✖


Jump to content

Трансформирующий фактор роста бета

(Перенаправлено с TGFb )
Компьютерная графика TGF-бета. TGF-бета представляет собой цитокин с тремя различными изоформами , который регулирует многие клеточные функции, включая пролиферацию, дифференцировку, адгезию и миграцию клеток.

Трансформирующий фактор роста бета ( TGF-β ) представляет собой многофункциональный цитокин, принадлежащий к суперсемейству трансформирующих факторов роста , включающему три [1] различные изоформы млекопитающих (TGF-β от 1 до 3, HGNC символы TGFB1 , TGFB2 , TGFB3 ) и многие другие сигнальные белки . Белки TGFB продуцируются всеми линиями лейкоцитов .

Активированные комплексы TGF-β с другими факторами образуют комплекс серин/треонин-киназа , который связывается с рецепторами TGF-β . Рецепторы TGF-β состоят из субъединиц рецепторов как типа 1, так и типа 2. После связывания TGF-β киназа рецептора 2 типа фосфорилирует и активирует киназу рецептора 1 типа, которая активирует сигнальный каскад. [2] Это приводит к активации различных нижестоящих субстратов и регуляторных белков, индуцируя транскрипцию различных генов-мишеней, которые участвуют в дифференцировке, хемотаксисе , пролиферации и активации многих иммунных клеток. [2] [3]

TGF-β секретируется многими типами клеток, включая макрофаги , в латентной форме, в которой он образует комплекс с двумя другими полипептидами : латентным TGF-бета-связывающим белком (LTBP) и латентно-ассоциированным пептидом (LAP). Сывороточные протеиназы, такие как плазмин, катализируют высвобождение активного TGF-β из комплекса. Это часто происходит на поверхности макрофагов, где латентный комплекс TGF-β связан с CD36 через его лиганд, тромбоспондин-1 (TSP-1). Воспалительные стимулы, активирующие макрофаги, усиливают высвобождение активного TGF-β, способствуя активации плазмина. Макрофаги также могут эндоцитировать связанные с IgG латентные комплексы TGF-β, которые секретируются плазматическими клетками, а затем высвобождать активный TGF-β во внеклеточную жидкость. [4] Среди его ключевых функций — регуляция воспалительных процессов , особенно в кишечнике. [5] TGF-β также играет решающую роль в дифференцировке стволовых клеток, а также в регуляции и дифференцировке Т-клеток. [6] [7]

Благодаря своей роли в регуляции и дифференцировке иммунной системы и стволовых клеток , он является широко исследованным цитокином в области рака, аутоиммунных заболеваний и инфекционных заболеваний .

Суперсемейство TGF -β включает эндогенные белки, ингибирующие рост; Увеличение экспрессии TGF-β часто коррелирует со злокачественностью многих видов рака и дефектом реакции ингибирования клеточного роста на TGF-β. Затем доминируют его иммуносупрессивные функции, способствуя онкогенезу. [8] Нарушение регуляции его иммуносупрессивных функций также вовлечено в патогенез аутоиммунных заболеваний, хотя их действие опосредовано средой присутствия других цитокинов. [5] [9]

Структура

[ редактировать ]

Основные 3 типа млекопитающих:

Четвертый член, TGF бета 4, был идентифицирован у птиц. [16] – TGRB4 (синонимы: фактор бета-4, связанный с эндометриевым кровотечением (EBAF) [ нужна ссылка ] , Левый препропротеин [ нужна ссылка ] , ЛЕФТА [ нужна ссылка ] ; Левый-правый фактор детерминации 2; ЛЕВТЯ; Левый-правый коэффициент детерминации A; Трансформирующий фактор роста Бета-4; Белок Левша-2; Белок Левша-А [17] [18] [19] [20] ). [21]

Четвертый член подсемейства, TGFB4, был идентифицирован у птиц, а пятый, TGFB5, только у лягушек. [16]

Пептидные структуры изоформ TGF-β очень схожи (гомология порядка 70–80%). Все они закодированы как предшественники крупных белков ; TGF-β1 содержит 390 аминокислот , а TGF-β2 и TGF-β3 содержат по 412 аминокислот каждый. Каждый из них имеет N-концевой сигнальный пептид из 20–30 аминокислот, который им необходим для секреции из клетки, про-область, называемую латентно-ассоциированным пептидом (LAP - псевдоним: Pro-TGF бета 1, LAP/TGF бета 1). область из 112-114 аминокислот и С-концевую , которая становится зрелой молекулой TGF-β после ее высвобождения из прообласти путем протеолитического расщепления. [22] Зрелый белок TGF-β димеризуется с образованием активного белка массой 25 кДа со многими консервативными структурными мотивами. [23] TGF-β имеет девять остатков цистеина , которые консервативны среди представителей его семейства. Восемь из них образуют дисульфидные связи внутри белка, образуя структуру цистеинового узла, характерную для суперсемейства TGF-β. Девятый цистеин образует дисульфидную связь с девятым цистеином другого белка TGF-β с образованием димера. [24] Считается, что многие другие консервативные остатки в TGF-β образуют вторичную структуру за счет гидрофобных взаимодействий. В области между пятым и шестым консервативными цистеинами находится наиболее дивергентная область белков TGF-β, которая экспонируется на поверхности белка и участвует в связывании рецепторов и специфичности TGF-β.

Латентный комплекс TGF-β

[ редактировать ]

Все три TGF-β синтезируются в виде молекул-предшественников, содержащих пропептидную область в дополнение к гомодимеру TGF-β. [25] После синтеза гомодимер TGF-β взаимодействует с латентно-ассоциированным пептидом (LAP), белком, полученным из N-концевой области продукта гена TGF-β, образуя комплекс, называемый малым латентным комплексом (SLC). Этот комплекс остается в клетке до тех пор, пока он не свяжется с другим белком, называемым латентным TGF-β-связывающим белком (LTBP), образуя более крупный комплекс, называемый большим латентным комплексом (LLC). Именно этот LLC секретируется во внеклеточный матрикс (ECM). [26]

В большинстве случаев до секреции LLC предшественник TGF-β отщепляется от пропептида, но остается прикрепленным к нему нековалентными связями. [27] После секреции он остается во внеклеточном матриксе в виде активированного комплекса, содержащего как LTBP, так и LAP, которые необходимо подвергнуть дальнейшей обработке для высвобождения активного TGF-β. [28] Присоединение TGF-β к LTBP осуществляется с помощью дисульфидной связи, которая позволяет ему оставаться неактивным, предотвращая его связывание со своими рецепторами. [ нужна ссылка ] . Поскольку разные клеточные механизмы требуют разных уровней передачи сигналов TGF-β, неактивный комплекс этого цитокина дает возможность надлежащим образом опосредовать передачу сигналов TGF-β. [28]

Известны четыре различные изоформы LTBP: LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 и LTBP-4. [29] Мутация или изменение LAP или LTBP может привести к неправильной передаче сигналов TGF-β. Мыши, у которых отсутствует LTBP-3 или LTBP-4, демонстрируют фенотипы, соответствующие фенотипам, наблюдаемым у мышей с измененной передачей сигналов TGF-β. [30] Более того, определенные изоформы LTBP имеют склонность к ассоциации со специфическими изоформами LAP•TGF-β. Например, сообщается, что LTBP-4 связывается только с TGF-β1, [31] таким образом, мутация в LTBP-4 может привести к осложнениям, связанным с TGF-β, которые специфичны для тканей, в которых преимущественно задействован TGF-β1. Более того, структурные различия внутри LAP обеспечивают различные латентные комплексы TGF-β, которые селективны, но к специфическим стимулам, генерируемым конкретными активаторами.

Активация

[ редактировать ]

Хотя TGF-β играет важную роль в регуляции важнейших клеточных активностей, в настоящее время известно лишь несколько путей активации TGF-β, а полный механизм предполагаемых путей активации еще не до конца понятен. Некоторые из известных путей активации являются клеточно- или тканеспецифичными, тогда как некоторые наблюдаются во многих типах клеток и тканях. [28] [32] Протеазы, интегрины, pH и активные формы кислорода — это лишь некоторые из известных в настоящее время факторов, которые могут активировать TGF-β, как обсуждается ниже. [33] [34] [35] Хорошо известно, что нарушения этих активирующих факторов могут привести к нерегулируемым уровням передачи сигналов TGF-β, что может вызвать ряд осложнений, включая воспаление, аутоиммунные нарушения, фиброз, рак и катаракту. [36] [37] В большинстве случаев активированный лиганд TGF-β инициирует сигнальный каскад TGF-β до тех пор, пока рецепторы TGF-β I и II доступны для связывания. Это связано с высоким сродством между TGF-β и его рецепторами, что позволяет предположить, почему передача сигналов TGF-β задействует латентную систему для реализации своей передачи сигналов. [28]

Интегрин-независимая активация

[ редактировать ]

Активация протеазой и металлопротеазой

[ редактировать ]

Плазмин и ряд матриксных металлопротеиназ (ММП) играют ключевую роль в стимулировании опухолевой инвазии и ремоделировании тканей, индуцируя протеолиз нескольких компонентов внеклеточного матрикса. [33] Процесс активации TGF-β включает высвобождение LLC из матрикса с последующим протеолизом LAP с высвобождением TGF-β к его рецепторам. Известно, что MMP-9 и MMP-2 расщепляют латентный TGF-β. [36] Комплекс LAP содержит чувствительную к протеазе шарнирную область, которая может быть потенциальной мишенью для высвобождения TGF-β. [37] Несмотря на то, что MMP, как доказано, играют ключевую роль в активации TGF-β, мыши с мутациями в генах MMP-9 и MMP-2 все еще могут активировать TGF-β и не имеют фенотипов дефицита TGF-β. отражают избыточность среди активирующих ферментов [28] предполагая, что могут быть задействованы и другие неизвестные протеазы.

Активация по pH

[ редактировать ]

Кислые условия могут денатурировать LAP. Обработка среды с крайними значениями pH (1,5 или 12) приводила к значительной активации TGF-β, как показали радиорецепторные анализы, тогда как мягкая кислотная обработка (pH 4,5) давала только 20-30% активации, достигаемой при pH 1,5. . [38]

Активация активными формами кислорода (АФК)

[ редактировать ]

Структура LAP важна для поддержания ее функции. Модификация структуры LAP может привести к нарушению взаимодействия между LAP и TGF-β и, таким образом, к его активации. Факторы, которые могут вызвать такую ​​модификацию, могут включать гидроксильные радикалы активных форм кислорода (АФК). TGF-β быстро активировался после радиационного воздействия АФК in vivo . [34]

Активация тромбоспондином-1

[ редактировать ]

Тромбоспондин-1 (TSP-1) представляет собой матриклеточный гликопротеин, обнаруживаемый в плазме здоровых пациентов, его уровни находятся в диапазоне 50–250 нг/мл. [39] Известно, что уровни TSP-1 повышаются в ответ на травму и во время развития. [40] TSP-1 активирует латентный TGF-бета [41] образуя прямые взаимодействия со латентным комплексом TGF-β и индуцируя конформационную перестройку, предотвращающую его связывание со зрелым TGF-β. [42]

Активация альфа(V), содержащими интегрины.

[ редактировать ]

Общая тема интегринов, участвующих в латентной активации TGF-β1, возникла в результате исследований, в которых изучались мутации/нокауты интегрина β6. [43] αV интегрин, [44] интегрин β8 и в LAP. Эти мутации приводили к появлению фенотипов, сходных с фенотипами, наблюдаемыми у мышей с нокаутом TGF-β1. [45] В настоящее время существуют две предложенные модели того, как интегрины, содержащие αV, могут активировать латентный TGF-β1; первая предложенная модель заключается в индукции конформационных изменений латентного комплекса TGF-β1 и, следовательно, в высвобождении активного TGF-β1, а вторая модель основана на протеазно-зависимом механизме. [35]

Путь механизма изменения конформации (без протеолиза)

[ редактировать ]

Интегрин αVβ6 был первым интегрином, который был идентифицирован как активатор TGF-β1. [28] LAP содержат мотив RGD, который распознается подавляющим большинством интегринов, содержащих αV. [46] а интегрин αVβ6 может активировать TGF-β1 путем связывания с мотивом RGD, присутствующим в LAP-β1 и LAP-β3. [47] При связывании он индуцирует опосредованные адгезией клеточные силы, которые транслируются в биохимические сигналы, которые могут привести к высвобождению/активации TGFb из его латентного комплекса. [48] Этот путь был продемонстрирован для активации TGF-β в эпителиальных клетках и не связывает MMP. [49]

Механизм активации интегрина, зависимый от протеазы

[ редактировать ]

Поскольку MMP-2 и MMP-9 могут активировать TGF-β посредством протеолитической деградации латентного бета-комплекса TGF, [36] Содержащие αV интегрины активируют TGF-β1, создавая тесную связь между латентным комплексом TGF-β и ММП. Предполагается, что интегрины αVβ6 и αVβ3 одновременно связывают латентный комплекс TGF-β1 и протеиназы, одновременно вызывая конформационные изменения LAP и секвестрируя протеазы в непосредственной близости. Независимо от участия ММП, этот механизм по-прежнему требует ассоциации интегринов, что делает его непротеолитическим путем. [35] [50]

Сигнальные пути

[ редактировать ]
Путь SMAD
Путь DAXX

Каноническая передача сигналов: путь SMAD

[ редактировать ]

Smads представляют собой класс внутриклеточных сигнальных белков и факторов транскрипции семейства сигнальных молекул TGF-β. Этот путь концептуально напоминает путь передачи сигнала Jak-STAT, характеризующийся активацией цитокиновых рецепторов, участвующих, например, в пути переключения изотипа B-клеток. Как указывалось ранее, при связывании лиганда TGF-β с рецептором TGF-β киназа рецептора 2 типа фосфорилирует и активирует киназу рецептора 1 типа, которая активирует сигнальный каскад. В случае Smad Smad, активируемые рецептором, фосфорилируются киназой рецептора TGF-β типа 1, и они образуют комплекс с другими Smad, которые способны перемещаться в ядро ​​клетки, индуцируя транскрипцию различных эффекторов. [51]

Более конкретно, активированные комплексы TGF-β связываются с доменом типа 2 рецептора TGF-β, который затем рекрутирует и фосфорилирует рецептор типа 1. Затем рецептор типа 1 рекрутирует и фосфорилирует SMAD, регулируемый рецептором (R-SMAD). Затем R-SMAD связывается с общим SMAD (coSMAD) SMAD4 и образует гетеродимерный комплекс. Затем этот комплекс попадает в ядро ​​клетки , где он действует как фактор транскрипции для различных генов, в том числе для активации митоген-активируемого пути протеинкиназы 8, который запускает апоптоз . Путь SMAD регулируется торможением по принципу обратной связи. SMAD6 и SMAD7 могут блокировать рецепторы I типа. [52] Имеются также существенные доказательства того, что TGF-β-зависимая передача сигналов через путь SMAD-3 отвечает за многие ингибирующие функции TGF-β, обсуждаемые в последующих разделах, и, таким образом, участвует в онкогенезе. [53]

Smads — не единственные сигнальные пути, регулируемые TGF-β. Сигнальные белки, не относящиеся к Smad, могут инициировать параллельную передачу сигналов, которая в конечном итоге взаимодействует с Smads или вступает в перекрестные помехи с другими основными сигнальными путями. Среди них семейство митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), которое включает внеклеточно-регулируемые киназы (ERK1 и 2), Jun N-концевые киназы (JNK) и p38 MAPK, играют важную роль в передаче сигналов TGF-β. [54] ERK 1 и 2 активируются посредством пути Raf-Ras-MEK1/2, индуцируемого митогенными стимулами, такими как эпидермальный фактор роста, [55] тогда как JNK и p38 MAPK активируются киназой MAPK, которая сама активируется TGF-β-активируемой киназой-1 (TAK1) при стрессовых стимулах. [56]

Апоптоз по пути DAXX

[ редактировать ]

TGF-β индуцирует апоптоз или запрограммированную гибель клеток в лимфоцитах и ​​гепатоцитах человека. Важность этой функции очевидна у мышей с дефицитом TGF-β, у которых наблюдается гиперпролиферация и нерегулируемый аутоиммунитет. [48] В отдельном пути апоптоза, связанном с ассоциацией ассоциированного со смертью белка 6 (DAXX) с рецептором смерти Fas , имеются доказательства ассоциации и связывания между DAXX и киназой рецептора TGF-β типа 2, где DAXX связывается с C-концевой областью. рецептора TGF-β типа 2. [57] Точный молекулярный механизм неизвестен, но в целом DAXX затем фосфорилируется протеинкиназой 2, взаимодействующей с гомеодоменом (HIPK2), которая затем активирует киназу 1, индуцирующую сигнал апоптоза (ASK1), которая далее активирует амино-киназы Jun. путь терминальной киназы (JNK) и, следовательно, апоптоз, как видно на левой панели соседнего изображения. [58] [59]

Ингибиторы рецептора TGFβ

[ редактировать ]

Галунисертиб является селективным и мощным ингибитором киназы TGFβRI. [60]

Имитатор TGF-β

[ редактировать ]

Паразитический круглый червь Heligmosomoides polygyrus секретирует молекулу, которая имитирует способность TGF-β млекопитающих связываться с комплексом TGFβR и запускать нижестоящие сигнальные пути. [61] Эта молекула, названная Hp -TGM, не имеет гомологичной последовательности с TGF-β и секретируется H. polygyrus в биологически активной форме. Hp -TGM состоит из 5 доменов, причем первые три, как показано, имеют решающее значение для взаимодействия с комплексом TGFβR, а функции доменов 4 и 5 еще не известны. [62] [63] Важно отметить, что Hp -TGM перспективен в качестве нового терапевтического средства, поскольку он индуцирует меньший фиброз, чем TGF-β, in vivo у мышей, и может использоваться для индукции популяций человеческого FOXP3. + регуляторные Т-клетки, которые имели гораздо большую стабильность, чем те, которые индуцировались TGF-β. [64]

Воздействие на иммунные клетки

[ редактировать ]

Т-лимфоциты

[ редактировать ]

TGF-β1 играет роль в индукции CD4. + Т-клетки как индуцируют Т- рег- клетки (iT- рег- клетки), обладающие регуляторной функцией, так и Т - клетки 17 , секретирующие провоспалительные цитокины. [65] [66]

TGF-β1 сам по себе ускоряет экспрессию FOXP3 и дифференцировку T- reg из активированных Т-хелперных клеток, и механизм этой дифференцировки неизвестен как для индуцированных Т-регуляторных клеток, так и для природных Т-регуляторных клеток. На мышиных моделях эффект TGF-β1, по-видимому, зависит от возраста. [67]

Исследования показывают, что нейтрализация TGF-β1 in vitro ингибирует дифференцировку Т-хелперов в клетки Th17 . Роль TGF-β1 в генерации клеток Th17 противоречит его доминирующему представлению как противовоспалительного цитокина; однако общие потребности между воспалительными и противовоспалительными иммунными клетками позволяют предположить, что дисбаланс между этими двумя типами клеток может быть важной связью с аутоиммунитетом. [65] Совместная активация IL-6 из активированных дендритных клеток, которая служит для активации транскрипционного фактора STAT3 , необходима в дополнение к TGF-β1 для дифференцировки клеток Th17 . Однако молекулярный механизм дифференцировки Th 17 недостаточно изучен. [67] Поскольку клетки Th 17 отличаются от линий Th 1 и Th 2 тем, что они, как было показано, способны выполнять регуляторные функции, это является еще одним свидетельством регуляторной функции TGF-β1 в иммунной системе. [68]

В-лимфоциты

[ редактировать ]

TGF-β оказывает преимущественно ингибирующее действие на В-лимфоциты. TGF-β ингибирует пролиферацию В-клеток. Точный механизм неизвестен, но есть свидетельства того, что TGF-β ингибирует пролиферацию В-клеток, индуцируя фактор транскрипции Id3, индуцируя экспрессию ингибитора циклин-зависимой киназы 21 (регулятор прохождения клеточного цикла через фазы G1 и S) и репрессируя другие ключевые регуляторные гены, такие как c-myc и ATM. [69] [70] CD40, ключевая поверхностная молекула в активации врожденного иммунного ответа, может индуцировать экспрессию Smad7, обращая вспять ингибирование роста В-клеток, индуцированное TGF-β. [71] TGF-β также блокирует активацию В-клеток и способствует переключению класса IgA как в В-клетках человека, так и в мыши, а также оказывает ингибирующую функцию в отношении продукции антител. [69]

TGF-β также индуцирует апоптоз незрелых или покоящихся В-клеток; механизм неизвестен, но может перекрываться с путем антипролиферации. Было показано, что TGF-β подавляет c-myc, как и при ингибировании пролиферации B-клеток. Также известно, что он индуцирует ингибитор NF-κB IKBa, ингибируя активацию NF-κB. [72] NF-κB представляет собой фактор транскрипции, который регулирует выработку цитокинов, таких как IL-1, TNF-a и дефенсины, хотя его функция при апоптозе может отличаться от этой функции.

Макрофаги

[ редактировать ]

В литературе существует общее мнение, что TGF-β стимулирует покоящиеся моноциты и ингибирует активированные макрофаги. Было показано, что для моноцитов TGF-β действует как хемоаттрактант, а также как усилитель противовоспалительного ответа. [73] Однако было также показано, что TGF-β подавляет выработку воспалительных цитокинов в моноцитах и ​​макрофагах, вероятно, за счет вышеупомянутого ингибирования NF-κB. [74] Это противоречие может быть связано с тем, что эффект TGF-β, как было показано, сильно зависит от контекста. [75]

Считается, что TGF-β играет роль в альтернативной активации макрофагов, наблюдаемой у худых мышей, и эти макрофаги сохраняют противовоспалительный фенотип. Этот фенотип теряется у мышей с ожирением, у которых не только больше макрофагов, чем у худых мышей, но и классически активированных макрофагов, которые выделяют TNF-α и другие провоспалительные цитокины, которые способствуют созданию хронически провоспалительной среды. [76]

Клеточный цикл

[ редактировать ]

TGF-β играет решающую роль в регуляции клеточного цикла блокируя продвижение через G1 , фазу . TGF-β вызывает синтез белков p15 и p21, которые блокируют комплекс циклин:CDK, ответственный за фосфорилирование белка ретинобластомы (Rb). Таким образом, TGF-β блокирует продвижение через фазу G1 цикла . [77] При этом TGF-β подавляет экспрессию c-myc , гена, который участвует в G1 . развитии клеточного цикла [77]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Рак

[ редактировать ]

В нормальных клетках TGF-β, действуя через свой сигнальный путь, останавливает клеточный цикл на стадии G1, останавливая пролиферацию, индуцируя дифференцировку или стимулируя апоптоз. Во многих раковых клетках части сигнального пути TGF-β мутированы, и TGF-β больше не контролирует клетку. Эти раковые клетки размножаются. Окружающие стромальные клетки (фибробласты) также пролиферируют. Обе клетки увеличивают выработку TGF-β. Этот TGF-β действует на окружающие стромальные клетки, иммунные клетки, эндотелиальные и гладкомышечные клетки. Он вызывает иммуносупрессию и ангиогенез , что делает рак более инвазивным. [78] TGF-β1 участвует в процессе активации звездчатых клеток печени (ЗКП), причем степень фиброза печени пропорциональна увеличению уровней TGF-β. Исследования показали, что ACTA2 связан с путем TGF-β, который усиливает сократительные свойства ЗКП, что приводит к фиброзу печени. [79] TGF-β также превращает эффекторные Т-клетки, которые обычно атакуют рак с помощью воспалительной (иммунной) реакции, в регуляторные (супрессорные) Т-клетки, которые отключают воспалительную реакцию.Целостность нормальной ткани сохраняется за счет обратных взаимодействий между различными типами клеток, которые экспрессируют молекулы адгезии и секретируют цитокины. Нарушение этих механизмов обратной связи при раке повреждает ткани. Когда передача сигналов TGF-β не может контролировать активность NF-κB в раковых клетках, это имеет по крайней мере два потенциальных эффекта: во-первых, это позволяет злокачественной опухоли персистировать в присутствии активированных иммунных клеток, и, во-вторых, раковая клетка превосходит иммунные клетки. потому что он выживает в присутствии апоптотических и противовоспалительных медиаторов. [80]

Кроме того, белок 3 forkhead box (FOXP3) как фактор транскрипции является важным молекулярным маркером регуляторных Т-клеток ( T- reg ). Полиморфизм FOXP3 (rs3761548) может быть вовлечен в прогрессирование рака, такого как рак желудка, посредством влияния на функцию Treg и секрецию иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL-10 , IL-35 и TGF-β . [81]

Туберкулез

[ редактировать ]

микобактерий туберкулеза , или туберкулез, приводит к повышению уровня активного TGF-β в легких. Было показано, что инфекция [82] [83] Благодаря широкому спектру подавляющего действия TGF-β на иммунные клетки компьютерное моделирование предсказало, что блокада TGF-β может улучшить иммунный ответ и исход инфекции. [84] Исследования на животных моделях также показали, что TGF-β ослабляет иммунные реакции, а устранение передачи сигналов TGF-β приводит к усилению ответа Т-клеток и снижению бактериальной нагрузки. [85] [86] [87] Таким образом, методы лечения, блокирующие TGF-β, могут потенциально улучшить терапию туберкулеза.

Сердечное заболевание

[ редактировать ]

Одно исследование на животных показывает, что холестерин подавляет чувствительность сердечно-сосудистых клеток к TGF-β и его защитные свойства, тем самым позволяя атеросклерозу и сердечным заболеваниям развиваться , в то время как статины , препараты, снижающие уровень холестерина, могут усиливать чувствительность сердечно-сосудистых клеток к защитным действиям. ТФР-β. [88]

TGF-β участвует в регенерации сердца рыбок данио.

синдром Марфана

[ редактировать ]

Передача сигналов TGF-β также, вероятно, играет важную роль в патогенезе синдрома Марфана . [89] заболевание, характеризующееся непропорциональным ростом, арахнодактилией , эктопией хрусталика и сердечными осложнениями, такими как пролапс митрального клапана и увеличение аорты, повышающими вероятность расслоения аорты . Хотя основным дефектом синдрома Марфана является нарушение синтеза гликопротеина фибриллина I , который обычно является важным компонентом эластических волокон , было показано, что фенотип синдрома Марфана можно облегчить путем добавления антагониста TGF-β у пораженных мышей. [90] Это говорит о том, что, хотя симптомы синдрома Марфана могут показаться соответствующими заболеванию соединительной ткани, его механизм, скорее всего, связан со снижением секвестрации TGF-β фибриллином. [91]

Синдром Лойса-Дитца

[ редактировать ]

Передача сигналов TGF-β также нарушается при синдроме Лойса-Дитца , который вызван мутациями в рецепторе TGF-β.

Ожирение и диабет

[ редактировать ]

Сигнальный путь TGF-β/SMAD3 важен для регуляции гомеостаза глюкозы и энергии и может играть роль в диабетической нефропатии .

Как отмечалось выше в разделе о макрофагах, потеря передачи сигналов TGF-β при ожирении является одним из факторов, способствующих воспалительной среде, возникающей в случае ожирения. [76]

Рассеянный склероз

[ редактировать ]

Индуцированные Т-регуляторные клетки (iTreg), стимулированные TGF-β в присутствии IL-2 , подавляли развитие экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), животной модели рассеянного склероза (РС), посредством FOXP3 и IL-10. ответа, опосредованного . Это предполагает возможную роль TGF-β и iTreg в регуляции и лечении рассеянного склероза. [92]

Снижение уровня TGF-β наблюдалось у пациентов с диагнозом рассеянный склероз. [93] объяснить ролью TGF-β в регуляции апоптоза Th17 клеток Его роль при рассеянном склерозе можно . [93] Когда уровни TGF-β снижаются, они не способны индуцировать апоптоз клеток Th17 . [93] Клетки T h 17 секретируют TNF-α, который индуцирует демиелинизацию олигодендроглии через рецептор TNF 1. [94] Снижение уровней TGF-β приводит к увеличению количества клеток T h 17 и, как следствие, к увеличению уровней TNFα. [93] В результате происходит демиелинизация нейронов. [93] Также было обнаружено, что TGF-β индуцирует рост олигодендроцитов ( клеток, продуцирующих миелиновую оболочку ). [93] Следовательно, снижение уровня TGF-β во время рассеянного склероза может также предотвращать ремиелинизацию нейронов. [93]

Неврологический

[ редактировать ]

Более высокие концентрации TGF-β обнаруживаются в крови и спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольной группой. [95] предполагая возможную роль в нейродегенеративном каскаде, приводящем к симптомам и патологии болезни Альцгеймера.Роль TGF-β в дисфункции нейронов остается активной областью исследований. [96] [97]

Другой

[ редактировать ]

Гиперактивный путь TGF-β с увеличением TGF-β2, [98] сообщалось в исследованиях пациентов с кератоконусом . [99]

В исследованиях на животных и некоторых людях получены убедительные доказательства того, что TGF-β в грудном молоке может быть ключевым иммунорегуляторным фактором в развитии иммунного ответа у младенцев, снижая риск атопических заболеваний или аутоиммунитета. [100]

Старение кожи частично вызвано TGF-β , который уменьшает количество подкожного жира, что придает коже приятный внешний вид и текстуру. TGF-β делает это, блокируя превращение фибробластов дермы в жировые клетки ; из-за меньшего количества жировых клеток под ней, обеспечивающих поддержку, кожа становится дряблой и морщинистой. Подкожный жир также вырабатывает кателицидин — пептид, который борется с бактериальными инфекциями. [101] [102]

См. также

[ редактировать ]
  • Анита Робертс , молекулярный биолог, сделавшая новаторские наблюдения за TGF-β.
  • Зиад Маллат определил основную атеропротекторную роль регуляторных Т-клеток и связанных с ними противовоспалительных цитокинов, IL-10 и TGF-β.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Мэн, Сяо-мин; Николич-Патерсон, Дэвид Дж.; Лан, Хуэй Яо (июнь 2016 г.). «TGF-β: главный регулятор фиброза». Обзоры природы Нефрология . 12 (6): 325–338. дои : 10.1038/nrneph.2016.48 . ПМИД   27108839 . S2CID   25871413 .
  2. ^ Перейти обратно: а б Массаге Ж (октябрь 2012 г.). «Передача сигналов TGFβ в контексте» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 13 (10): 616–30. дои : 10.1038/nrm3434 . ПМК   4027049 . ПМИД   22992590 .
  3. ^ Накао А., Афрахте М., Морен А., Накаяма Т., Кристиан Дж.Л., Хейшель Р. и др. (октябрь 1997 г.). «Идентификация Smad7, TGFbeta-индуцируемого антагониста передачи сигналов TGF-beta». Природа . 389 (6651): 631–5. Бибкод : 1997Natur.389..631N . дои : 10.1038/39369 . ПМИД   9335507 . S2CID   4311145 .
  4. ^ Сигнальный шлюз AfCS - центр обработки данных - описание лиганда
  5. ^ Перейти обратно: а б Леттерио Дж. Дж., Робертс А.Б. (апрель 1998 г.). «Регуляция иммунных ответов с помощью TGF-бета» . Ежегодный обзор иммунологии . 16 (1): 137–61. doi : 10.1146/annurev.immunol.16.1.137 . ПМИД   9597127 .
  6. ^ Массаге Ж, Си Ц (июль 2012 г.). «TGF-β контроль генов дифференцировки стволовых клеток» . Письма ФЭБС . 586 (14): 1953–8. дои : 10.1016/j.febslet.2012.03.023 . ПМЦ   3466472 . ПМИД   22710171 .
  7. ^ Ли МО, Флавелл Р.А. (август 2008 г.). «TGF-бета: мастер на все руки Т-клеток» . Клетка . 134 (3): 392–404. дои : 10.1016/j.cell.2008.07.025 . ПМЦ   3677783 . ПМИД   18692464 .
  8. ^ Массаге Дж., Блейн С.В., Ло Р.С. (октябрь 2000 г.). «Передача сигналов TGFbeta в контроле роста, раке и наследственных заболеваниях» . Клетка . 103 (2): 295–309. дои : 10.1016/S0092-8674(00)00121-5 . ПМИД   11057902 . S2CID   15482063 .
  9. ^ Лихтман, Майкл К.; Отеро-Винас, Марта; Фаланга, Винсент (март 2016 г.). «Изоформы трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) при заживлении ран и фиброзе» . Заживление и регенерация ран . 24 (2): 215–222. дои : 10.1111/wrr.12398 . ISSN   1524-475X . ПМИД   26704519 . S2CID   4967954 .
  10. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 190180
  11. ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу P01137 на UniProt .
  12. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 190220
  13. ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу P61812 на UniProt .
  14. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 190230
  15. ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу P10600 на UniProt .
  16. ^ Перейти обратно: а б Робертс, Анита Б.; Ким, Сон Джин; Нома, Такафуми; Глик, Адам Б.; Лафиатис, Роберт; Лехлейдер, Роберт; Яковлев, Соня Б.; Гейзер, Эндрю; О'Рейли, Майкл А.; Дэниелпур, Дэвид; Спорн, Майкл Б. (2007). «Множественные формы TGF-β: различные промоторы и дифференциальная экспрессия». Симпозиум 157 Фонда Ciba - Клиническое применение TGF-β . Симпозиумы Фонда Новартис. Том. 157. стр. 7–28. дои : 10.1002/9780470514061.ch2 . ISBN  978-0-470-51406-1 . ПМИД   1906395 .
  17. ^ Джугессур А., Ши М., Гьессинг Х.К., Лие Р.Т., Уилкокс А.Дж., Вайнберг С.Р. и др. (июль 2010 г.). «Материнские гены и расщелины лица у потомства: комплексный поиск генетических ассоциаций в двух популяционных исследованиях расщелин в Скандинавии» . ПЛОС ОДИН . 5 (7): e11493. Бибкод : 2010PLoSO...511493J . дои : 10.1371/journal.pone.0011493 . ПМК   2901336 . ПМИД   20634891 .
  18. ^ Он С., Крафт П., Чесман Д.И., Беринг Дж.Е., Чен С., Ханкинсон С.Е. и др. (ноябрь 2010 г.). «Крупномасштабное исследование ассоциации генов-кандидатов возраста менархе и возраста естественной менопаузы» . Генетика человека . 128 (5): 515–27. дои : 10.1007/s00439-010-0878-4 . ПМЦ   2967297 . ПМИД   20734064 .
  19. ^ Оцуки Т., Ота Т., Нисикава Т., Хаяши К., Судзуки Ю., Ямамото Дж. и др. (2005). «Сигнальная последовательность и ловушка ключевых слов in silico для отбора полноразмерных кДНК человека, кодирующих секреторные или мембранные белки из библиотек кДНК с олигокепками» . Исследование ДНК . 12 (2): 117–26. дои : 10.1093/dnares/12.2.117 . ПМИД   16303743 .
  20. ^ Корнет П.Б., Галант С., Экхаут Ю., Куртой П.Дж., Марбе Э., Генриет П. (февраль 2005 г.). «Регуляция экспрессии и активации матриксной металлопротеиназы-9/желатиназы B стероидами яичников и LEFTY-A/фактором, связанным с кровотечением эндометрия, в эндометрии человека» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 90 (2): 1001–11. дои : 10.1210/jc.2004-1277 . ПМИД   15536155 .
  21. ^ Табибзаде С., Котапалли Р., Буюксал И. (июль 1997 г.). «Отличительная опухолеспецифическая экспрессия TGFB4 (ebaf) *, нового человеческого гена суперсемейства TGF-бета». Границы бионауки . 2 : а18-25. дои : 10.2741/a158 . ПМИД   9230066 .
  22. ^ Халил Н. (декабрь 1999 г.). «TGF-бета: от латентного к активному». Микробы и инфекции . 1 (15): 1255–63. дои : 10.1016/S1286-4579(99)00259-2 . ПМИД   10611753 .
  23. ^ Херпин А., Лелонг С., Фаврель П. (май 2004 г.). «Трансформирующие белки, связанные с бета-фактором роста: родовое и широко распространенное суперсемейство цитокинов у многоклеточных животных». Развивающая и сравнительная иммунология . 28 (5): 461–85. дои : 10.1016/j.dci.2003.09.007 . ПМИД   15062644 .
  24. ^ Даопин С., Пьес К.А., Огава Ю., Дэвис Д.Р. (июль 1992 г.). «Кристаллическая структура трансформирующего фактора роста-бета 2: необычная складка суперсемейства» . Наука . 257 (5068): 369–73. Бибкод : 1992Sci...257..369D . дои : 10.1126/science.1631557 . ПМИД   1631557 .
  25. ^ Деринк Р., Джарретт Дж.А., Чен Э.Ю., Итон Д.Х., Белл Дж.Р., Ассоян Р.К. и др. (1985). «Последовательность и экспрессия комплементарной ДНК человеческого трансформирующего фактора роста бета в нормальных и трансформированных клетках» . Природа . 316 (6030): 701–5. Бибкод : 1985Natur.316..701D . дои : 10.1038/316701a0 . ПМИД   3861940 . S2CID   4245501 .
  26. ^ Рифкин Д.Б. (март 2005 г.). «Белки, связывающие латентный трансформирующий фактор роста-бета (TGF-бета): организаторы доступности TGF-бета» . Журнал биологической химии . 280 (9): 7409–12. дои : 10.1074/jbc.R400029200 . ПМИД   15611103 .
  27. ^ Дюбуа CM, Лаприз М.Х., Бланшетт Ф., Джентри Л.Е., Ледюк Р. (май 1995 г.). «Обработка предшественника трансформирующего фактора роста бета 1 человеческой фуринконвертазой» . Журнал биологической химии . 270 (18): 10618–24. дои : 10.1074/jbc.270.18.10618 . ПМИД   7737999 .
  28. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Аннес Дж.П., Мангер Дж.С., Рифкин Д.Б. (январь 2003 г.). «Понимание скрытой активации TGFbeta» . Журнал клеточной науки . 116 (Часть 2): 217–24. дои : 10.1242/jcs.00229 . ПМИД   12482908 .
  29. ^ Сахаринен Дж., Хютияйнен М., Тайпале Дж., Кески-Оя Дж. (июнь 1999 г.). «Латентные белки, связывающие бета-трансформирующий фактор роста (LTBP) - структурные белки внеклеточного матрикса для воздействия на TGF-бета». Обзоры цитокинов и факторов роста . 10 (2): 99–117. дои : 10.1016/S1359-6101(99)00010-6 . ПМИД   10743502 .
  30. ^ Стернер-Кок А., Тори И.С., Коли К., Вемпе Ф., Отте Дж., Бангсоу Т. и др. (сентябрь 2002 г.). «Нарушение гена, кодирующего белок 4, связывающий латентный трансформирующий фактор роста-бета (LTBP-4), вызывает аномальное развитие легких, кардиомиопатию и колоректальный рак» . Гены и развитие . 16 (17): 2264–73. дои : 10.1101/gad.229102 . ЧВК   186672 . ПМИД   12208849 .
  31. ^ Сахаринен Дж., Кески-Оя Дж. (август 2000 г.). «Специфический мотив последовательности 8-Cys-повторов белков, связывающих TGF-бета, LTBP, создает поверхность гидрофобного взаимодействия для связывания небольшого латентного TGF-бета» . Молекулярная биология клетки . 11 (8): 2691–704. дои : 10.1091/mbc.11.8.2691 . ЧВК   14949 . ПМИД   10930463 .
  32. ^ тен Дейке П., Hill CS (май 2004 г.). «Новое понимание передачи сигналов TGF-бета-Smad». Тенденции биохимических наук . 29 (5): 265–73. дои : 10.1016/j.tibs.2004.03.008 . ПМИД   15130563 .
  33. ^ Перейти обратно: а б Стетлер-Стивенсон В.Г., Азнавуриан С., Лиотта Л.А. (1993). «Взаимодействие опухолевых клеток с внеклеточным матриксом во время инвазии и метастазирования» . Ежегодный обзор клеточной биологии . 9 : 541–73. дои : 10.1146/annurev.cb.09.110193.002545 . ПМИД   8280471 .
  34. ^ Перейти обратно: а б Барселлос-Хофф М.Х., Дикс Т.А. (сентябрь 1996 г.). «Редокса-опосредованная активация латентного трансформирующего фактора роста бета 1» . Молекулярная эндокринология . 10 (9): 1077–83. дои : 10.1210/mend.10.9.8885242 . ПМИД   8885242 .
  35. ^ Перейти обратно: а б с Випфф П.Дж., Хинц Б. (сентябрь 2008 г.). «Интегрины и активация латентного трансформирующего фактора роста бета1 - интимная связь». Европейский журнал клеточной биологии . 87 (8–9): 601–15. дои : 10.1016/j.ejcb.2008.01.012 . ПМИД   18342983 .
  36. ^ Перейти обратно: а б с Ю К, Стаменкович I (январь 2000 г.). «Локализованная на клеточной поверхности матриксная металлопротеиназа-9 протеолитически активирует TGF-бета и способствует инвазии опухоли и ангиогенезу» . Гены и развитие . 14 (2): 163–76. дои : 10.1101/gad.14.2.163 . ПМК   316345 . ПМИД   10652271 .
  37. ^ Перейти обратно: а б Тайпале Дж., Миязоно К., Хелдин Ч., Кески-Оя Дж. (январь 1994 г.). «Латентный трансформирующий фактор роста-бета 1 связывается с внеклеточным матриксом фибробластов через латентный белок, связывающий TGF-бета» . Журнал клеточной биологии . 124 (1–2): 171–81. дои : 10.1083/jcb.124.1.171 . ПМК   2119892 . ПМИД   8294500 .
  38. ^ Лайонс Р.М., Кески-Оя Дж., Мозес Х.Л. (май 1988 г.). «Протеолитическая активация латентного трансформирующего фактора роста-бета из среды, кондиционированной фибробластами» . Журнал клеточной биологии . 106 (5): 1659–65. дои : 10.1083/jcb.106.5.1659 . ПМК   2115066 . ПМИД   2967299 .
  39. ^ Бут WJ, Берндт MC (июль 1987 г.). «Тромбоспондин в клинических болезненных состояниях». Семинары по тромбозам и гемостазу . 13 (3): 298–306. дои : 10.1055/s-2007-1003505 . ПМИД   3317840 . S2CID   28212659 .
  40. ^ Рауги Г.Дж., Олеруд Дж.Э., Гоун AM (декабрь 1987 г.). «Тромбоспондин в ранней раневой ткани человека». Журнал исследовательской дерматологии . 89 (6): 551–4. дои : 10.1111/1523-1747.ep12461198 . ПМИД   3680981 .
  41. ^ Шульц-Черри С., Мерфи-Ульрих Дж. Э. (август 1993 г.). «Тромбоспондин вызывает активацию латентного трансформирующего фактора роста бета, секретируемого эндотелиальными клетками, по новому механизму» . Журнал клеточной биологии . 122 (4): 923–32. дои : 10.1083/jcb.122.4.923 . ПМК   2119591 . ПМИД   8349738 .
  42. ^ Мерфи-Ульрих Дж. Э., Початек М. (2000). «Активация латентного TGF-бета тромбоспондином-1: механизмы и физиология». Обзоры цитокинов и факторов роста . 11 (1–2): 59–69. дои : 10.1016/S1359-6101(99)00029-5 . ПМИД   10708953 .
  43. ^ Хуан XZ, Ву Дж.Ф., Касс Д., Эрл Дж.Д., Корри Д., Янг С.Г. и др. (май 1996 г.). «Инактивация гена субъединицы бета-6 интегрина раскрывает роль эпителиальных интегринов в регулировании воспаления в легких и коже» . Журнал клеточной биологии . 133 (4): 921–8. дои : 10.1083/jcb.133.4.921 . ПМК   2120829 . PMID   8666675 .
  44. ^ Бадер Б.Л., Рэйберн Х., Кроули Д., Хайнс Р.О. (ноябрь 1998 г.). «Обширный васкулогенез, ангиогенез и органогенез предшествуют летальности у мышей, у которых отсутствуют все альфа-интегрины» . Клетка . 95 (4): 507–19. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81618-9 . ПМИД   9827803 . S2CID   13076974 .
  45. ^ Шулл М.М., Ормсби И., Кир А.Б., Павловски С., Диболд Р.Дж., Инь М. и др. (октябрь 1992 г.). «Направленное разрушение гена трансформирующего фактора роста бета 1 мыши приводит к мультифокальному воспалительному заболеванию» . Природа . 359 (6397): 693–9. Бибкод : 1992Natur.359..693S . дои : 10.1038/359693a0 . ПМЦ   3889166 . ПМИД   1436033 .
  46. ^ Мангер Дж.С., Харпель Дж.Г., Джанкотти Ф.Г., Рифкин Д.Б. (сентябрь 1998 г.). «Взаимодействие между факторами роста и интегринами: латентные формы трансформирующего фактора роста-бета являются лигандами интегрина альфа-бета1» . Молекулярная биология клетки . 9 (9): 2627–38. CiteSeerX   10.1.1.492.5809 . дои : 10.1091/mbc.9.9.2627 . ПМК   25536 . ПМИД   9725916 .
  47. ^ Мангер Дж.С., Хуанг Х., Кавакацу Х., Гриффитс М.Дж., Далтон С.Л., Ву Дж. и др. (февраль 1999 г.). «Интегрин альфа v бета 6 связывает и активирует латентный TGF бета 1: механизм регуляции воспаления легких и фиброза» . Клетка . 96 (3): 319–28. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80545-0 . ПМИД   10025398 .
  48. ^ Перейти обратно: а б Кулкарни А.Б., Ха К.Г., Беккер Д., Гейзер А., Лайт М., Фландерс К.К. и др. (январь 1993 г.). «Нулевая мутация трансформирующего фактора роста бета 1 у мышей вызывает чрезмерную воспалительную реакцию и раннюю смерть» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (2): 770–4. Бибкод : 1993PNAS...90..770K . дои : 10.1073/pnas.90.2.770 . ПМК   45747 . ПМИД   8421714 .
  49. ^ Тейлор А.В. (январь 2009 г.). «Обзор активации TGF-бета в иммунитете» . Журнал биологии лейкоцитов . 85 (1): 29–33. дои : 10.1189/jlb.0708415 . ПМК   3188956 . ПМИД   18818372 .
  50. ^ Му Д., Камбье С., Фьельбиркеланд Л., Барон Дж.Л., Мангер Дж.С., Кавакацу Х. и др. (апрель 2002 г.). «Интегрин альфа(v)бета8 опосредует эпителиальный гомеостаз посредством MT1-MMP-зависимой активации TGF-бета1» . Журнал клеточной биологии . 157 (3): 493–507. дои : 10.1083/jcb.200109100 . ПМК   2173277 . ПМИД   11970960 .
  51. ^ Деринк Р., Чжан Ю, Фэн XH (декабрь 1998 г.). «Smads: транскрипционные активаторы ответов TGF-бета» . Клетка . 95 (6): 737–40. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81696-7 . ПМИД   9865691 . S2CID   17711163 .
  52. ^ Деринк Р., Чжан Й.Е. (октябрь 2003 г.). «Smad-зависимые и Smad-независимые пути передачи сигналов семейства TGF-бета». Природа . 425 (6958): 577–84. Бибкод : 2003Natur.425..577D . дои : 10.1038/nature02006 . ПМИД   14534577 . S2CID   4419607 .
  53. ^ Леттерио Джей Джей (август 2005 г.). «Передача сигналов TGF-бета в Т-клетках: роль в лимфоидной и эпителиальной неоплазии» . Онкоген . 24 (37): 5701–12. дои : 10.1038/sj.onc.1208922 . ПМИД   16123803 .
  54. ^ Чжан Е (февраль 2017 г.). «Не-Smad-сигнальные пути семейства TGF-β» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 9 (2): а022129. doi : 10.1101/cshperspect.a022129 . ПМК   5287080 . ПМИД   27864313 .
  55. ^ Роскоски Р. (август 2012 г.). «Киназы ERK1/2 MAP: структура, функции и регуляция». Фармакологические исследования . 66 (2): 105–43. дои : 10.1016/J.phrs.2012.04.005 . ПМИД   22569528 .
  56. ^ Chen IT, Hsu PH, Hsu WC, Chen NJ, Tseng PH (июль 2015 г.). «Полюбиквитинирование киназы 1, активируемой трансформирующим фактором роста β (TAK1), по остатку лизина 562 регулирует TLR4-опосредованную активацию JNK и p38 MAPK» . Научные отчеты . 5 : 12300. Бибкод : 2015NatSR...512300C . дои : 10.1038/srep12300 . ПМЦ   4507259 . ПМИД   26189595 .
  57. ^ Ян X, Хосрави-Фар Р., Чанг ХИ, Балтимор Д. (июнь 1997 г.). «Daxx, новый Fas-связывающий белок, который активирует JNK и апоптоз» . Клетка . 89 (7): 1067–76. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80294-9 . ПМК   2989411 . ПМИД   9215629 .
  58. ^ Перлман Р., Шиманн В.П., Брукс М.В., Лодиш Х.Ф., Вайнберг Р.А. (август 2001 г.). «Апоптоз, индуцированный TGF-бета, опосредуется адаптерным белком Daxx, который облегчает активацию JNK». Природная клеточная биология . 3 (8): 708–14. дои : 10.1038/35087019 . ПМИД   11483955 . S2CID   20435808 .
  59. ^ Хофманн Т.Г., Столлберг Н., Шмитц М.Л., Уилл Х. (декабрь 2003 г.). «HIPK2 регулирует активацию и апоптоз c-Jun NH(2)-концевой киназы, индуцированной трансформирующим фактором роста бета, в клетках гепатомы человека». Исследования рака . 63 (23): 8271–7. ПМИД   14678985 .
  60. ^ Йинглинг, Джонатан М.; Макмиллен, Уильям Т.; Ян, Лей; Хуан, Хоцун; Сойер, Дж. Скотт; Графф, Джереми; Клоусон, Дэвид К.; Бритт, Карен С.; Андерсон, Брайан Д.; Бейт, Дуглас В.; Десайя, Дурисала; Лан, Майкл М.; Бенхаджи, Карим А.; Лаллена, Мария Дж.; Холмгаард, Рикке Б.; Сюй, Сяохун; Чжан, Слава; Манро, Джейсон Р.; Иверсен, Филип В.; Айер, Чандрасекар В.; Бреккен, Рольф А.; Калос, Майкл Д.; Дрисколл, Кайла Э. (23 января 2018 г.). «Доклиническая оценка галунисертиба (LY2157299 моногидрат), первого в своем классе ингибитора рецептора трансформирующего фактора роста-β типа I» . Онкотаргет . 9 (6): 6659–6677. дои : 10.18632/oncotarget.23795 . ПМК   5805504 . ПМИД   29467918 . В эту статью включен текст из этого источника, доступного по лицензии CC BY 3.0 .
  61. ^ Джонстон, Крис Джей Си; Смит, Даниэль Дж.; Кодали, Равиндра Б.; Уайт, Мадлен П.Дж.; Харкус, Ивонн; Филби, Кара Дж.; Хьюитсон, Джеймс П.; Хинк, Синтия С.; Ивенс, Аласдер; Кемтер, Андреа М.; Килдемос, Анна О.; Ле Биан, Тьерри; Соарес, Динеш К.; Андертон, Стивен М.; Бренн, Томас; Вигмор, Стивен Дж.; Вудкок, Ханна В.; Чемберс, Рэйчел К.; Хинк, Эндрю П.; МакСорли, Генри Дж.; Майзелс, Рик М. (декабрь 2017 г.). «Структурно отличный от TGF-β имитатор кишечного гельминта эффективно индуцирует регуляторные Т-клетки» . Природные коммуникации . 8 (1): 1741. Бибкод : 2017NatCo...8.1741J . дои : 10.1038/s41467-017-01886-6 . ПМК   5701006 . ПМИД   29170498 .
  62. ^ Смит, Даниэль Дж.; Харкус, Ивонн; Уайт, Мадлен П.Дж.; Грегори, Уильям Ф.; Налер, Янина; Стивенс, Ян; Токе-Бьолгеруд, Эдвард; Хьюитсон, Джеймс П.; Ивенс, Аласдер; МакСорли, Генри Дж.; Майзелс, Рик М. (апрель 2018 г.). «Белки, мимические TGF-β, образуют расширенное семейство генов мышиного паразита Heligmosomoides polygyrus» . Международный журнал паразитологии . 48 (5): 379–385. дои : 10.1016/j.ijpara.2017.12.004 . ПМЦ   5904571 . ПМИД   29510118 .
  63. ^ Мукундан, Ананья; Бён, Чан Хёк; Хинк, Синтия С.; Смит, Даниэль Дж.; Майзелс, Рик М.; Хинк, Эндрю П. (09 декабря 2020 г.). «Структурное картирование сайтов связывания рецепторов TβRI и TβRII паразитического миметика TGF-β, Hp-TGM». дои : 10.1101/2020.12.08.416701 . S2CID   229293860 . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )
  64. ^ Кук, Лаура; Рид, Кайл Т; Хаккинен, Эльмери; де Би, Бретт; Танака, Сигеру; Смит, Даниэль Дж; Уайт, Мадлен П.Дж.; Вонг, Мэй Кью; Хуан, Цин; Гиллис, Яна К; Зейглер, Стивен Ф; Майзелс, Рик М; Левингс, Меган К. (30 апреля 2021 г.). «Индукция стабильного человеческого FOXP3 + Treg с помощью миметика TGF-β, полученного из паразита» . Immunology & Cell Biology . 99 (8): 833–847. : 10.1111 /imcb.12475 . PMC   8453874. . PMID   33929751 doi
  65. ^ Перейти обратно: а б Эйзенштейн EM, Williams CB (май 2009 г.). «Баланс клеток T(reg)/Th17: новая парадигма аутоиммунитета» . Педиатрические исследования . 65 (5П 2): 26П–31П. дои : 10.1203/PDR.0b013e31819e76c7 . ПМИД   19218879 . S2CID   1778541 .
  66. ^ Моришима Н., Мидзогучи И., Такеда К., Мизугути Дж., Ёсимото Т. (август 2009 г.). «TGF-бета необходим для индукции дифференцировки IL-23R и Th17 с помощью IL-6 и IL-23». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 386 (1): 105–10. дои : 10.1016/j.bbrc.2009.05.140 . ПМИД   19501566 .
  67. ^ Перейти обратно: а б Ли МО, Флавелл Р.А. (август 2008 г.). «TGF-бета: мастер на все руки Т-клеток» . Клетка . 134 (3): 392–404. дои : 10.1016/j.cell.2008.07.025 . ПМЦ   3677783 . ПМИД   18692464 .
  68. ^ О'Коннор В., Зеневич Л.А., Флавелл Р.А. (июнь 2010 г.). «Двойная природа клеток T(H)17: смещение фокуса на функцию». Природная иммунология . 11 (6): 471–6. дои : 10.1038/ni.1882 . ПМИД   20485275 . S2CID   2980102 .
  69. ^ Перейти обратно: а б Ли МО, Ван Й.Ю., Санджаби С., Робертсон А.К., Флавелл Р.А. (1 января 2006 г.). «Трансформирующий фактор роста-бета-регуляция иммунных ответов». Ежегодный обзор иммунологии . 24 (1): 99–146. doi : 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737 . ПМИД   16551245 .
  70. ^ Роес Дж., Чой Б.К., Казак Б.Б. (июнь 2003 г.). «Перенаправление реакции В-клеток путем трансформации рецептора бета-фактора роста» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (12): 7241–6. Бибкод : 2003PNAS..100.7241R . дои : 10.1073/pnas.0731875100 . ПМК   165860 . ПМИД   12773615 .
  71. ^ Патил С., Уайлди Г.М., Браун Т.Л., Чой Л., Деринк Р., Хоу П.Х. (декабрь 2000 г.). «Smad7 индуцируется CD40 и защищает WEHI 231 B-лимфоциты от ингибирования роста и апоптоза, индуцированного трансформирующим фактором роста-бета» . Журнал биологической химии . 275 (49): 38363–70. дои : 10.1074/jbc.M004861200 . ПМИД   10995749 .
  72. ^ Арсура М., Ву М., Соненшейн Г.Е. (июль 1996 г.). «TGF бета 1 ингибирует активность NF-каппа B/Rel, вызывая апоптоз B-клеток: активация транскрипции I каппа B альфа» . Иммунитет . 5 (1): 31–40. дои : 10.1016/S1074-7613(00)80307-6 . ПМИД   8758892 .
  73. ^ Кубичкова Л., Седларикова Л., Хаек Р., Шевчикова С. (сентябрь 2012 г.). «TGF-β — отличный слуга, но плохой хозяин» . Журнал трансляционной медицины . 10 (1): 183. дои : 10.1186/1479-5876-10-183 . ПМЦ   3494542 . ПМИД   22943793 .
  74. ^ Смитис Л.Е., Селлерс М., Клементс Р.Х., Мостеллер-Барнум М., Менг Г., Бенджамин В.Х. и др. (январь 2005 г.). «Макрофаги кишечника человека проявляют глубокую воспалительную анергию, несмотря на активную фагоцитарную и бактерицидную активность» . Журнал клинических исследований . 115 (1): 66–75. дои : 10.1172/JCI19229 . ПМК   539188 . ПМИД   15630445 .
  75. ^ Валь С.М. (февраль 2007 г.). «Трансформирующий фактор роста-бета: врожденное биполярное расстройство» . Современное мнение в иммунологии . 19 (1): 55–62. дои : 10.1016/j.coi.2006.11.008 . ПМИД   17137775 .
  76. ^ Перейти обратно: а б Ву Д., Молофски А.Б., Лян Х.Э., Рикардо-Гонсалес Р.Р., Джуихан Х.А., Бандо Дж.К. и др. (апрель 2011 г.). «Эозинофилы поддерживают альтернативно активированные жиром макрофаги, связанные с гомеостазом глюкозы» . Наука . 332 (6026): 243–7. Бибкод : 2011Sci...332..243W . дои : 10.1126/science.1201475 . ПМК   3144160 . ПМИД   21436399 .
  77. ^ Перейти обратно: а б Ханахан Д., Вайнберг Р.А. (январь 2000 г.). «Признаки рака» . Клетка . 100 (1): 57–70. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 . ПМИД   10647931 . S2CID   1478778 .
  78. ^ Блобе Г.К., Шиманн В.П., Лодиш Х.Ф. (май 2000 г.). «Роль трансформирующего фактора роста бета в заболеваниях человека». Медицинский журнал Новой Англии . 342 (18): 1350–8. дои : 10.1056/NEJM200005043421807 . ПМИД   10793168 .
  79. ^ Хасан, Собия; Шах, Хусейн; Шавана, Суммайя (2020). «Нарушение регуляции передачи сигналов эпидермального фактора роста и бета-рецептора фактора роста опухоли посредством взаимодействия белка GFAP-ACTA2 при фиброзе печени» . Пакистанский журнал медицинских наук . 36 (4): 782–787. дои : 10.12669/pjms.36.4.1845 . ПМК   7260937 . ПМИД   32494274 .
  80. ^ Влахопулос С.А., Сен О, Хенген Н., Аган Дж., Мошови М., Крицелис Е. и др. (август 2015 г.). «Динамический аберрантный NF-κB стимулирует онкогенез: новая модель, охватывающая микроокружение» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 26 (4): 389–403. doi : 10.1016/j.cytogfr.2015.06.001 . ПМЦ   4526340 . ПМИД   26119834 .
  81. ^ Эззеддини Р., Соми М.Х., Тагихани М., Моаддаб С.Ю., Маснади Ширази К., Ширмохаммади М., Эфтехарсадат А.Т., Садиги Могаддам Б., Салек Фаррохи А. (февраль 2021 г.). «Ассоциация полиморфизма Foxp3 rs3761548 с концентрацией цитокинов у пациентов с аденокарциномой желудка» . Цитокин . 138 : 155351. doi : 10.1016/j.cyto.2020.155351 . ISSN   1043-4666 . ПМИД   33127257 . S2CID   226218796 .
  82. ^ Бонечини-Алмейда, М. Глория; Хо, Джон Л.; Боэша, Нейо; Хуард, Ричард К.; Читале, Садхана; Ду, Ховард; Гэн, Цзяюань; Рего, Лорена; Лаццарини, Луис Клаудио Оливейра; Крицкий, Афранио Л.; Джонсон, Уоррен Д.; Маккаффри, Тимоти А.; Сильва, Хосе Р. Лапа и (май 2004 г.). «Понижающая модуляция иммунных ответов легких интерлейкином-10 и трансформирующим фактором роста β (TGF-β) и анализ рецепторов TGF-β I и II при активном туберкулезе» . Инфекция и иммунитет . 72 (5): 2628–2634. дои : 10.1128/IAI.72.5.2628-2634.2004 . ПМЦ   387880 . ПМИД   15102771 .
  83. ^ Рук, Грэм AW; Лоури, Дуглас Б.; Эрнандес-Пандо, Рохелио (15 июля 2007 г.). «Иммунотерапия туберкулеза у экспериментальных животных: существует ли общий путь, активируемый эффективными протоколами?» . Журнал инфекционных болезней . 196 (2): 191–198. дои : 10.1086/518937 . ПМИД   17570105 .
  84. ^ Варсинске, Хейли С.; Пиенаар, Эльсье; Линдерман, Дженнифер Дж.; Маттила, Джошуа Т.; Киршнер, Дениз Э. (20 декабря 2017 г.). «Удаление TGF-β1 увеличивает выведение бактерий цитотоксическими Т-клетками на модели туберкулезной гранулемы» . Границы в иммунологии . 8 : 1843. дои : 10.3389/fimmu.2017.01843 . ПМЦ   5742530 . ПМИД   29326718 .
  85. ^ Герн, Бенджамин Х.; Адамс, Кристин Н.; Пламли, Кортни Р.; Штольцфус, Калеб Р.; Шехата, Лейла; Могуче, Альбанус О.; Бусман-Сахай, Кэтлин; Хансен, Скотт Г.; Актельм, Майкл К.; Пикер, Луи Дж.; Эстес, Джейкоб Д.; Урдал, Кевин Б.; Гернер, Майкл Ю. (март 2021 г.). «TGFβ ограничивает расширение, выживаемость и функцию Т-клеток в туберкулезной гранулеме» . Клетка-хозяин и микроб . 29 (4): 594–606.e6. дои : 10.1016/j.chom.2021.02.005 . ПМЦ   8624870 . ПМИД   33711270 . S2CID   232217715 .
  86. ^ Джаясвал, Шилпи; Камаль, доктор медицинских наук Ажар; Во-вторых, Райна; Гупта, Шашанк; Маджумдар, Танмай; Дас, Гобардан; Кумар, Дирадж; Рао, Канури VS (15 апреля 2010 г.). «Идентификация хозяин-зависимых факторов выживания внутриклеточных микобактерий туберкулеза с помощью скрининга миРНК» . ПЛОС Патогены . 6 (4): e1000839. дои : 10.1371/journal.ppat.1000839 . ПМЦ   2855445 . ПМИД   20419122 . S2CID   1769658 .
  87. ^ Росас-Тарако, Адриан Г.; Хиггинс, Дэвид М.; Санчес-Кампильо, Хоакин; Ли, Эрик Дж.; Орм, Ян М.; Гонсалес-Хуарреро, Mercedes (январь 2011 г.). «Локальная легочная иммунотерапия с использованием миРНК, нацеленной на TGFβ1, повышает антимикробную эффективность у мышей, инфицированных микобактерией туберкулеза» . Туберкулез . 91 (1): 98–106. дои : 10.1016/j.tube.2010.11.004 . ПМЦ   7238550 . ПМИД   21195670 .
  88. ^ Понимание болезней сердца: исследования объясняют связь между холестерином и болезнями сердца. Архивировано 12 ноября 2007 г. в Wayback Machine.
  89. ^ Энтрез Джин (2007). «Трансформирующий фактор роста TGFBR2, бета-рецептор II» (запись гена Энтрез) . Проверено 11 января 2007 г.
  90. ^ Хабаши Дж.П., судья Д.П., Холм Т.М., Кон Р.Д., Лоис Б.Л., Купер Т.К. и др. (апрель 2006 г.). «Лозартан, антагонист АТ1, предотвращает аневризму аорты на мышиной модели синдрома Марфана» . Наука . 312 (5770): 117–21. Бибкод : 2006Sci...312..117H . дои : 10.1126/science.1124287 . ПМЦ   1482474 . ПМИД   16601194 .
  91. ^ Робинсон П.Н., Артеага-Солис Е., Бэлдок С., Коллод-Беруд Г., Бумс П., Де Паепе А. и др. (октябрь 2006 г.). «Молекулярная генетика синдрома Марфана и связанных с ним заболеваний» . Журнал медицинской генетики . 43 (10): 769–87. дои : 10.1136/jmg.2005.039669 . ПМЦ   2563177 . ПМИД   16571647 .
  92. ^ Сельварадж Р.К., Гейгер Т.Л. (март 2008 г.). «Снижение экспериментального аллергического энцефаломиелита с помощью FOXP3, индуцированного TGF-β. + регуляторные Т-клетки посредством индукции анергии и инфекционной толерантности» . Journal of Immunology . 180 (5): 2830–8. doi : 10.4049/jimmunol.180.5.2830 . PMID   18292504 .
  93. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Добойи А, Винце С, Пал Г, Ловас Г (июль 2012 г.). «Нейропротекторные функции трансформирующих бета-белков фактора роста» . Международный журнал молекулярных наук . 13 (7): 8219–58. дои : 10.3390/ijms13078219 . ПМК   3430231 . ПМИД   22942700 .
  94. ^ Накахара Дж., Маэда М., Айсо С., Сузуки Н. (февраль 2012 г.). «Современные концепции рассеянного склероза: аутоиммунитет против олигодендроглиопатии». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 42 (1): 26–34. дои : 10.1007/s12016-011-8287-6 . ПМИД   22189514 . S2CID   21058811 .
  95. ^ Свардфагер В., Ланкто К., Ротенбург Л., Вонг А., Каппелл Дж., Херрманн Н. (ноябрь 2010 г.). «Метаанализ цитокинов при болезни Альцгеймера». Биологическая психиатрия . 68 (10): 930–41. doi : 10.1016/j.biopsych.2010.06.012 . ПМИД   20692646 . S2CID   6544784 .
  96. ^ Сенаторов В.В., Фридман, А.Р., Миликовский Д.З., Офер Дж., Саар-Ашкенази Р., Чарбаш А., Джахан Н., Чин Г., Михай Э., Лин Дж.М., Рамзи Х.Дж., Могбель А., Прейнингер М.К., Эддингс Ч.Р., Харрисон Х.В., Патель Р. , Шен Ю, Ганим Х, Шэн Х, Векслер Р, Судмант П.Х., Беккер А, Харт Б, Рогавски М.А., Диллин А, Фридман А и Кауфер Д. (декабрь 2019 г.). «Дисфункция гематоэнцефалического барьера при старении вызывает гиперактивацию передачи сигналов TGFβ и хроническую, но обратимую нервную дисфункцию» . Наука трансляционной медицины . 11 (521): eaaw8283. bioRxiv   10.1101/537431 . doi : 10.1126/scitranslmed.aaw8283 . ПМИД   31801886 .
  97. ^ Даниэла Кауфер; Алон Фридман (май 2021 г.). «Повреждение защитного экрана вокруг мозга может привести к болезни Альцгеймера и другим заболеваниям» . Научный американец .
  98. ^ Майер П., Брожински А., Хейцманн У., Берингер Д., Рейнхардау Т. (июль 2007 г.). «Активный трансформирующий фактор роста бета2 увеличивается в водянистой жидкости пациентов с кератоконусом» . Молекулярное видение . 13 : 1198–202. ПМИД   17679942 .
  99. ^ Энглер С., Чакраварти С., Дойл Дж., Эберхарт К.Г., Менг Х., Старк В.Дж. и др. (май 2011 г.). «Активация сигнального пути трансформирующего фактора роста-β при кератоконусе» . Американский журнал офтальмологии . 151 (5): 752–759.e2. дои : 10.1016/j.ajo.2010.11.008 . ПМК   3079764 . ПМИД   21310385 .
  100. ^ Одди WH, Розалес Ф (февраль 2010 г.). «Систематический обзор важности молочного TGF-бета для иммунологических результатов у младенцев и детей раннего возраста» . Детская аллергия и иммунология . 21 (1 Пт 1): 47–59. дои : 10.1111/j.1399-3038.2009.00913.x . ПМИД   19594862 .
  101. ^ Галиндо, Ядира (26 декабря 2018 г.). «Исследователи Калифорнийского университета в Сан-Диего определяют, как кожа стареет, теряет жир и теряет иммунитет» (пресс-релиз). Калифорнийский университет в Сан-Диего.
  102. ^ Чжан Л.Дж., Чен С.С., Герреро-Хуарес К.Ф., Ли Ф., Тонг Ю., Лян Ю. и др. (январь 2019 г.). «Возрастная потеря врожденной иммунной антимикробной функции дермального жира опосредована трансформирующим фактором роста бета» . Иммунитет . 50 (1): 121–136.e5. doi : 10.1016/j.immuni.2018.11.003 . ПМК   7191997 . ПМИД   30594464 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Transforming_growth_factor_beta&oldid=1236894219"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 45432f06fe908aa6107d106a31689700__1722038640
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/45/00/45432f06fe908aa6107d106a31689700.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Transforming growth factor beta - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)