✖


Jump to content

Протеазы в ангиогенезе

(Перенаправлено из выброса эктодомена )

Ангиогенез - это процесс формирования новых кровеносных сосудов из существующих кровеносных сосудов, образующихся в васкулогенезе . Это очень сложный процесс, включающий обширный взаимодействие между клетками, растворимыми факторами и внеклеточным матриксом (ECM). Ангиогенез является критическим во время нормального физиологического развития, но он также встречается у взрослых во время воспаления , заживления ран, ишемии и патологических состояний, таких как ревматоидный артрит , гемангиома и рост опухоли . [ 1 ] [ 2 ] Протеолиз был показан как одно из первых и наиболее устойчивых активностей, связанных с образованием новых кровеносных сосудов. Многочисленные протеазы, включающие матричные металлопротеиназы (MMP), домен дезинтегрина и металлопротеиназы ( ADAM ), домен дезинтегрин и металлопротеиназы с мотивами тробоскосподинга ( ADAMTS ), а цистеин и сериновые протеазеи участвуют в ангиогенезе. Эта статья посвящена важной и разнообразной роли, которые эти протеазы играют в регуляции ангиогенеза.

MMPS

[ редактировать ]

Матриксные металлопротеиназы (MMP) представляют собой большое многогеновое семейство цинк-зависимых эндопептидаз . Коллективное семейство MMP способно ухудшить все известные макромолекулы ECM. Активность MMP регулируется на уровне транскрипции, посттрансляционно протеолитическим расщеплением и эндогенными ингибиторами, известными как ингибиторы ткани металлопротеиназ (TIMP). Роль матриксных металлопротеиназ и TIMP в нескольких патологических условиях, включая ангиогенез, рост опухоли и метастазирование, была исследована и очень хорошо описана.

Матричные металлопротеиназы содержат пять консервативных доменов /мотивов последовательности:

  1. Сигнальная пептидная последовательность, которая направляет фермент в грубую эндоплазматическую ретикулуму во время синтеза
  2. Пропептидный домен, который расщеплен для активации фермента
  3. Каталитический домен , который содержит консервативный Zn 2+ область связывания и опосредует активность ферментов
  4. Домен гемопексина , который обеспечивает специфичность субстрата
  5. Small Phine Degint, которая позволяет домену гемопексина довести субстрат до активного ядра каталитического домена

Существует также подсемейство матриксных металлопротеиназ, ММП типа мембран (MT-MMP), которые содержат дополнительный трансмембранный домен и короткий цитоплазматический домен. После активации MMP путем удаления пропептидного домена их активность регулируется TIMP. TIMP специально и обратимо ингибируют активность MMP. До сих пор были определены четыре члена семьи, TIMP1–4. Все TIMP содержат двенадцать консервативных остатков цистеина, которые образуют шесть дисульфидных связей. С-концевые домены TIMP сильно варьируются и придают их специфичности к предпочтительным мишеням MMP. [ 3 ] [ 4 ]

Адам / Адамс

[ редактировать ]
Адам17

Адамс состоит из семейства интегральной мембраны, а также секретируемых гликопротеинов, которые связаны с металлопротеиназами змеиного яда и MMP. Как и MMP, Adams состоит из нескольких консервативных доменов. Они содержат пропептид, металлопротеиназу, дезинтегрин-подобные, богатые цистеином и эпидермальный фактор роста, такие как домены, хотя вариации в доменном составе наблюдались в неаникемах. [ 5 ] Мембранная закрепленная Адамс содержит трансмембранный и цитоплазматический домен. Домены, содержащиеся в семье Адамса, были охарактеризованы, раскрывая их функциональные и структурные роли. [ 6 ] Адамс содержит консенсусную последовательность, которая имеет три остатка гистидина, которые связываются с каталитически важным ионом цинка. Пропептид удаляется посредством расщепления протеазой типа фурин , дающего активное фермент. Пропептид большинства ММП расщепляется протеазами, такими как трипсин , плазмин , химотрипсин и другие ММП. [ 7 ] Адамс участвует в широком спектре процессов ремоделирования клеточной поверхности, включая выпадение эктодомана , регуляцию доступности фактора роста и опосредованные взаимодействия клеточной матрицы. ADAM17 и ADAM15 были недавно идентифицированы в эндотелиальных клетках (EC). [ 8 ]

Adamts представляют собой подсемейство адам, связанных с металлопротеиназами, которые содержат по крайней мере один повторный мотив последовательности I типа Thrombospondin типа (TSR). Они секретируются белки; и TSR облегчает их локализацию в ECM, ставя его в непосредственной близости от своих субстратов. Функционально, адамтс может быть разделена на три группы: проколлаген аминопептидаза, аггераназа и Adamts13 , которые расщепляют фактор фон Виллебранда . В отличие от MMP, TIMP более избирательны по своей способности ингибировать Адамса и Адамтс. TIMP3 способен препятствовать ADAM17 и 12 , а также ADAMTS4 и 5 . ADAM8 и ADAM9 не подвержены ингибированию TIMP.

Другие протеолитические ферменты

[ редактировать ]

Было выявлено много дополнительных классов ферментов, которые способствуют ангиогенезу. Они включают в себя серин, аспартические и цистеиновые протеазы. В высоко охарактеризованном примере семейства сериновой протеазы - система активатора плазминогена - плазминовой , которая, как было показано, участвует в ремоделировании сосудов . Активатор тканевого плазминогена (TPA) и активатор плазминогена урокиназы (урокиназа, UPA) представляют собой сериновые протеазы, которые расщепляют и активируют плазминоген. Активированная форма плазминогена , плазмин, представляет собой широкую протеазу, способную действовать на различных компонентах ECM, включая фибрин , коллагены , ламинин , фибронектин и протеогликаны . [ 9 ] Кроме того, плазмин также способен активировать различные другие MMP.

У людей группа катепсиновых цистеиновых протеаз или цистеиновых катепсинов состоит из 11 членов семьи, катепсинов B , C , F , H , L1 , L2 , K , O , S , W и X/z . [ 10 ] Катепсины цистеина синтезируются как неактивные зимогены и активируются протеолитическим удалением их пропептида. Эти ферменты в основном локализованы в лизосомах и функционируют в терминальной деградации и обработке белка. Катепсины также могут быть секретированы клетками, ассоциируются с клеточной поверхностью и разлагают ECM. Исследование всех 11 членов семейства катепсинов подчеркивает их важность в онкогенезе и ангиогенезе, связанном с опухолями. [ 11 ] Исследование активности катепсина с использованием химических зондов и методов визуализации in vivo продемонстрировало увеличение активности катепсина в ангиогенных кровеносных сосудах и инвазивных фронтов карциномы в трансгенной мыши модели мыши рака .

Аминопептидазы функционируют как экзопептидазы , которые удаляют аминокислоты из амино-концов белков. Аминопептидаза N (CD13/APN) высоко экспрессируется на эндотелии растущих сосудов. [ 12 ] Ингибиторы CD13/APN резко нарушают рост опухоли.

Эктодомен проливание

[ редактировать ]
Диаграмма эктодомена, проливающей адам -металлопротеиназу.

В последние годы стало ясно, что выпадение эктодомена является начальным этапом для активации специфических рецепторов, таких как Notch , ERBB-4 и Angiopoietin Receptor Tie-1. Передача сигналов Notch-1 необходима для дифференцировки эндотелиального и ангиогенеза опухоли, в то время как рецептор ангиопоэтина TIE-1 облегчает образование эмбриональных кровеносных сосудов. [ 13 ] [ 14 ] После связывания их лигандов Notch-1 и TIE-1 подвергаются протеолитическому расщеплению эктодоменов ADAM17 и ADAM10 . Это расщепление освобождает цитоплазматический фрагмент для клеточной передачи сигналов. В случае Notch-1 он перемещается в ядро.

Многие цитокины и факторы роста синтезируются как мембранные пропорции, которые подвергаются протеолитическому изливанию для активации. Рецептор Ephrins EPH A2 и A3 проливают ADAM10, создавая расщепленные растворимые рецепторы EPH , которые ингибируют ангиогенез опухоли у мышей. [ 15 ] Дополнительными примерами являются протеолитическое выпадение растворимого E-селектина , [ 16 ] Выделение рецептора урокиназы (UPAR) MMP-12 Создание растворимого UPAR, которое обладает хемотаксическими свойствами для лейкоцитов и клеток-предшественников, и сброс рецепторов интерлейкина-6 ADAM10 и ADAM17, что облегчает сигнализацию интерлейкина-6 в эндотелиальных клетках. [ 17 ] Семфорин 4D расщепляется из его мембрановой формы с помощью MT1-MMP (MMP-14) в опухолевых клетках; Затем он взаимодействует с плексином B1 на эндотелиальных клетках, способствуя проангиогенной хемотаксисе. [ 18 ] Выделение цитокинов или фактора роста, заправленного мембраной, с помощью адама протеиназ может иметь отношение к различным событиям трансдукции сигнала. В качестве альтернативы может потребоваться выпадение лиганда диффузной до отдаленных рецепторов. Для удаления сигнальных лигандов может потребоваться выброс сигналов путем удаления сигнальных лигандов, или расщепления и высвобождения рецепторов. Высвобождение рецептора также может генерировать растворимые рецепторы, которые действуют как приманки путем секвестрирования лигандов. Эти результаты показывают, что выпадение эктодомена является повсеместным процессом, способствующим широкому разнообразию клеточных событий, связанных с ангиогенезом. Поскольку генерируются мощные биологические модификаторы, он, вероятно, контролируется высокорегулируемым механизмом. Наряду с Adams и MT-MMP, мембрановые сериновые протеазы также могут играть роль в выбросе эктодомена.

Протеолитическая деградация внеклеточного матрикса (ECM)

[ редактировать ]
Иллюстрация, изображающая внеклеточный матрикс в связи с эпителием , эндотелием и соединительной тканью.

Образование капилляров из ранее существовавших кровеносных сосудов требует ремоделирования как пейкапиллярной мембраны родительской венулы , так и местного и дистального ECM. В начале ангиогенеза эндотелиальные клетки (EC) должны реконструировать три различных барьера, чтобы мигрировать и вторгаться в ткань -мишени. Во -первых, это базальная мембрана между эндотелий и сосудистыми гладких мышц клетками или перицитами , за которыми следуют фибриновый гель, образованный из фибриногена, который просочивается из сосудистой сети, и, наконец, внеклеточный матрикс в ткани -мишени. Сосудистая базальная мембрана состоит из коллагена типа IV , коллагена типа XV , коллагена типа XVIII , ламининов , энтактина , гепаран -сульфата протеогликанов, перлекана и остеонектина . Все эти компоненты базальной мембраны являются субстратами для MMP-2 , 3 , 7 и 9 , среди прочего. Ингибиторы активности MMP освещают важность этих белков в контроле ангиогенеза. Недавно было обнаружено, что небольшая мешающая РНК (siRNA) опосредованная граня РНК-деградация рецептора урокиназы и MMP-9 ингибирует образование капиллярных структур как в in vitro , так и in vivo . моделях ангиогенеза [ 19 ] После прохода через базальную мембрану ЕС должен проникнуть через плотный фибриновый гель, который полимеризуется из фибриногена, полученного из сосудистого слоя. [ 20 ] плазмин, эффективный фибринолизин, продуцируемый TPA или UPA , имеет важное значение в этом процессе, но мыши с дефицитом плазминогена не демонстрируют основных дефектов неоваскуляризации в богатых фибриновых тканях. Считалось, что [ 21 ] Эти результаты подчеркивают разнообразное количество протеолитических ферментов, используемых ECS для ремоделирования ECM. Например, MMP-3, 7, 8 , 12 и 13 могут расщеплять фибриноген. [ 22 ]

Активность MMP является одним из самых ранних и наиболее устойчивых процессов, которые происходят во время ангиогенеза. Изучив переход от сосудистого к сосудистой опухоли Fang et al. были в состоянии идентифицировать ключевую роль MMP-2 в ангиогенезе. Экспрессия и активность MMP-2 были повышены в ангиогенных опухолях по сравнению с аваскулярными опухолями, а добавление антисмысловых олигонуклеотидов, нацеленных на MMP-2, ингибирует инициацию ангиогенеза, поддерживающего фенотип сосудов. Эти данные вместе с другими сообщениями предполагают, что активность MMP необходима для инициирования самых ранних стадий ангиогенеза и развития опухоли. Создание мышей с дефицитом MMP дало важную информацию о роли MMP в регуляции ангиогенеза. Например, мыши нокаутов MMP-2 развиваются нормально, но демонстрируют значительное ингибирование ангиогенеза роговицы . [ 23 ]

Протеолитические фрагменты как регуляторы ангиогенеза

[ редактировать ]

Сообщалось, что многочисленные протеолитические фрагменты или домены белков ECM проявляют положительную или отрицательную активность на ангиогенез. Нативные белки, которые содержат такие домены с регуляторной активностью, обычно неактивны, скорее всего, потому что они представляют собой загадочные сегменты, скрытые в нативной структуре белка. Ангиостатин представляет собой фрагмент плазминогена 38 кДа с активностью ингибитора ангиогенеза. Фрагменты ангиостатина содержат домены Kringle , которые проявляют их ингибирующую активность на нескольких разных уровнях; эндотелиальных Они ингибируют миграцию и пролиферацию клеток , увеличивают апоптоз и модулируют активность фокальной киназы адгезии (FAK). Эндостатин - это фрагмент коллагена XVIII 20 кДа. Основная роль эндостатина заключается в его способности активно ингибировать миграцию эндотелиальных клеток и вызывать апоптоз. [ 24 ] Эти эффекты опосредованы взаимодействием и взаимодействием с различными ангиогенными белками, такими как интегрины и серин/треонин-специфические протеинкиназы . Многочисленные исследования показали, что тропоэластин , растворимый предшественник эластина или протеолитического эластина, обладают разнообразными биологическими свойствами. Nackman et al. продемонстрировали, что эластаза, генерируемые эластином, опосредует несколько характерных признаков аневризматического заболевания, которые коррелировали с ангиогенез. Остеонектин представляет собой металл -связывающий гликопротеин, продуцируемый многими типами клеток, включая ECS. Наконец, эндорепеллин является недавно описанным ингибитором ангиогенеза, полученного из карбокси -конца Perlecan. [ 25 ] Наномолярные концентрации эндорепеллина ингибируют миграцию EC и ангиогенез в различных моделях in vitro и in vivo, блокируя адгезию EC в различные субстраты, такие как фибронектин и типа I. коллаген

Эндогенные ингибиторы или активаторы, генерируемые протеолитической деградацией более крупных белков, в основном из ECM, доказали, что способствуют регуляции роста опухоли и ангиогенеза. В этой статье упоминается лишь небольшая часть известных протеолитических фрагментов, которые изменяют поведение и функционирование ЕС во время ангиогенеза. Это изобилие привлекло повышенное внимание из-за их потенциала антиангиогенной и противораковой терапии.

Протеолитическая активация факторов роста

[ редактировать ]

Протеазы не только модулируют взаимодействия клеточной матрицы, но и могут контролировать начало и прогрессирование ангиогенеза путем активации ангиогенных факторов роста и цитокинов. Фактор роста гепатоцитов (HGF), ангиогенез, способствующий фактору роста, активируется фактором активации HGF , сериновой протеазой, связанной с плазминогеном. [ 26 ] Несколько факторов роста, таких как основной фактор роста фибробластов (BFGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), попадают в ECM различными протеогликанами. Протеолитическая деградация этих протеогликанов освобождает факторы роста, позволяющие им достичь своих рецепторов и влиять на клеточное поведение. Факторы роста, которые косвенно влияют на ангиогенез, также являются мишенями для протеолитической активации. Например, активаторы плазминогена управляют активацией бета-фактора роста скрытого трансформации (TGF-β) из кости ECM и, таким образом, модулируют ангиогенез в кости. [ 27 ]

Протеазы не только имеют способность изменять доступность факторов роста, но также могут изменить их свойства. Эта способность была показана для VEGF 165 , которая расщепляется MMP-3 или MMP-9 к меньшей молекуле со свойствами, аналогичными VEGF 121 . [ 28 ] Эти две изоформы VEGF имеют очень разные свойства. VEGF 165 индуцирует регулярный паттерн сосуда во время неоваскуляризации опухоли. VEGF 121 и усеченный VEGF 165 , напротив, вызывают нерегулярные закономерности неоваскуляризации, скорее всего, из -за их неспособности связывать гепаран -сульфаты, поэтому они не предоставляют какую -либо пространственную информацию, которая похоронена в ECM. Другой важный фактор в ангиогенезе, фактор-1, полученный из стромальных клеток (SDF-1), также модифицируется аминодипептидазой дипептидилпептидазой-4 (DPP4). Расщепление SDF-1 уменьшает сродство гепаран сульфата, а взаимодействие с его рецептором CXCR4 снижается. [ 29 ] Семейство протеаз Адама получает повышенное внимание за их способность изменять баланс между про и антиангиогенными факторами. ADAM17 способен высвобождать активный фактор некроза опухоли-альфа (TNFα) и гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста (HB-EGF) из их мембранных предшественников, которые могут косвенно влиять на ангиогенез. [ 30 ]

Протеазы как ингибиторы ангиогенеза

[ редактировать ]

Протеазы не только облегчают ангиогенез, но и способны устанавливать тормоза на процесс. Одним из примеров этого является обработка ингибиторов ангиогенеза с помощью MMP. Как описано ранее, было показано, что MMP расщепляют плазминоген и коллаген XVIII в ингибиторы эндогенного ангиогенеза ангиостатина и эндостатина. Сам MMP-2 обладает антиангиогенными свойствами, которые не зависят от его каталитического домена. Взаимодействия между интегрином α V β 3 и MMP-2 на клеточной поверхности EC могут быть необходимы для активности MMP-2 во время ангиогенеза. Гемопексин, подобный домену в карбокси, термин MMP-2 способен блокировать это взаимодействие активного MMP-2 и интегрина α V β 3 на поверхности EC, что приводит к ингибированию активности MMP-2. [ 31 ]

Во время ангиогенеза ADAM15 предпочтительно экспрессируется на ЕС. способен взаимодействовать с интегринами α V β 3 и α 5 β 1 RGD ( аргинин -глицин ADAM15 - аспартациновая кислота через свой домен дезинтегрина через мотив ). Большинство дезинтегринов содержат этот консервативный мотив RGD, но ADAM15 является единственным членом семьи Адама, который содержит этот мотив. Рекомбинантный домен дезинтегрина человека ADAM15 ингибирует различные функции EC in vitro, включая пролиферацию, адгезию, миграцию и капиллярное образование. [ 32 ] Сверхэкспрессия домена дезинтегрина ADAM15 привела к ингибированию ангиогенеза, роста опухоли и метастазирования. С другой стороны, не было показано, играет ли полный ADAM15 ингибирующую роль in vivo . Adamts1 и Adamts8 ингибируют ангиогенез in vitro в двух функциональных анализах ангиогенеза. Оба фермента ингибируют BFGF, индуцированную васкуляризацией в анализе кармана роговицы и ингибируют VEGF, индуцированный ангиогенез в анализе хориоаллантоической мембраны . [ 33 ] Все вместе, эти данные указывают на то, что протеазы могут функционировать как положительные, так и отрицательные регуляторы ангиогенеза.

Протеолиз и миграция клеток

[ редактировать ]

Ангиогенез требует миграции и инвазивного роста клеток. Это способствует сбалансированному взаимодействию между отрешением и образованием клеточных спаек, которые позволяют клеткам пролезть вперед через ECM. [ 34 ] Клетка использует ограниченную протеолитическую активность в местах отдельных очаговых спаек посредством образования мультипротеиновых комплексов. Многопротеиновые комплексы локализуются в липидных плотах на клеточной поверхности, где часто включаются протеазы, связанные с мембраной. Например, лейкоциты комплексная урокиназа (UPA), рецептор урокиназы (UPAR) и интегрины, которые участвуют в клеточной адгезии и инвазии. [ 35 ] В этих комплексах upar действует как организационный центр, образующий нековалентные комплексы с интегринами, LRP -подобными белками и урокиназой. Подобные комплексы также находятся на ECS.

Неконтролируемый протеолиз ECM

[ редактировать ]

Протеолитическая активность, которая происходит во время ангиогенеза, требует точной пространственной и временной регуляции. Если бы не этот контрольный, чрезмерный протеолиз может привести к повреждению ткани и потери точек закрепления для мигрирующих клеток. Это иллюстрируется мышами, которые недостаточны для ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1). [ 36 ] [ 37 ] PAI-1 ингибирует активаторы плазминогена и, следовательно, активацию плазма; Следовательно, можно предположить, что дефицит PAI-1 увеличит ангиогенез и рост опухоли. Неожиданно, когда мышам с дефицитом PAI-1 были брошены раковыми клетками на коллагеновой матрице, ангиогенез и сосудистой стабилизации ингибировали, что затрудняло рост опухоли. Этот вывод был приписан защитным свойствам PAI-1 придает чрезмерной деградации окружающего ECM плазмином. Без этой защиты опоры, используемые эндотелиальными клетками для миграции и формирования капиллярных структур, разрушаются. Неконтролируемый протеолиз также объясняется разрушением развития сосудов и преждевременными смертью у мышиных эмбрионов с дефицитом ингибитора -индуцирующего белка, богатого цистеином с казальными мотивами (RECH). Скорее всего, это связано с неконтролируемой активностью MMP, потому что частичное спасение было получено путем одновременного выбивания RECK и MMP-2. [ 38 ]

Протеазы, участвующие в рекрутировании клеток, полученных в костном мозге во время ангиогенеза

[ редактировать ]

Лейкоциты и эндотелиальные клетки -предшественники (EPC) способствуют инициации и руководству новых кровеносных сосудов. [ 39 ] Моноциты производят различные проангиогенные факторы. Существует также популяция CD34- положительных клеток, которые могут экспрессировать белки, связанные с эндотелиальными ассоциированными, такие как рецептор VE-кадгерина и киназы вставки (KDR, рецептор VEGF 2), которые помогают влиять на прогрессирование ангиогенеза. [ 40 ] Отсутствие или дисфункция этих клеток участвует в нарушении васкуляризации у с сердцем и диабетом . пациентов [ 41 ] MMP-9 играет ключевую роль в мобилизации EPC из костного мозга. Heissig et al. предложили механизм того, как MMP-9 облегчает доступность EPC для ангиогенеза. Сначала циркулирующий VEGF индуцирует экспрессию MMP-9 в костном мозге, MMP-9, затем способен расщеплять и высвобождать C-KIT- лиганд. Затем активированный C-KIT способен рекрутировать гематопоэтические , эндотелиальные и клетки-предшественники тучных клеток , эти клетки затем накапливаются в ангиогенной области и продуцируют большое количество VEGF, опрокинувших шкалы в пользу ангиогенеза. [ 42 ]

MMP-9-не единственная протеаза, которая участвует в усиленном EPC ангиогенезе. Катепсин L1 активен при нейтральном pH, связывая с вариантом сплайсинга P41 инвариантной инвариантной цепи, ассоциированной с MHC класса II, которая сильно экспрессируется в EPC. [ 43 ] Эта способность оставаться активной при нейтральном pH может облегчить инвазию EPC, ремоделирование матричных коллагенов и желатина, а также неоваскуляризации. Выбивая из катепсина L1 у мышей, демонстрировал нарушение восстановления крови в ишемических конечностях, что указывает на нарушение неоваскуляризации. Неоскуляризация также нарушается у мышей, обработанных клетками, полученными в костном мозге, дефицитными от катепсина L1 по сравнению с клетками дикого типа. Цель, с помощью которой катепсин L1 стимулирует ангиогенез, еще не идентифицирована.

Созревание вновь сформированных кровеносных сосудов через протеазы

[ редактировать ]
MT1-MMP (MMP-14)

Было хорошо установлено, что перициты , похожие на гладкие мышцы , играют важную роль в стабилизации недавно образованных кровеносных сосудов. Перициты, присутствующие в строме опухолей больных раком молочной железы, экспрессируют MMP-9. [ 44 ] Животные модели дефицит MMP-9 демонстрируют нарушенную вербовку перицитов. [ 45 ] Неспособность набирать перициты сильно влияет на стабильность сосудов и степень васкуляризации нейробластомы . Аминопептидаза А также может участвовать в рекрутировании перицита из -за его повышенной экспрессии активированными перицитами в различных патологических условиях, связанных с ангиогенез. [ 46 ] Механизм, с помощью которого эта протеаза способствует созреванию сосудов, еще не определен. Ангиогенез требует тонкого баланса между протеолитической активностью и ингибированием протеиназы. Перициты секретируют TIMP-3, который ингибирует MT1-MMP-зависимую активацию MMP-2 на эндотелиальных клетках, что облегчает стабилизацию недавно образованных микрососудов. Совместные культуры, состоящие из перицитов и эндотелиальных клеток, индуцируют экспрессию TIMP-3 перицитами, в то время как эндотелиальные клетки продуцируют TIMP-2. [ 47 ] Вместе эти ингибиторы стабилизируют сосудистую сеть, ингибируя различные MMP, ADAMS и рецептор VEGF 2.

Незрелые сосуды остаются в зависимости от непрерывного воздействия ангиогенных факторов роста без охвата перицита. [ 48 ] Поскольку резервуар факторов роста удаляется, эндотелиальные клетки не выживают и подвергаются каспазам , вызванным апоптозом, в то время как другие протеазы участвуют в деградации и удалении оставшегося клеточного мусора.

Перспектива

[ редактировать ]

Протеазы играют многочисленные роли в ангиогенезе, как в развитии, так и в патологических условиях. Поскольку они являются важными регуляторами деградации тканей и миграции клеток, ожидается, что их ингибирование будет полезно для ингибирования роста опухоли и васкуляризации. Перспективные результаты наблюдались в исследованиях на животных, но клинические испытания не смогли продемонстрировать сходные результаты и часто сопровождаются неприемлемыми побочными эффектами. [ 49 ] Это повлияло на дальнейшие исследования, которые определили новые семьи протеаз, такие как Адам, Адамтс и MT-MMP. Возможно, что еще более важно, новая парадигма появилась для того, чтобы протеазы были необходимы для модуляции факторов роста и цитокинов, генерируя биологически активные фрагменты из матрицы, облегчая рекрутирование клеток, полученных костном мозгом, и стабилизацию зрелых кровеносных сосудов. Лучшее понимание различных видов деятельности протеаз и их ингибиторов поможет в более специально выполненных методах лечения для многочисленных расстройств.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Hublica, O; Браун, м; Эггинтон, С. (1992). «Ангиогенез в скелетных и сердечных мышцах». Физиол. Преподобный ​ 72 (2): 369–417. doi : 10.1152/physrev.1992.72.2.369 . PMID   1372998 .
  2. ^ Ханахан, D; Folkman, J (1996). «Паттерны и новые механизмы ангиогенного переключателя во время онкогенеза» . Клетка . 86 (3): 353–364. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 80108-7 . PMID   8756718 .
  3. ^ Hessing, B; Хаттори, К; Фридрих, м; Rafii, S; Werb, Z (2003). «Ангиогенез: ремоделирование сосудов внеклеточного матрикса включает металлопротеиназы». Карт Мнение Гематол . 10 (2): 136–141. doi : 10.1097/00062752-200303000-00007 . PMID   12579040 . S2CID   25978201 .
  4. ^ Мерфи, G; Willenbrock, F (1995). «Тканевые ингибиторы матричных металлуендопептидаз». Протеолитические ферменты: аспартические и металло пептидазы . Методы в фермере. Тол. 248. С. 496–510. doi : 10.1016/0076-6879 (95) 48032-3 . ISBN  9780121821494 Полем PMID   7674941 .
  5. ^ Souza J, Lisbon A, Santos T, Andrade M, Neves V, Teles-Souza J, Hesus H, Bezerra T, Falcon V, Oliveira R, Del-Bem L (2020). «Эволюция семейства Адама Джин у эукариот» . Геномика . 112 (5): 3108–3116. Doi : 10.1016/j.ygeno.2020.05.010 . PMID   32437852 . S2CID   218832838 .
  6. ^ Камень, а; Kroeger, M; Sang, QX (1999). «Структурно-функциональный анализ семейства ADAM диинтегрин-подобных и металлопротеиназы, содержащих белки». J. Белок Хим . 18 (4): 447–465. doi : 10.1023/a: 1020692710029 . PMID   10449042 . S2CID   45601048 .
  7. ^ Нагасе, ч; Woessner JR, JF (1999). «Матричные металлопротеиназы» . Дж. Биол. Химический ​ 274 (31): 21491–21494. doi : 10.1074/jbc.274.31.21491 . PMID   10419448 .
  8. ^ Геррен, б; Рейнс, EW; Росс, Р. (1997). «Экспрессия дезинтегриноподобного белка в культивируемых сосудистых клетках человека и in vivo » . Faseb j . 11 (2): 173–180. doi : 10.1096/fasebj.11.2.9039960 . PMID   9039960 . S2CID   9206855 .
  9. ^ Саксела, О (1985). «Активация плазминогена и регуляция перицеллюлярного протеолиза». Биохим. Биофиз. Акт . 823 (1): 35–65. doi : 10.1016/0304-419x (85) 90014-9 . PMID   2413894 .
  10. ^ Turk, V; Турк, б; Turk, D (2003). «Лизосомальные цистеиновые протеазы: факты и возможности» . Embo j . 20 (17): 4629–4633. doi : 10.1093/emboj/20.17.4629 . PMC   125585 . PMID   11532926 .
  11. ^ Джойс, J; Барух, а; Chehade, K; Мейер-Морс, н; Giraudo, E; Цай, FY; Гринбаум, округ Колумбия; Хагер, JH; и др. (2004). «Катепсиновые цистеиновые протеазы являются эффекторами инвазивного роста и ангиогенеза во время многоступенчатого онкогенеза» . Раковая клетка . 5 (5): 443–453. doi : 10.1016/s1535-6108 (04) 00111-4 . PMID   15144952 .
  12. ^ Pasquali, R; Koiveunen, E; Каин, R; Lahdenranta, J; Сакамото, м; Стрихн, а; Ашмун, Ра; Шапиро, LH; и др. (2000). «Аминоптидаза N является рецептором для пептидов туроромы и мишени для ингибирования животных » Рак ​ 60 (3): 722–7  4469333PMC  10676659PMID
  13. ^ Gridley, T (2007). «Передача сигналов Notch в развитии сосудов и физиологии» . Разработка . 134 (15): 2709–2718. doi : 10.1242/dev.004184 . PMID   17611219 .
  14. ^ Сато, т; Tozawa, y; Deutsch, U; Вольбург-Бючхольц, К; Fujiwara, y; Гендро-Магюр, м; Гридли, т; Вольбург, ч; и др. (1995). «Отличительные роли рецепторных тирозинкиназ Tie1 и Tie2 в образовании кровеносных сосудов». Природа . 376 (6535): 70–74. Bibcode : 1995natur.376 ... 70S . doi : 10.1038/376070a0 . PMID   7596437 . S2CID   4353595 .
  15. ^ Джейн, P; Saha, n; Бартон, Вашингтон; Колев, MV; Wimmer-Kleikamp, ​​Sh; Nievergall, E; Blobel, CP; Химанен, JP; и др. (2005). «Отличительные роли рецепторных тирозинкиназ Tie1 и Tie2 в образовании кровеносных сосудов» . Клетка . 123 (2): 291–304. doi : 10.1016/j.cell.2005.08.014 . PMID   16239146 .
  16. ^ Кумар, P; Амин, Массачусетс; Harlow, LA; Полверини, PJ; Koch, AE (2003). «SRC и фосфатидилинозитол 3-киназа опосредуют растворимый E-селектин, индуцированный ангиогенез» . Кровь . 101 (10): 3960–3968. doi : 10.1182/blood-2002-04-1237 . PMID   12522014 .
  17. ^ Роман, м; Сирони, м; Toniatti, c; Polentarutti, n; Fruscella, P; Ghezzi, p; Faggioni, r; Луини, W; и др. (1997). «Роль IL-6 и его растворимого рецептора в индукции хемокинов и рекрутирования лейкоцитов» . Иммунитет . 6 (3): 315–325. doi : 10.1016/s1074-7613 (00) 80334-9 . PMID   9075932 .
  18. ^ Базилик, J; Холмбек, К; Bugge, th; Gutkind, JS (2007). «MT1-MMP контролирует индуцированный ангиогенез опухоли посредством высвобождения семафорирования 4D» . Дж. Биол. Химический ​ 282 (9): 6899–6905. doi : 10.1074/jbc.m609570200 . PMID   17204469 .
  19. ^ Лакка, с; Gondi, CS; Dinh, DH; Оливеро, WC; Гуджрати, м; Рао, VH; Sioka, C; Рао, JS (2005). «Специфическое интерференцию типового рецептора плазминогена типа урокиназы и экспрессии гена матриксной металлопротеиназы 9, индуцированной с двойной трансляцией РНК, приводит к снижению инвазии, росту опухоли и ангиогенезу в глиомах» . Дж. Биол. Химический ​ 280 (23): 21882–21892. doi : 10.1074/jbc.m408520200 . PMID   15824107 . (Втянут, см doi : 10.1074/jbc.rx120.015587 , PMID   32917828 . Если это преднамеренная цитата с втянутой бумагой, пожалуйста, замените {{retracted|...}} с {{retracted|...|intentional=yes}}. )
  20. ^ Дворак, ч; Браун, LF; Детмар, м; Дворак, А.М. (1995). «Коэффициент сосудистой проницаемости/фактор роста эндотелиального эндотелия сосудов, микрососудистая гиперпермируемость и ангиогенез» . Являюсь. J. Pathol . 146 (5): 1029–1039. PMC   1869291 . PMID   7538264 .
  21. ^ Bugge, t; Kombrinck, KW; Сяо, Q; Holmbäck, K; Daugherty, CC; Witte, DP; Деген, JL (1997). «Рост и распространение карциномы легких Льюиса у мышей с дефицитом плазминогенов» . Кровь . 90 (11): 4522–4531. doi : 10.1182/blood.v90.11.4522 . PMID   9373263 .
  22. ^ Хиллер, О; Аллен, E; Apel, IJ; Gyetko, MR; Вайс, С.Дж. (1998). «Матриксные металлопротеиназы регулируют меваскуляризацию, действуя как перицеллюлярные фибринолизины» . Клетка . 95 (3): 365–377. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 81768-7 . PMID   9814707 .
  23. ^ Като, т; Куре, т; Чанг, JH; Габисон, EE; Itoh, t; Itohara, s; Azar, DT (2001). «Уменьшенный ангиогенез роговицы у желатиназы дефицитных мышей» . Фебс Летт . 508 (2): 187–190. doi : 10.1016/s0014-5793 (01) 02897-6 . PMID   11718713 .
  24. ^ Шичири, м; Хирата, Y (2001). «Антиангиогенез сигнализирует эндостатином» . Faseb j . 15 (6): 1044–1053. doi : 10.1096/fj.99-1083com . PMID   11292666 . S2CID   18206470 .
  25. ^ Монгиат, М. (2003). «Эндорепеллин, новый ингибитор ангиогенеза, полученный из карбоксильного конца перлекана» . Дж. Биол. Химический ​ 278 (6): 4238–4239. doi : 10.1074/jbc.m210445200 . PMID   12435733 .
  26. ^ Abounader, R; Последний, J (2005). «Фактор разброса/фактор роста гепатоцитов в росте опухоли головного мозга и ангиогенез» . Нейроконкол . 7 (4): 436–451. doi : 10.1215/s1152851705000050 . PMC   1871724 . PMID   16212809 .
  27. ^ Да, j; Ян, л; Домингес, JC; Аллан, эх; Мартин, TJ (1993). «Плазминоген -зависимая активация латентного трансформирующего фактора роста бета путем роста культур остеобластов, таких как клетки». J. Cell. Физиол . 157 (3): 528–534. doi : 10.1002/jcp.1041570312 . PMID   8253864 . S2CID   22817811 .
  28. ^ Ли, с; Jilani, SM; Николова, GV; Carpizo, D; Iruela-Arispe, ML (2005). «Обработка VEGF-A Marix Металлопротеиназы регулирует биодоступность и сосудистые паттерны в опухолях» . J. Cell Biol . 169 (4): 681–691. doi : 10.1083/jcb.200409115 . PMC   2171712 . PMID   15911882 .
  29. ^ De la Luz Sierra, M; Ян, F; Наразаки, м; Salvucci, o; Дэвис, D; Ярхоан, R; Чжан, HH; Фалс, ч; Tosato, G (2004). «Дифференциальная обработка стромальной факторы-1-альфа и стромального фактора-1-бета объясняет функциональное разнообразие» . Кровь . 103 (7): 2452–2459. doi : 10.1182/blood-2003-08-2857 . PMID   14525775 .
  30. ^ Black, R (2002). «Фактор некроза опухоли-альфа-преобразование». Инт. J. Biochem. Клеточная биол . 34 (1): 1–5. doi : 10.1016/s1357-2725 (01) 00097-8 . PMID   11733179 .
  31. ^ Брукс, P; Silletti, S; Фон Шальша, TL; Фридлендер, М; Cheresh, DA (1998). «Разрушение ангиогенеза PEX, некаталитическим фрагментом металлопротеиназы с активностью связывания интегрина» . Клетка . 92 (3): 391–400. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 80931-9 . PMID   9476898 .
  32. ^ Трохан-Джозеф, V; Мартел-Ренуар, D; Мир, LM; Томаидис, а; Opolon, P; Connault, E; Li, h; Grenet, c; и др. (2004). «Свидетельство антиангиогенной и антиметастатической активности рекомбинантного домена дезинтегрина метаргидина» . Рак . 64 (6): 2062–2069. doi : 10.1158/0008-5472.can-03-3272 . PMID   15026344 .
  33. ^ Васкес, F; Гастингс, G; Ортега, Массачусетс; Лейн, TF; Oikemus, S; Ломбардо, м; Iruela-Arispe, ML (1999). «Meth-1 Ортолог человека ADAMTS-1 и Meth-2 является членами нового семейства белков с активностью, ингибирующей ангиологии» . Дж. Биол. Химический ​ 274 (33): 23349–23357. doi : 10.1074/jbc.274.33.233349 . PMID   10438512 .
  34. ^ Blasi, F; Carmeliet, P (2002). «Upar: универсальный сигнальный оркестратор». НАТ Преподобный Мол. Клеточная биол . 3 (12): 932–943. doi : 10.1038/nrm977 . PMID   12461559 . S2CID   31211771 .
  35. ^ Чепмен, ч; Вей, Y (2001). «Протеаза перекрестные помехи с интегринами: парадигма рецептора урокиназы». Тромб. Кровотечение . 86 (1): 124–129. doi : 10.1055/s-0037-1616208 . PMID   11486997 .
  36. ^ Bajou, K; Ноэль, а; Джерард, Rd; Массон, V; Бруннер, н; Холст-Хансен, C; Skobe, M; Фусениг, NE; и др. (1998). «Отсутствие ингибитора активатора плазминогена хозяина 1 предотвращает инвазию и васкуляризацию рака» . НАТ Медик ​ 4 (8): 923–928. doi : 10.1038/nm0898-923 . PMID   9701244 . S2CID   36918177 .
  37. ^ Bajou, K; Массон, V; Джерард, Rd; Шмитт, премьер -министр; Альберт, V; Praus, m; Лунд, LR; Франдсен, TL; и др. (2001). «Ингибитор активатора плазминогена PAI-1 контролирует in vivo-сосудистую сосудистую сосудистую сосудистую синхронизацию путем взаимодействия с протеазами, а не витронектином» . J. Cell Biol . 152 (4): 777–784. doi : 10.1083/jcb.152.4.777 . PMC   2195770 . PMID   11266468 .
  38. ^ О, J; Такахаши, R; Кондо, с; Мизогучи, а; Адачи, E; Сасахара, RM; Nishimura, S; Имамура, y; и др. (2001). «Мембрановый ингибитор MMP Reck является ключевым регулятором целостности внеклеточного матрикса и ангиогенеза». Клетка . 107 (6): 789–800. doi : 10.1016/s0092-8674 (01) 00597-9 . HDL : 2433/149674 . PMID   11747814 . S2CID   17290828 .
  39. ^ Полверини П. (1997). «Роль макрофагов при ангиогенезе, зависимых от заболеваний». Регуляция ангиогенеза . Экспериентация дополнения. Тол. 79. С. 11–28. doi : 10.1007/978-3-0348-9006-9_2 . ISBN  978-3-0348-9864-5 Полем PMID   9002218 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помощь )
  40. ^ Rafii, S; Лиден Д. (2003). «Терапевтическая трансплантация стержней и клетки -предшественников для сосудистых органов и регенерации». НАТ Медик ​ 9 (6): 702–712. doi : 10.1038/nm0603-702 . PMID   12778169 . S2CID   10294635 .
  41. ^ Хилл, J; Косиол, с; Schiegl, T; Алерс, P; Валента, К; Ссылка, а; Böhm, M; Никениг, Г. (2003). «Циркуляционные эндотелиальные клетки -предшественники, сосудистая функция и сердечно -сосудистый риск» . Н. Энгл. J. Med . 353 (10): 999–1007. doi : 10.1056/nejmoa043814 . PMID   16148285 .
  42. ^ Хейссиг, б; Rafii, S; Акияма, ч; Оки, у; Сато, y; Рафаэль, т; Чжу, Z; Хиклин, диджей; и др. (2005). «Облучение с низкой дозой способствует реваскуляризации ткани посредством высвобождения VEGF из тучных клеток и MMP-9-опосредованной мобилизации клеток-предшественников» . J. Exp. Медик ​ 202 (6): 739–750. doi : 10.1084/jem.20050959 . PMC   2212942 . PMID   16157686 .
  43. ^ Urbich, c; Хишен, c; Айхер, а; Сасаки, К; Bruhl, T; Фархади, мистер; Vajkoczy, P; Хофманн, WK; и др. (2005). «Катепсин L1 необходим для неоваскуляризации эндотелиальной клетки -предшественника» . НАТ Медик ​ 11 (2): 206–213. doi : 10.1038/nm1182 . PMID   15665831 . S2CID   20806219 .
  44. ^ Нильсен, б; Sehest, M; Кьелдсен, L; Borregaard, n; Rygaard, J; Danø, K (1997). «Экспрессия матричных металлопротеаз-9 в перицитах сосудов при раке молочной железы человека». Лаборатория Инвестировать ​ 77 (4): 345–355. PMID   9354769 .
  45. ^ Chantrain, c; Шимада, ч; Jodele, S; Грошен, с; Ye, w; Шалинский, доктор; Werb, z; Куссенс, LM; Declerck, YA (2004). «Стромальная матричная металлопротеиназа-9 регулирует сосудистую архитектуру при нейробластоме путем стимулирования набора перицитов» . Рак . 64 (5): 1675–1686. doi : 10.1158/0008-5472.can-03-0160 . PMID   14996727 .
  46. ^ Schlingemann, R; Oosterwijk, E; Весселинг, P; Rietveld, FJ; Ruiter, DJ (1996). «Стромальная матричная металлопротеиназа-9 регулирует сосудистую архитектуру при нейробластоме путем стимулирования набора перицитов». J. Pathol . 179 (4): 436–442. doi : 10.1002/(SICI) 1096-9896 (199608) 179: 4 <436 :: AID-PATH611> 3.0.co; 2-A . HDL : 2066/22707 . PMID   8869294 .
  47. ^ Сондерс, W; Bohnsack, Bl; Фаске, JB; Anthis, NJ; Бэйлесс, KJ; Hirschi, KK; Дэвис, GE (2006). «Коррегуляция стабилизации сосудистой трубки эндотелиальными клетками TIMP-2 и Pericyte Timp-3» . J. Cell Biol . 175 (1): 179–191. doi : 10.1083/jcb.200603176 . PMC   2064509 . PMID   17030988 .
  48. ^ Bergers, G; Песня, s; Мейер-Морс, н; Бергсленд, E; Ханахан, Д. (2003). «Преимущества нацеливания как перицитов, так и эндотелиальных клеток в сосудистой сети опухоли с ингибиторами киназы» . J. Clin. Инвестировать ​ 111 (9): 1287–1295. doi : 10.1172/jci17929 . PMC   154450 . PMID   12727920 .
  49. ^ Куссенс, L; ФИНГЛЕТОН, б; Matrisian, LM (2002). «Матриксные ингибиторы металлопротеиназы и рак: испытания и невзгоды». Наука . 295 (5564): 2387–2392. Bibcode : 2002sci ... 295.2387c . doi : 10.1126/science.1067100 . PMID   11923519 . S2CID   19944201 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Proteases_in_angiogenesis&oldid=1230316446#Ectodomain_shedding"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: a12f933d8e6b45017f77c12922535217__1719007380
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/a1/17/a12f933d8e6b45017f77c12922535217.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Proteases in angiogenesis - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)