардиомиопатия. [ 3 ] [ 4 ]
  • Заместительный фиброз , который указывает на более старый инфаркт. [ 2 ]

Связь с избытком серотонина в крови (5-НТ)

[ редактировать ]

Некоторые заболевания, такие как нейроэндокринная опухоль тонкой кишки (также известная под устаревшим термином «карциноид» высвобождаются большие количества 5-гидрокситриптамина, широко известного как 5-НТ или серотонин ), при которых иногда в кровь , могут вызывать характерную картину, в основном правостороннюю. односторонний сердечный фиброз, который можно выявить с помощью эхокардиографии . Сердечный фиброз является важным источником заболеваемости и смертности у пациентов с функциональными нейроэндокринными опухолями. Эта патология также наблюдалась у некоторых восточноафриканских племен, которые употребляют в пищу продукты ( матоке — зеленый банан), содержащие избыточное количество серотонина. [ нужна ссылка ]

Связь с препаратами прямого серотонинергического агониста

[ редактировать ]

После долгосрочного статистического анализа было обнаружено, что повышенная распространенность сердечного фиброза и связанных с ним вальвопатий связана с использованием ряда несвязанных препаратов после того, как лекарства появились на рынке в течение некоторого времени. Причина этого в то время была неизвестна, но в конечном итоге стало понятно, что все причастные к этому лекарства действовали как агонисты 5-HT 2B- рецепторов в сердце в дополнение к предполагаемым местам действия в других частях тела. [ 5 ] [ 6 ]

Однако точные механизмы этого процесса остаются неясными, поскольку, хотя кардиотоксичность демонстрирует некоторую зависимость доза-реакция , [ 7 ] она не всегда развивается, и постоянное ежедневное использование в течение длительного периода времени, как правило, является наиболее надежным предиктором развития вальвопатии. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

Лекарствами, наиболее классически связанными с этим заболеванием, являются препараты для снижения веса, такие как фенфлурамин и хлорфентермин , и противопаркинсонические препараты, такие как перголид и каберголин , которые назначаются для хронического применения. [ нужна ссылка ]

Изменения сердечного клапана, наблюдаемые при умеренном и прерывистом применении, могут привести к необратимому повреждению и опасным для жизни проблемам с сердцем, если использование препарата, вызывающего заболевание, увеличивается или продолжается, однако продольные исследования бывших пациентов показывают, что повреждение в некоторой степени заживет со временем. наименее. [ 11 ] [ 12 ]

Аноректики

[ редактировать ]

Некоторые препараты, подавляющие аппетит , такие как фенфлурамин (который в сочетании с фентермином продавался как пондимин и обычно называется фен-фен), хлорфентермин и аминорекс (вместе с его аналогом 4-метиламинорексом , который спорадически использовался в качестве рекреационного наркотика), вызывают аналогичная картина сердечного фиброза (и легочной гипертензии ), по-видимому, из-за чрезмерной стимуляции 5HT2B- рецепторов на клетках сердечных фибробластов. [ нужна ссылка ]

Следовательно, эти препараты имеют тенденцию вызывать повышенный риск повреждения сердечного клапана и последующей сердечной недостаточности, что в конечном итоге привело к их изъятию с рынка. [ нужна ссылка ]

Препараты против мигрени

[ редактировать ]

некоторые препараты против мигрени Давно известно, что , которые действуют на рецепторы серотонина в качестве вазоконстрикторных агентов, связаны с легочной гипертензией и феноменом Рейно (оба являются сосудосуживающими эффектами), а также с забрюшинным фиброзом (эффект пролиферации фиброзных клеток/фиброцитов, который считается аналогичным). фиброз сердечного клапана). [ нужна ссылка ]

Эти препараты включают эрготамин и метисергид , и оба препарата также могут вызывать фиброз сердца. [ 13 ]

Противопаркинсонические препараты

[ редактировать ]

Некоторые противопаркинсонические препараты , хотя и нацелены на дофаминергические рецепторы перекрестно реагируют с серотонинергическими 5-HT2B - , также рецепторами и, как сообщается, вызывают фиброз сердца. К таким препаратам относятся перголид и каберголин. [ нужна ссылка ]

Антигипертензивные препараты

[ редактировать ]

гуанфацин может быть агонистом 5-HT 2B . На основании результатов теоретического моделирования и высокопроизводительного скрининга [ 14 ] [ 15 ]

Перголида

[ редактировать ]

Перголид был противопаркинсоническим препаратом, использование которого сокращалось с тех пор, как в 2003 году сообщалось, что он связан с сердечным фиброзом. [ 16 ] В марте 2007 года перголид был снят с рынка США из-за серьезного повреждения клапанов, которое было показано в двух независимых исследованиях. [ 17 ] [ 18 ]

Каберголин

[ редактировать ]

Как и перголид, каберголин связан с повреждением сердца. Среди аналогичных противопаркинсонических препаратов каберголин обладает тем же типом связывания с рецепторами серотонина, что и перголид. [ 19 ] Хотя лисурид , родственный препарат, также связывается с рецептором 5-HT2B , он действует скорее как антагонист, чем как агонист. [ 20 ]

В январе 2007 года сообщалось, что каберголин (достинекс) также связан с повреждением сердца, вызванным пролиферацией клапанов. [ 21 ]

Рекреационные наркотики

[ редактировать ]

Некоторые серотонинергические рекреационные наркотики, включая эмпатогены МДА и МДМА («экстази»), [ 22 ] и некоторые галлюциногены, такие как DOI [ 23 ] и Бромо-Стрекоза , [ 24 ] было показано, что все они действуют как 5-HT 2B агонисты in vitro , но неясно, насколько значимым это может быть фактором риска, связанным с их рекреационным использованием.

Производное пиперазина mCPP (основной метаболит тразодона ) является агонистом 5-HT 2B на животных моделях, но фактически ведет себя как 5-HT 2B антагонист у людей. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

Одно исследование людей, употреблявших МДМА («экстази»), показало, что у них действительно наблюдались изменения сердечного клапана, указывающие на ранний сердечный фиброз, которых не было у людей, не употреблявших МДМА, в контрольной группе. [ 28 ] предполагая, что употребление МДМА определенно может вызвать такого рода повреждение сердца. [ оригинальное исследование? ]

С другой стороны, пока нет статистических данных, позволяющих установить или опровергнуть значительное увеличение частоты сердечных вальвопатий у нынешних или бывших потребителей МДМА. В отсутствие соответствующих исследований можно предположить, что, как и в случае с другими агонистами 5-HT 2B , развитие повреждения сердечного клапана может зависеть от частоты и продолжительности использования, а также от общего кумулятивного воздействия с течением времени. Если это так, то самые тяжелые пользователи, вероятно, столкнутся с наибольшим риском повреждения сердца. [ нужна ссылка ]

Другие рассматриваемые серотонинергические фармакологические препараты

[ редактировать ]

Антидепрессанты СИОЗС повышают уровень серотонина в крови. [ нужна ссылка ] и, таким образом, могут быть подвержены тем же рискам, хотя считается, что риск при использовании таких препаратов существенно ниже. Аминокислота L-триптофан также повышает уровень серотонина в крови и также может представлять такой же риск; хотя, опять же, риск считается низким. [ нужна ссылка ]

Однако производное триптофана 5-HTP (5-гидрокситриптофан), используемое при лечении депрессии, значительно повышает уровень серотонина в крови. [ нужна ссылка ] . Пока еще не сообщалось о его связи с заболеванием клапанов или другим фиброзом, но по предыдущим теоретическим причинам это предполагалось как возможная опасность. [ нужна ссылка ]

Когда 5-HTP используется в медицине, его обычно назначают вместе с карбидопой . [ 29 ] [ 30 ] который предотвращает периферическое декарбоксилирование 5-HTP в серотонин и, таким образом, гарантирует, что повышается только уровень серотонина в мозге, не вызывая периферических побочных эффектов, однако 5-HTP также продается без карбидопы в качестве пищевой добавки и может иметь повышенный риск, если принимать его отдельно. без карбидопы. [ нужна ссылка ]

У человекообразных обезьян

[ редактировать ]

Сердечный фиброз часто встречается у человекообразных обезьян, находящихся на попечении человека. Термин «идиопатический фиброз миокарда» был придуман, чтобы подчеркнуть, что это заболевание, вероятно, отличается от описанных выше форм сердечного фиброза у человека. Этиология неизвестна, хотя дефицит витамина D является потенциальной подозреваемой причиной, по крайней мере, у шимпанзе. [ 31 ]

Возможные методы лечения

[ редактировать ]

Наиболее очевидное лечение фиброза сердечного клапана или фиброза других локализаций состоит в прекращении приема стимулирующих препаратов или выработки серотонина. В случае функциональной нейроэндокринной опухоли аналоги соматостатина, такие как октреотид, используются для снижения выработки серотонина опухолевыми клетками, которые часто экспрессируют ингибирующие рецепторы соматостатина. [ нужна ссылка ]

Некоторым пациентам может потребоваться хирургическая замена трикуспидального клапана , иногда в сочетании с заменой легочного клапана. [ 32 ]

Было обнаружено, что соединение, содержащееся в красном вине, ресвератрол, замедляет развитие сердечного фиброза. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] Более сложные подходы к борьбе с сердечным фиброзом, такие как ингибирование микроРНК ( например, miR-21 ), тестируются на животных моделях.

  1. ^ Гурди Р.Г., Диммелер С., Коль П. (сентябрь 2016 г.). «Новые терапевтические стратегии, направленные на фибробласты и фиброз при заболеваниях сердца» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 15 (9): 620–638. дои : 10.1038/номер.2016.89 . ПМК   5152911 . ПМИД   27339799 .
  2. ^ Перейти обратно: а б Чут, Майкл; Ауйла, Претиндер; Джана, Саянтан; Кассири, Замане (2019). «Нефибриллярная сторона фиброза: вклад базальной мембраны, протеогликанов и гликопротеинов в фиброз миокарда» . Журнал сердечно-сосудистого развития и заболеваний . 6 (4): 35. дои : 10.3390/jcdd6040035 . ISSN   2308-3425 . ПМК   6956278 . ПМИД   31547598 .
  3. ^ Грани, Кристоф; Эйххорн, Кристиан; Бьер, Лоик; Канеко, Кёичи; Мурти, Венкатеш Л.; Агарвал, Викрам; Агаев, Аяз; Штайнер, Майкл; Бланкштейн, Рон; Йерош-Герольд, Майкл; Квонг, Раймонд Ю. (2019). «Сравнение методов количественной оценки фиброза миокарда методом магнитно-резонансной томографии сердечно-сосудистой системы для стратификации риска пациентов с подозрением на миокардит» . Журнал сердечно-сосудистого магнитного резонанса . 21 (1): 14. дои : 10.1186/s12968-019-0520-0 . ISSN   1532-429X . ПМК   6393997 . ПМИД   30813942 .
  4. ^ Бхаскаран, Ашвин; Тунг, Родерик; Стивенсон, Уильям Г.; Кумар, Саураб (2019). «Катетерная абляция ЖТ при неишемических кардиомиопатиях: эндокардиальный, эпикардиальный и интрамуральный подходы». Сердце, легкие и кровообращение . 28 (1): 84–101. дои : 10.1016/j.hlc.2018.10.007 . ISSN   1443-9506 . ПМИД   30385114 . S2CID   54349750 .
  5. ^ Занеттини Р., Антонини А., Гатто Дж., Джентиле Р., Тесей С., Пеццоли Г. (январь 2007 г.). «Пороки клапанов сердца и применение агонистов дофамина при болезни Паркинсона» . Медицинский журнал Новой Англии . 356 (1): 39–46. doi : 10.1056/NEJMoa054830 . ПМИД   17202454 .
  6. ^ Андерсон Ф., Гарбе Э. (январь 2009 г.). «Сердечные и несердечные фиброзные реакции, вызванные агонистами дофамина, производными спорыньи и не происходящими из спорыньи» . Двигательные расстройства . 24 (1): 129–33. дои : 10.1002/mds.22385 . ПМИД   19170199 . S2CID   43196860 .
  7. ^ Корвол Ж.К., Анзуан-Каку Ж.Б., Фово Э., Бонне А.М., Лебрен-Винь Б., Жиро С. и др. (декабрь 2007 г.). «Регургитация сердечного клапана, использование перголидов и болезнь Паркинсона: обсервационное исследование и метаанализ» . Архив неврологии . 64 (12): 1721–6. дои : 10.1001/archneur.64.12.1721 . ПМИД   18071034 .
  8. ^ Сачдев М., Миллер В.К., Райан Т., Джоллис Дж.Г. (декабрь 2002 г.). «Влияние таблеток для диеты, производных фенфлурамина, на сердечные клапаны: метаанализ наблюдательных исследований». Американский кардиологический журнал . 144 (6): 1065–73. дои : 10.1067/mhj.2002.126733 . ПМИД   12486432 .
  9. ^ Хопкинс П.Н., Полуков Г.И. (июнь 2003 г.). «Риск клапанного порока сердца, связанный с применением фенфлурамина» . Сердечно-сосудистые заболевания BMC . 3 :5. дои : 10.1186/1471-2261-3-5 . ЧВК   194859 . ПМИД   12801402 .
  10. ^ Антонини А., Пове В. (сентябрь 2007 г.). «Фиброзные реакции сердечного клапана на лечение агонистами дофамина при болезни Паркинсона». «Ланцет». Неврология . 6 (9): 826–9. дои : 10.1016/S1474-4422(07)70218-1 . ПМИД   17706566 . S2CID   39526238 .
  11. ^ Хенсруд Д.Д., Коннолли Х.М., Гроган М., Миллер Ф.А., Бейли К.Р., Дженсен, доктор медицинских наук (декабрь 1999 г.). «Эхокардиографическое улучшение с течением времени после прекращения использования фенфлурамина и фентермина». Труды клиники Мэйо . 74 (12): 1191–7. дои : 10.4065/74.12.1191 . ПМИД   10593346 .
  12. ^ Флеминг Р.М., Бойд Л.Б. (2007). «Продольные эффекты применения фенфлурамин-фентермин». Ангиология . 58 (3): 353–9. дои : 10.1177/0003319707302496 . ПМИД   17626991 . S2CID   25249333 .
  13. ^ Баскин, Стивен I (23 сентября 1991 г.). Принципы кардиотоксикологии . ЦРК Пресс. ISBN  9780849388095 .
  14. ^ Элангбам CS (октябрь 2010 г.). «Лекарственная вальвулопатия: обновленная информация». Токсикологическая патология . 38 (6): 837–48. CiteSeerX   10.1.1.1000.286 . дои : 10.1177/0192623310378027 . ПМИД   20716786 . S2CID   20796556 .
  15. ^ Хуанг Х.П., Сетола В., Ядав П.Н., Аллен Дж.А., Роган С.К., Хансон Б.Дж. и др. (октябрь 2009 г.). «Параллельное профилирование функциональной активности показывает, что вальвулопатогены являются мощными агонистами рецептора 5-гидрокситриптамина (2B): значение для оценки безопасности лекарств» . Молекулярная фармакология . 76 (4): 710–22. дои : 10.1124/моль.109.058057 . ПМК   2769050 . ПМИД   19570945 .
  16. ^ АДРАК (август 2004 г.). «Сердечная вальвулопатия с перголидом» . Aust Adv Drug React Bull . 23 (4). Архивировано из оригинала 27 июня 2012 г. Бесплатный полный текст. Архивировано 15 декабря 2007 г. в Wayback Machine Австралийского . управления терапевтических товаров
  17. ^ «MedWatch – Информационные предупреждения по безопасности 2007 г. Пермакс (перголид) и генерические эквиваленты» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 29 марта 2007 года . Проверено 30 марта 2007 г.
  18. ^ Проблемы со входом
  19. ^ Янихен С., Горовски Р., Перц Х. « серотонина 5-HT 2B Перголид и каберголин, но не лисурид, проявляют агонистическую эффективность в отношении рецепторов » » (PDF) .   (515 КиБ ) Презентация. Проверено 30 марта 2007 г.
  20. ^ Хофманн С., Пеннер У., Дороу Р., Перц Х.Х., Йенихен С., Горовски Р. и др. (2006). «Лисурид, агонист дофаминовых рецепторов со свойствами антагониста 5-HT2B-рецепторов: отсутствие сообщений о побочных реакциях на лекарственные препараты вальвулопатии сердца подтверждает концепцию решающей роли агонизма 5-HT2B-рецепторов в фиброзе сердечного клапана». Клиническая нейрофармакология . 29 (2): 80–6. дои : 10.1097/00002826-200603000-00005 . ПМИД   16614540 . S2CID   33849447 .
  21. ^ Шаде Р., Андерсон Ф., Суисса С., Хаверкамп В., Гарбе Э. (январь 2007 г.). «Агонисты дофамина и риск регургитации сердечного клапана» . Медицинский журнал Новой Англии . 356 (1): 29–38. doi : 10.1056/NEJMoa062222 . ПМИД   17202453 .
  22. ^ Сетола В., Хуфайсен С.Дж., Гранде-Аллен К.Дж. , Веселы И., Гленнон Р.А., Блаф Б. и др. (июнь 2003 г.). «3,4-метилендиоксиметамфетамин (МДМА, «экстази») индуцирует фенфлурамин-подобное пролиферативное действие на интерстициальные клетки сердечного клапана человека in vitro». Молекулярная фармакология . 63 (6): 1223–9. дои : 10.1124/моль.63.6.1223 . ПМИД   12761331 . S2CID   839426 .
  23. ^ Шумахер М (2007). «[Хиральные арилметокситриптамины как антагонисты 5-HT 2B -рецепторов: синтез, анализ и фармакология in vitro] (немецкий)» (PDF) . доктор философии Диссертация. Регенсбургский университет: 6–17. Архивировано из оригинала (PDF) 18 июля 2011 г. Проверено 11 августа 2008 г. {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )
  24. ^ Паркер М.А., Марона-Левика Д., Лукаитес В.Л., Нельсон Д.Л., Николс Д.Э. (декабрь 1998 г.). «Новый (бензодифуранил)аминоалкан с чрезвычайно мощной активностью в отношении рецептора 5-HT2A». Журнал медицинской химии . 41 (26): 5148–9. дои : 10.1021/jm9803525 . ПМИД   9857084 .
  25. ^ Гатч МБ (август 2003 г.). «Дискриминативные стимулирующие эффекты м-хлорфенилпиперазина как модель роли рецепторов серотонина при тревоге». Науки о жизни . 73 (11): 1347–67. дои : 10.1016/S0024-3205(03)00422-3 . ПМИД   12850497 .
  26. ^ Нуньес-де-Соуза В., Нуньес-де-Соуза Р.Л., Роджерс Р.Дж., Канто-де-Соуза А (февраль 2008 г.). «Активация рецептора 5-HT2 в околоводопроводном сером отделе среднего мозга (PAG) снижает тревожное поведение у мышей». Поведенческие исследования мозга . 187 (1): 72–9. дои : 10.1016/j.bbr.2007.08.030 . ПМИД   17935799 . S2CID   25222128 .
  27. ^ Томас Д.Р., Гейгер Т.Л., Холланд В., Браун А.М., Вуд, доктор медицинских наук (июнь 1996 г.). «М-хлорфенилпиперазин (mCPP) является антагонистом клонированного человеческого рецептора 5-HT2B». НейроОтчет . 7 (9): 1457–60. дои : 10.1097/00001756-199606170-00002 . ПМИД   8856697 .
  28. ^ Дрогманс С., Косинс Б., Д'Хаенен Х., Критен Э., Вейтьенс С., Франкен П.Р. и др. (ноябрь 2007 г.). «Возможная связь между злоупотреблением 3,4-метилендиоксиметамфетамином и пороком сердца». Американский журнал кардиологии . 100 (9): 1442–5. дои : 10.1016/j.amjcard.2007.06.045 . ПМИД   17950805 .
  29. ^ Магнуссен I, Ван Верт М.Х. (1982). «Человеческая фармакокинетика долгосрочного 5-гидрокситриптофана в сочетании с ингибиторами декарбоксилазы». Европейский журнал клинической фармакологии . 23 (1): 81–6. дои : 10.1007/BF01061381 . ПМИД   6182005 . S2CID   27371084 .
  30. ^ Дженаццани А.Р., Сандрини Г., Факкинетти Ф., Риццо В., Альфонси Э., Сансес Г. и др. (сентябрь 1986 г.). «Влияние L-5HTP с карбидопой и без нее на бета-эндорфин в плазме и восприятие боли: возможные последствия для профилактики мигрени». Цефалгия . 6 (3): 175–9. дои : 10.1046/j.1468-2982.1986.0603175.x . ПМИД   2945645 . S2CID   44768866 .
  31. ^ Стронг, Виктория; Муаттье, Софи; Шеппард, Мэри Н.; Липтовский, Матяс; Уайт, Кейт; Редроб, Шэрон; Кобб, Малькольм; Байкер, Керстин (01 января 2020 г.). «Идиопатический фиброз миокарда у содержащихся в неволе шимпанзе (пантроглодитов)» . Ветеринарная патология . 57 (1): 183–191. дои : 10.1177/0300985819879442 . ISSN   0300-9858 . ПМИД   31640487 . S2CID   204849878 .
  32. ^ Нгуен А., Шафф Х.В., Абель МД, Луис С.А., Лар Б.Д., Хальфданарсон Т.Р., Коннолли Х.М. (июль 2019 г.). «Улучшение результатов замены клапана при карциноидной болезни сердца» . Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии . 158 (1): 99–107.е2. дои : 10.1016/j.jtcvs.2018.09.025 . ПМИД   30527716 .
  33. ^ Олсон Э.Р., Наугл Дж.Э., Чжан X, Бомсер Дж.А., Месарош Дж.Г. (март 2005 г.). «Ингибирование пролиферации сердечных фибробластов и дифференцировки миофибробластов ресвератролом». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 288 (3): H1131-8. дои : 10.1152/ajpheart.00763.2004 . ПМИД   15498824 . S2CID   22889441 .
  34. ^ Обен MC, Лажуа К., Клеман Р., Госселин Х., Кальдерон А., Перро LP (июнь 2008 г.). «У самок крыс, получавших диету с высоким содержанием жиров, наблюдалась сосудистая дисфункция и сердечный фиброз при отсутствии явного ожирения и гиперлипидемии: терапевтический потенциал ресвератрола». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 325 (3): 961–8. дои : 10.1124/jpet.107.135061 . ПМИД   18356487 . S2CID   10178065 .
  35. ^ Сутра Т., Ойри С., Азай-Мийо Дж., Юл Э., Магус Р., Тейсседр П.Л. и др. (декабрь 2008 г.). «Профилактическое воздействие пищевых доз полифенольных молекул на сердечный фиброз, связанный с метаболическим синдромом: участие остеопонтина и окислительный стресс». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 56 (24): 11683–7. дои : 10.1021/jf802357g . ПМИД   19049292 .
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 30c70656821db7f0c0806fc1103af798__1700003460
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/30/98/30c70656821db7f0c0806fc1103af798.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Cardiac fibrosis - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)