Аутоиммунная гемолитическая анемия
| Аутоиммунная гемолитическая анемия | |
|---|---|
| Другие имена | Аутоиммунная гемолитическая анемия |
| Специальность | Гематология  |
Аутоиммунная гемолитическая анемия ( АИГА ) — это аутоиммунное заболевание , которое возникает, когда антитела, (эритроцитов) человека направленные против собственных эритроцитов , вызывают их разрыв ( лизирование ), что приводит к недостаточному количеству переносящих кислород эритроцитов в кровообращении ( анемия ). . Время жизни эритроцитов сокращается с обычных 100–120 дней до нескольких дней в серьезных случаях. [ 1 ] [ 2 ] Внутриклеточные компоненты эритроцитов высвобождаются в циркулирующую кровь и ткани, что приводит к появлению некоторых характерных симптомов этого состояния. Антитела обычно направлены против часто встречающихся антигенов , поэтому они также обычно действуют на аллогенные эритроциты (эритроциты, происходящие извне самого человека, например, в случае переливания крови ). [ 3 ] АИГА является относительно редким заболеванием, частота которого составляет 5–10 случаев на 1 миллион человек в год при типе «теплых антител» и от 0,45 до 1,9 случаев на 1 миллион человек в год при типе «холодных антител» . [ 4 ] Аутоиммунный гемолиз может быть предшественником более поздней системной красной волчанки . [ 5 ]
Терминология, используемая при этом заболевании, несколько неоднозначна. Хотя MeSH использует термин «аутоиммунная гемолитическая анемия», [ 6 ] некоторые источники предпочитают термин « иммуногемолитическая анемия », поэтому реакции на лекарства можно включить в эту категорию. [ 7 ] [ 8 ] Национальный институт рака считает, что « иммуногемолитическая анемия », « аутоиммунная гемолитическая анемия » и « иммуннокомплексная гемолитическая анемия » являются синонимами. [ 9 ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Симптомы АИГА могут быть обусловлены основной анемией; включая одышку или одышку , утомляемость, головную боль, мышечную слабость и бледность . [ 10 ] При болезни холодовых агглютининов (тип холодовых антител) агглютинация и нарушение прохождения эритроцитов через капилляры конечностей вызывают акроцианоз и феномен Рейно с редким осложнением в виде гангрены. [ 4 ]
Сфероциты обнаруживаются при иммунологически опосредованных гемолитических анемиях . [ 11 ] Признаки гемолиза, присутствующие при АИГА, включают низкий гемоглобин (количество крови), изменения уровней клеточных маркеров гемолиза; включая повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) , снижение гаптоглобина и повышение уровня неконъюгированного билирубина . [ 4 ] Может наблюдаться ретикулоцитоз или увеличение циркулирующих незрелых эритроцитов. [ 4 ]
Причины
[ редактировать ]Причины АМСА плохо изучены. Заболевание может быть первичным или вторичным по отношению к другому основному заболеванию. Первичное заболевание является идиопатическим (эти два термина используются как синонимы). На первичную АМСЗ приходится более 60% невыбранных случаев. [ 12 ]
Вторичная АИГА может быть результатом многих других заболеваний. АИГА теплого и холодного типа имеют свои, более распространенные, вторичные причины. К наиболее частым причинам вторичной АИГА теплого типа относятся лимфопролиферативные заболевания (например, хронический лимфолейкоз , лимфома ) и другие аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка , ревматоидный артрит , склеродермия , болезнь Крона , язвенный колит ). Менее распространенные причины АИГА теплого типа включают новообразования, отличные от лимфоидных, и инфекции. Вторичный теплый тип АИГА наблюдался в случаях Covid-19 . [ 4 ] АИГА вторичного холодового типа также обусловлена прежде всего лимфопролиферативными заболеваниями, но также часто вызывается инфекцией, особенно микоплазмой, вирусной пневмонией, инфекционным мононуклеозом и другими респираторными инфекциями. Реже оно может быть вызвано сопутствующими аутоиммунными нарушениями. [ 13 ]
Лекарственная АИГА , хотя и встречается редко, может быть вызвана рядом лекарств, включая α-метилдопу и пенициллин . Это иммунный ответ типа II , при котором препарат связывается с макромолекулами на поверхности эритроцитов и действует как антиген. Против эритроцитов вырабатываются антитела, что приводит к активации комплемента. Фрагменты комплемента, такие как C3a, C4a и C5a, активируют гранулярные лейкоциты (например, нейтрофилы), тогда как другие компоненты системы (C6, C7, C8, C9) либо могут образовывать мембраноатакующий комплекс (MAC), либо связывать антитело. , способствуя фагоцитозу макрофагов (C3b). Это один из видов «аллергии на пенициллин». [ нужна ссылка ]
Примерно в половине случаев причину аутоиммунной гемолитической анемии определить не удается (идиопатическая или первичная). Это состояние также может быть вызвано или возникать вместе с другим заболеванием (вторичным) или, в редких случаях, возникает после приема определенных лекарств (например, пенициллина ) или после трансплантации стволовых клеток крови и костного мозга . [ 14 ]
Вторичные причины аутоиммунной гемолитической анемии включают: [ 14 ]
- Аутоиммунные заболевания , такие как волчанка
- Хронический лимфоцитарный лейкоз
- Неходжкинская лимфома и другие виды рака крови
- Вирус Эпштейна-Барра
- Цитомегаловирус
- Микоплазменная пневмония
- Гепатит
- ВИЧ [ 14 ]
Патофизиология
[ редактировать ]АИГА может быть вызвана рядом различных классов антител, IgG и IgM основными из которых являются антитела . В зависимости от того, что именно вовлечено, патология будет различаться. IgG не очень эффективен при активации комплемента и эффективно связывает рецептор Fc (FcR) фагоцитирующих клеток . [ 15 ] АИГА с участием IgG обычно характеризуется фагоцитозом эритроцитов. IgM является мощным активатором классического пути комплемента , поэтому АИГА с участием IgM характеризуется опосредованным комплементом лизисом эритроцитов. Однако IgM также приводит к фагоцитозу эритроцитов, поскольку фагоцитирующие клетки имеют рецепторы для связанного комплемента (а не FcR, как при IgG AIHA). Обычно IgG AIHA встречается в селезенке , тогда как IgM AIHA встречается в клетках Купфера – фагоцитирующих клетках печени . Фагоцитарная АИГА называется внесосудистой, тогда как лизис эритроцитов, опосредованный комплементом, называется внутрисосудистой АИГА. Чтобы распознать внутрисосудистую АИГА, она требует подавляющей активации комплемента, поэтому в большинстве случаев АИГА является внесосудистой – будь то IgG- или IgM-опосредованной. [ 3 ]
АИГА нельзя отнести к какому-то одному аутоантителу. Для определения наличия у пациента аутоантител или аутоантител проводят тест Кумбса , также известный как антиглобулиновый тест. Существует два типа тестов Кумбса: прямой и непрямой; чаще всего используется прямой антиглобулиновый тест (ДАТ). Классификация антител основана на их активности при различных температурах и их этиологии. Антитела с высокой активностью при физиологической температуре (около 37°С) называются теплыми аутоантителами. Холодные аутоантитела действуют лучше всего при температуре 0–4 °C. Таким образом, пациенты с АИГА холодового типа имеют более высокую активность заболевания, когда температура тела падает до гипотермического состояния. Обычно антитела становятся активными, когда достигают конечностей, после чего они опсонизируют эритроциты. Когда эти эритроциты возвращаются в центральные регионы, они повреждаются комплементом. У пациентов могут присутствовать один или оба типа аутоантител; если присутствуют оба, заболевание называется АИГА «смешанного типа». [ нужна ссылка ]
При выполнении DAT типичные проявления АМСЗ следующие. АИГА теплого типа демонстрирует положительную реакцию на антисыворотки к антителам IgG с активацией комплемента или без нее. Случаи могут также возникать при использовании только комплемента или IgA , IgM или комбинации этих трех классов антител и комплемента. АИГА холодового типа обычно реагирует с антисыворотками к комплементу и иногда к вышеуказанным антителам. Это имеет место как при болезни холодовых агглютининов, так и при холодовой пароксизмальной гематурии. В целом смешанная теплая и холодная АИГА показывает положительную реакцию на IgG и комплемент, иногда только на IgG, а иногда только на комплемент. Смешанный тип, как и другие, может проявляться необычно положительными реакциями на другие антисыворотки. [ 13 ]
Диагностика
[ редактировать ]Диагноз ставится путем исключения других причин гемолитической анемии, таких как G6PD , талассемия , серповидно-клеточная анемия . Клинический анамнез также важен для выяснения любого основного заболевания или лекарств, которые могли привести к заболеванию. [ нужна ссылка ]
Лабораторные исследования проводятся для установления этиологии заболевания. После подтверждения гемолиза (что наблюдается по лабораторным маркерам низкого гемоглобина, повышенного уровня ЛДГ, пониженного гаптоглобина и повышенного неконъюгированного билирубина) проводится прямой антиглобулиновый тест (ДАТ) (также известный как тест Кумбса), чтобы выявить аутоиммунный патогенез с антителами. , комплемент или оба на поверхности эритроцита. [ 4 ] За этим следует моноспецифический DAT, который идентифицирует специфические типы антител и комплемента на поверхности эритроцитов. [ 4 ] При болезни холодовых агглютининов моноспецифический DAT по определению положителен в отношении молекулы комплемента C3d, но IgM может быть отрицательным, поскольку молекула может отсоединиться во время тестирования. [ 4 ] Диагноз болезни холодовых агглютининов подтверждается повышением титра холодовых агглютининов. [ 4 ]
Биопсия костного мозга используется при АИГА для выявления возможного основного лимфопролиферативного заболевания. [ 4 ]
Классификация
[ редактировать ]АИГА можно классифицировать как теплую аутоиммунную гемолитическую анемию или холодовую аутоиммунную гемолитическую анемию , которая включает болезнь холодовых агглютининов и пароксизмальную холодовую гемоглобинурию . Эти классификации основаны на характеристиках аутоантител, участвующих в патогенезе заболевания. Каждый из них имеет различную основную причину, лечение и прогноз, что делает классификацию важной при лечении пациента с АИГА. [ 16 ]
- Аутоиммунная гемолитическая анемия
-
- Первичная болезнь холодовых агглютининов
- Синдром вторичных холодовых агглютининов
- Связано со злокачественным заболеванием
- Острый, преходящий, [ 17 ] Инфекционно-ассоциированные (острая простуда, опосредованная антителами АИГА, осложняющая Mycoplasma pneumoniae или вирусные инфекции) [ 18 ] )
- Хронические ( лимфопролиферативные заболевания ) [ 17 ] : 259
- идиопатический
- вторичный
- идиопатический
- Вторичные ( лимфопролиферативные заболевания , аутоиммунные заболевания ) [ 17 ]
- Лекарственная иммунная гемолитическая анемия [ 17 ] : 259
- Аутоиммунный тип
- Тип абсорбции препарата
- Тип неоантигена [ 19 ]
-
Доказательства гемолиза
[ редактировать ]Могут присутствовать следующие выводы: [ 20 ] [ 21 ] [ нужна полная цитата ]
- Повышенный распад эритроцитов
- Повышенный сывороточный билирубин (неконъюгированный)
- Избыток уробилиногена в моче
- плазмы Снижение гаптоглобина
- Повышение лактатдегидрогеназы сыворотки (ЛДГ)
- Гемосидеринурия
- Метемальбуминемия
- Сфероцитоз
- Увеличение производства эритроцитов:
- Ретикулоцитоз
- Эритроидная гиперплазия костного мозга
- Конкретные расследования
- Положительный прямой тест Кумбса
Уход
[ редактировать ]Стероиды являются лечением первой линии при теплой АИГА; при пероральном приеме преднизона достигается 80% первоначальный ответ и 30-40% устойчивая ремиссия в течение 1 года. [ 4 ] Снижение дозы стероидов возможно через 3 недели и постепенное снижение через 3–6 месяцев в зависимости от ответа. [ 4 ] Ритуксимаб можно добавить к первоначальному лечению для увеличения частоты ответа или его можно использовать в случаях тяжелого заболевания, такого как IgA-опосредованная теплая АИГА, смешанная АИГА, синдром Эванса или в случаях высоких уровней гемолиза). [ 4 ] Если ответа не удается достичь с помощью стероидов или ритуксимаба, спленэктомию . можно провести [ 4 ] Другие варианты третьей линии, менее изученные, включают азатиоприн , циклофосфамид , циклоспорин , микофенолата мофетил и бортезомиб . [ 4 ] Лечение вторичной тепловой АИГА обычно такое же, как и первичной тепловой АИГА, но с добавлением, если возможно, лечения основного заболевания. [ 4 ]
Стероиды не показаны при лечении болезни холодовых агглютининов из-за низкой частоты ответа. [ 4 ] Случаи болезни холодовых агглютининов с легкой анемией с ограниченным и компенсированным гемолизом можно контролировать с помощью дополнительной поддерживающей терапии (например, избегание воздействия холода или термическую защиту для предотвращения гемолиза). [ 4 ] Ритуксимаб используется для лечения патогенных клонов В-клеток при болезни холодовых агглютининов с частотой ответа 45-60%. [ 4 ] Рецидивы часто возникают после прекращения приема ритуксимаба, но прием препарата можно возобновить для достижения последующей ремиссии. [ 4 ] Ритуксимаб можно комбинировать с бендамустином для достижения общего ответа в 71% и полного ответа в 40%, при этом усиление ответа наблюдается при длительной терапии (со временем достижения наилучшего ответа в среднем 30 месяцев) из-за влияния препаратов на долгоживущую плазму. клетки . [ 4 ] Спленэктомия менее эффективна при болезни холодовых агглютининов. [ 22 ]
Особые соображения необходимы при лечении людей с АИГА с использованием переливания крови . При болезни холодовых агглютининов; Во время переливания пациент и конечность должны находиться в тепле, чтобы предотвратить агглютинацию и гемолиз эритроцитов донора и пациента. [ 4 ] В теплой АМСЗ; перекрестное сопоставление крови покажет несовместимость, поэтому перед инфузией рекомендуется провести прикроватный тест на совместимость in vivo. [ 4 ] эритропоэтин (ЭПО) повышает уровень гемоглобина при холодной и теплой АИГА. Было показано, что [ 4 ]
История
[ редактировать ]«Желтуха, вызванная кровью», вызываемая выделением огромного количества красящего вещества из клеток крови с последующим образованием желчи, была признана и описана Ванлером и Вольтером Масиусом в 1871 году. Примерно 20 лет спустя Хайем дифференцировал врожденную гемолитическую анемию. и приобретенный тип инфекционной желтухи, связанный с хронической спленомегалией. В 1904 году Донат и Ландштейнер предположили, что за гемолиз при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии отвечает сывороточный фактор. эритроцитов Французские исследователи под руководством Шоффара подчеркнули важность аутоагглютинации у пациентов с приобретенной гемолитической анемией. В 1930 г. Ледерер и Брилл описали случаи острого гемолиза с быстрым началом анемии и быстрым выздоровлением после трансфузионной терапии. Считалось, что эти гемолитические эпизоды вызваны инфекционными агентами. Однако четкое различие между врожденной и приобретенной гемолитической анемией не проводилось до тех пор, пока Дамешек и Шварц в 1938 г., а в 1940 г. они не продемонстрировали наличие аномальных гемолизинов в сыворотке пациентов с приобретенными гемолитическими анемиями. гемолитической анемии и постулировал иммунный механизм . [ нужна ссылка ]
За последние три десятилетия исследования по определению групп крови эритроцитов и сывороточных антител позволили разработать диагностические методы, которые заложили основу для иммунологических концепций, касающихся многих приобретенных гемолитических состояний. Среди этих разработок антиглобулиновый тест, описанный Кумбсом, Мурантом и Рейсом в 1945 году, оказался одним из наиболее важных и полезных инструментов, доступных сейчас для обнаружения иммунных гемолитических состояний. Этот метод продемонстрировал, что кроличьи антитела против человеческого глобулина будут вызывать агглютинацию эритроцитов человека, «покрытых неполным набором резус-антител». К. Морешлит использовал тот же метод в 1908 году в системе антикроличьих клеток козы и эритроцитов. Тест оказался преждевременным и был забыт. В 1946 году Бурман, Додд и Лутит применили прямой антиглобулиновый тест к различным гемолитическим анемиям и заложили основу для четкого различия аутоиммунной и врожденной гемолитической анемии. [ нужна ссылка ]
Гемолитическое состояние возникает всякий раз, когда время выживания эритроцитов сокращается по сравнению с нормальным средним показателем в 120 дней. Гемолитическая анемия — это гемолитическое состояние, при котором присутствует анемия, и функция костного мозга по существу неспособна компенсировать сокращенную продолжительность жизни эритроцитов. Иммунными гемолитическими состояниями являются состояния, как анемические, так и неанемические, которые задействуют иммунные механизмы, состоящие из реакций антиген-антитело. Эти реакции могут быть результатом несвязанных комплексов антиген-антитело, которые закрепляются на невиновном эритроците, или родственных комбинаций антиген-антитело, в которых эритроцит хозяина или некоторая часть его структуры являются или стали антигенными. Последний тип реакции антиген-антитело можно назвать «аутоиммунным», а возникающие таким образом гемолитические анемии представляют собой аутоиммунные гемолитические анемии. [ 2 ]
У детей
[ редактировать ]В целом АИГА у детей имеет хороший прогноз и проходит самостоятельно. Однако, если оно проявляется в течение первых двух лет жизни или в подростковом возрасте, заболевание часто имеет более хроническое течение , требующее длительной иммуносупрессии с серьезными последствиями для развития. Иногда целью терапии может быть снижение использования стероидов для контроля заболевания. В этом случае можно рассмотреть возможность спленэктомии , а также применения других иммунодепрессантов. Инфекция является серьезной проблемой у пациентов, длительно получающих иммунодепрессанты, особенно у детей очень раннего возраста (менее двух лет). [ 23 ]
См. также
[ редактировать ]- Гематология
- Гемолитическая анемия
- Список состояний системы кровообращения
- Список гематологических заболеваний
- Спленомегалия
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Шенфилд, Ю; и др. (2008). Диагностические критерии аутоиммунных заболеваний . Хумана Пресс.
- ^ Перейти обратно: а б Савицкий А, Озаэта ПБ (июнь 1970 г.). «Аутоиммунная гемолитическая анемия, связанная с заболеванием» . Bull NY Acad Med . 46 (6): 411–26. ПМЦ 1749710 . ПМИД 5267234 .
- ^ Перейти обратно: а б Герс, Британская Колумбия, Фридберг, RC (апрель 2002 г.). «Аутоиммунная гемолитическая анемия». Являюсь. Дж. Гематол . 69 (4): 258–71. дои : 10.1002/ajh.10062 . ПМИД 11921020 . S2CID 22547733 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х Берентсен, Сигбьёрн; Барчеллини, Вильма (7 октября 2021 г.). «Аутоиммунные гемолитические анемии». Медицинский журнал Новой Англии . 385 (15): 1407–1419. дои : 10.1056/NEJMra2033982 . ПМИД 34614331 . S2CID 238423559 .
- ^ Кокори, С.И.; Иоаннидис, JP; Вулгарелис, М; Циуфас, АГ; Мутсопулос, Ее Величество (15 февраля 2000 г.). «Аутоиммунная гемолитическая анемия у больных системной красной волчанкой». Американский медицинский журнал . 108 (3): 198–204. дои : 10.1016/S0002-9343(99)00413-1 . ISSN 0002-9343 . ПМИД 10723973 .
- ^ Аутоиммунная + гемолитическая + анемия Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH).
- ^ Райт М.С. (1999). «Лекарственные гемолитические анемии: увеличение осложнений терапевтических вмешательств». Клин Лаборатория Науки . 12 (2): 115–8. ПМИД 10387489 .
- ^ Котран, Рамзи С.; Кумар, Винай; Фаусто, Нельсон; Нельсо Фаусто; Роббинс, Стэнли Л.; Аббас, Абул К. (2005). Роббинс и Котран, патологические основы заболеваний . Сент-Луис, Миссури: Эльзевир Сондерс. п. 636. ИСБН 978-0-7216-0187-8 .
- ^ «Определение иммуногемолитической анемии» . Словарь терминов, посвященных раку, NCI . Архивировано из оригинала 15 января 2009 года . Проверено 7 февраля 2009 г.
- ^ «Аутоиммунная гемолитическая анемия | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov .
- ^ Тома Дж., Каттер Д., Касел С. и др. (2005). «Гемоглобинопатия HbSC, подозрение на рентгенограмму грудной клетки и морфологию эритроцитов». Акта Клин Бельг . 60 (6): 377–82. дои : 10.1179/acb.2005.057 . ПМИД 16502600 . S2CID 43340793 .
- ^ Транекер С., Хансен Д.Л., Фредериксен Х. и др. (2021). «Эпидемиология вторичной теплой аутоиммунной гемолитической анемии - систематический обзор и метаанализ» . Журнал клинической медицины . 10 (6): 1244. doi : 10.3390/jcm10061244 . ПМЦ 8002719 . ПМИД 33802848 .
- ^ Перейти обратно: а б Сокол Р.Дж., Хьюитт С., Stamps BK (июнь 1981 г.). «Аутоиммунный гемолиз: 18-летнее исследование 865 случаев, направленных в региональный центр переливания крови» . Br Med J (Clin Res Ed) . 282 (6281): 2023–7. дои : 10.1136/bmj.282.6281.2023 . ПМК 1505955 . ПМИД 6788179 .
- ^ Перейти обратно: а б с «Аутоиммунная гемолитическая анемия» . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS . 24 февраля 2014 г. Проверено 28 мая 2019 г.
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Абрамсон Н., Гельфанд Э.В., Яндл Дж.Х., Розен Ф.С. (декабрь 1970 г.). «Взаимодействие между моноцитами человека и эритроцитами. Специфичность к подклассам IgG и фрагментам IgG» . Дж. Эксп. Мед . 132 (6): 1207–15. дои : 10.1084/jem.132.6.1207 . ПМК 2180500 . ПМИД 5511570 .
- ^ Занелла, А.; Барчеллини, В. (30 сентября 2014 г.). «Лечение аутоиммунных гемолитических анемий» . Гематологическая . 99 (10). Фонд Феррата Сторти (Haematologica): 1547–1554 гг. дои : 10.3324/haematol.2014.114561 . ISSN 0390-6078 . ПМК 4181250 . ПМИД 25271314 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Герс, Британская Колумбия; Фридберг, Р.К. (2002). «Краткий обзор: аутоиммунная гемолитическая анемия». Американский журнал гематологии . 69 (4). Уайли: 258–71. дои : 10.1002/ajh.10062 . ПМИД 11921020 . S2CID 22547733 .
- ^ Берентсен, Сигбьёрн; Бейске, Клаус; Тьённфьорд, Гейр Э. (21 июля 2007 г.). «Первичная хроническая болезнь холодовых агглютининов: обновленная информация о патогенезе, клинических особенностях и терапии» . Гематология (Амстердам, Нидерланды) . 12 (5). Информа Великобритания Лимитед: 361–370. дои : 10.1080/10245330701445392 . ISSN 1607-8454 . ПМК 2409172 . ПМИД 17891600 .
- ^ Берентсен, Сигбьёрн; Сундич, Татьяна (29 января 2015 г.). «Разрушение эритроцитов при аутоиммунной гемолитической анемии: роль комплемента и потенциальные новые мишени для терапии» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2015 . Хиндави Лимитед. 363278-1–363278-11. дои : 10.1155/2015/363278 . ISSN 2314-6133 . ПМК 4326213 . ПМИД 25705656 .
- ^ Кумар П., Кларк М. (2005). Клиническая медицина (6-е изд.). Эльзевир Сондерс. п. 437.
- ^ «Аутоиммунная гемолитическая анемия» . Библиотека медицинских концепций Lecturio . Проверено 3 июля 2021 г.
- ^ Go RS, Уинтерс Дж.Л., Кей Н.Э. (2017). «Как я лечу аутоиммунную гемолитическую анемию» . Кровь . 129 (22): 2971–2979. дои : 10.1182/blood-2016-11-693689 . ПМИД 28360039 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Зекка М., Нобили Б., Раменги У. и др. (май 2003 г.). «Ритуксимаб для лечения рефрактерной аутоиммунной гемолитической анемии у детей» . Кровь . 101 (10): 3857–61. дои : 10.1182/кровь-2002-11-3547 . ПМИД 12531800 .
