Фруктозо-1,6-бисфосфатаза
| фруктозо-1,6-бисфосфатаза 1 | |||
|---|---|---|---|
 Фруктозо-1,6-бисфосфатаза и ее фруктозо-2,6-бисфосфатный комплекс. Отрисовано из PDB 3FBP . | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ФБП1 | ||
| Альт. символы | ФБП | ||
| ген NCBI | 2203 | ||
| HGNC | 3606 | ||
| МОЙ БОГ | 229700 | ||
| RefSeq | НМ_000507 | ||
| ЮниПрот | P09467 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.1.3.11 | ||
| Локус | Хр. 9 q22.3 | ||
| |||
| Фруктозо-1-6-бисфосфатаза | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура фруктозо-1,6-бисфосфатазы печени кролика при разрешении 2,3 ангстрема | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ФБПаза | ||
| Пфам | PF00316 | ||
| Пфам Клан | CL0171 | ||
| ИнтерПро | IPR000146 | ||
| PROSITE | PDOC00114 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1фрп / СКОПе / СУПФАМ | ||
| |||
| Фирмикут фруктозо-1,6-бисфосфатаза | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ФБПаза_2 | ||
| Пфам | PF06874 | ||
| Пфам Клан | CL0163 | ||
| ИнтерПро | ИПР009164 | ||
| |||
| Фруктозо-1,6-бисфосфатаза | |||
|---|---|---|---|
 кристаллическая структура фруктозо-1,6-бисфосфатазы | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ФБПаза_3 | ||
| Пфам | PF01950 | ||
| ИнтерПро | ИПР002803 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1умг / СКОПе / СУПФАМ | ||
| |||
Фермент фруктозобисфосфатаза (EC 3.1.3.11; систематическое название D -фруктозо-1,6-бисфосфат-1-фосфогидролаза ) катализирует превращение фруктозо-1,6-бисфосфата во фруктозо-6-фосфат в глюконеогенезе и цикле Кальвина , которые оба анаболических пути : [ 1 ] [ 2 ]
- D -фруктозо-1,6-бисфосфат + H 2 O = D -фруктозо-6-фосфат + фосфат
Фосфофруктокиназа (КФ 2.7.1.11) катализирует обратное превращение фруктозо-6-фосфата во фруктозо-1,6-бисфосфат, но это не просто обратная реакция, поскольку ко-субстраты разные (и поэтому термодинамические требования не нарушаются). . Каждый из двух ферментов катализирует превращение только в одном направлении и регулируется такими метаболитами, как фруктозо-2,6-бисфосфат, так что высокая активность одного из них сопровождается низкой активностью другого. Более конкретно, фруктозо-2,6-бисфосфат аллостерически ингибирует фруктозо-1,6-бисфосфатазу, но активирует фосфофруктокиназу-I. Фруктозо-1,6-бисфосфатаза участвует во многих различных метаболических путях и обнаруживается в большинстве организмов . FBPase требуются ионы для катализа металлов ( Mg 2+ и Мн 2+ предпочтительнее), и фермент сильно ингибируется Li + .
Структура
[ редактировать ]фруктозо Было отмечено , что складка -1,6-бисфосфатазы свиней идентична складке инозитол-1-фосфатазы (ИМФазы). [ 3 ] Инозитолполифосфат -1-фосфатаза (IPPase), IMPase и FBPase имеют общий мотив последовательности ( Asp - Pro - Ile / Leu -Asp- Gly / Ser - Thr /Ser), который, как было показано, связывает металлов ионы и участвует в катализе. Этот мотив также обнаружен в отдаленно родственных грибных , бактериальных и дрожжевых IMPase гомологах . Было высказано предположение, что эти белки определяют древнее структурно консервативное семейство, участвующее в различных метаболических путях, включая передачу сигналов инозитола, глюконеогенез, ассимиляцию сульфатов и, возможно, хинонов метаболизм . [ 4 ]
Распространение видов
[ редактировать ]идентифицированы три разные группы FBPаз У эукариот и бактерий (FBPase I-III). [ 5 ] Ни одна из этих групп до сих пор не была обнаружена у архей новая группа FBPases (FBPase IV), которая также проявляет активность инозитолмонофосфатазы . , хотя недавно у архей была идентифицирована [ 6 ]
Новая группа FBPаз (FBPase V) обнаружена у термофильных архей и гипертермофильной бактерии Aquifex aeolicus . [ 7 ] Охарактеризованные члены этой группы демонстрируют строгую субстратную специфичность к FBP и, как предполагается, являются истинной FBPазой в этих организмах . [ 7 ] [ 8 ] Структурное исследование показывает , что FBPase V имеет новую укладку для сахарной фосфатазы , образующую четырехслойный сэндвич альфа-бета-бета-альфа, в отличие от более обычного пятислойного расположения альфа-бета-альфа-бета-альфа. [ 8 ] Было обнаружено, что расположение каталитических боковых цепей и металлических лигандов соответствует механизму катализа с помощью ионов трех металлов , предложенному для других FBPаз.
Фруктозо-1,6-бисфосфатазы, обнаруженные в Bacillota ( грамположительных бактериях с низким GC), не обнаруживают какого-либо существенного сходства последовательностей с ферментами других организмов . Фермент Bacillus subtilis ингибируется АМФ , хотя это можно преодолеть с помощью фосфоенолпирувата и зависит от Mn(2+). [ 9 ] [ 10 ] Мутанты, лишенные этого фермента, по-видимому, все еще способны расти на глюконеогенных субстратах роста, таких как малат и глицерин .
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [ § 1 ]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «Гликолиз-Глюконеогенез_WP534» .
Спячка и холодовая адаптация
[ редактировать ]Фруктозо-1,6-бисфосфатаза также играет ключевую роль в спячке , которая требует строгой регуляции метаболических процессов для облегчения входа в спячку, поддержания, пробуждения от спячки и корректировок, обеспечивающих длительный период покоя . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Во время спячки скорость метаболизма животного может снизиться примерно до 1/25 от скорости метаболизма в эутермическом состоянии покоя. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] FBPase модифицируется у животных, находящихся в спячке, и становится гораздо более чувствительной к температуре, чем у эутермных животных. [ 11 ] [ 13 ] [ 14 ] FBPаза в печени спящей летучей мыши показала 75% снижение K m для ее субстрата FBP при 5 ° C, чем при 37 ° C. [ 11 ] Однако у эутермных летучих мышей это снижение составило всего 25%, что свидетельствует о разнице в температурной чувствительности между спящими и эутермными летучими мышами. [ 11 ] чувствительность к аллостерическим ингибиторам, таким как АМФ , АДФ, неорганический фосфат и фруктозо-2,6-бисфосфат , FBPаза у спящих летучих мышей была гораздо более чувствительна к ингибиторам при низкой температуре, чем у эутермных летучих мышей. Когда исследовали [ 11 ] [ 15 ] [ 16 ]
Во время спячки также резко снижается дыхание, что приводит к условиям относительной аноксии в тканях. Аноксические условия ингибируют глюконеогенез и, следовательно, FBP-азу, одновременно стимулируя гликолиз , и это еще одна причина снижения активности FBP-азы у животных, находящихся в спячке. [ 17 ] Также было показано, что субстрат FBPазы, фруктозо-1,6-бисфосфат, активирует пируваткиназу при гликолизе, связывая усиление гликолиза со снижением глюконеогенеза, когда активность FBPазы снижается во время гибернации. [ 13 ]
Помимо спячки, есть данные о том, что активность FBPазы значительно варьируется в зависимости от теплого и холодного сезона даже у животных, которые не впадают в спячку. [ 18 ] У кроликов, подвергшихся воздействию низких температур, активность FBPазы снижалась на протяжении всего периода воздействия холода и увеличивалась, когда температура снова становилась выше. [ 18 ] Считается, что механизмом ингибирования FBPазы является расщепление FBPазы лизосомальными протеазами , которые высвобождаются в более высоких уровнях в более холодные периоды. [ 18 ] Ингибирование FBPазы посредством протеолитического расщепления снижает глюконеогенез по сравнению с гликолизом в холодные периоды, подобно спячке. [ 18 ]
Фруктозо-1,6-бисфосфатальдолаза — еще один термозависимый фермент, который играет важную роль в регуляции гликолиза и глюконеогенеза во время спячки. [ 14 ] Его основная роль заключается в гликолизе, а не в глюконеогенезе, но его субстрат тот же, что и у FBPазы, поэтому его активность влияет на активность FBPазы в глюконеогенезе. Альдолаза демонстрирует изменения активности, аналогичные FBPазе, при более низких температурах, например, сдвиг оптимального pH вверх при более низких температурах. Эта адаптация позволяет ферментам, таким как FBPаза и фруктозо-1,6-бисфосфатальдолаза, отслеживать изменения внутриклеточного pH у животных, находящихся в спячке, и сопоставлять диапазоны своей активности с этими изменениями. [ 14 ] Альдолаза также дополняет активность FBPазы в аноксических условиях (обсуждаемых выше), увеличивая гликолитический выход, тогда как ингибирование FBPазы снижает активность глюконеогенеза. [ 19 ]
Диабет
[ редактировать ]
Фруктозо-1,6-бисфосфатаза также играет ключевую роль в лечении диабета 2 типа . При этом заболевании гипергликемия вызывает множество серьезных проблем, и лечение часто направлено на снижение уровня сахара в крови. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Глюконеогенез в печени является основной причиной перепроизводства глюкозы у этих пациентов, поэтому ингибирование глюконеогенеза является разумным способом лечения диабета 2 типа. FBPase является хорошим ферментом для нацеливания на путь глюконеогенеза, поскольку он ограничивает скорость и контролирует включение всех трехуглеродных субстратов в глюкозу, но не участвует в распаде гликогена и удаляется с митохондриальных этапов пути. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Это означает, что изменение его активности может оказать большое влияние на глюконеогенез, одновременно снижая риск гипогликемии и других потенциальных побочных эффектов от изменения других ферментов глюконеогенеза. [ 20 ] [ 21 ]
Были разработаны кандидаты в лекарства, имитирующие ингибирующую активность AMP в отношении FBPазы. [ 20 ] [ 22 ] Были предприняты попытки имитировать аллостерические ингибирующие эффекты АМФ, одновременно делая препарат настолько структурно отличным от него, насколько это возможно. [ 22 ] В настоящее время разработаны ингибиторы FBPазы второго поколения, которые показали хорошие результаты в клинических испытаниях на млекопитающих, кроме человека, а теперь и на людях. [ 20 ] [ 23 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Маркус Ф., Харрш П.Б. (май 1990 г.). «Аминокислотная последовательность фруктозо-1,6-бисфосфатазы хлоропластов шпината». Архив биохимии и биофизики . 279 (1): 151–7. дои : 10.1016/0003-9861(90)90475-E . ПМИД 2159755 .
- ^ Маркус Ф., Гонтеро Б., Харрш П.Б., Риттенхаус Дж. (март 1986 г.). «Гомология аминокислотных последовательностей фруктозо-1,6-бисфосфатаз». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 135 (2): 374–81. дои : 10.1016/0006-291X(86)90005-7 . ПМИД 3008716 .
- ^ Чжан Ю, Лян Цзюй, Липскомб В.Н. (февраль 1993 г.). «Структурное сходство между фруктозо-1,6-бисфосфатазой и инозитолмонофосфатазой». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 190 (3): 1080–3. дои : 10.1006/bbrc.1993.1159 . ПМИД 8382485 .
- ^ Йорк JD, Ponder JW, Majerus PW (май 1995 г.). «Определение металлозависимого/Li + Семейство белков-ингибированной фосфомоноэстеразы, основанное на консервативной трехмерной основной структуре» . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 92 (11): 5149–53. Bibcode : 1995PNAS...92.5149Y . doi : 10.1073/ . пнас.92.11.5149 41866 . ПМИД 7761465 .
- ^ Донахью Дж.Л., Боунас Дж.Л., Нихаус В.Г., Ларсон Т.Дж. (октябрь 2000 г.). «Очистка и характеристика кодируемой glpX фруктозо-1,6-бисфосфатазы, нового фермента глицерин-3-фосфатного регулона Escherichia coli » . Журнал бактериологии . 182 (19): 5624–7. дои : 10.1128/jb.182.19.5624-5627.2000 . ПМК 111013 . ПМИД 10986273 .
- ^ Стек Б., Ян Х., Джонсон К.А., Чен Л., Робертс М.Ф. (ноябрь 2000 г.). «MJ0109 представляет собой фермент, который одновременно является инозитолмонофосфатазой и «недостающей» архейной фруктозо-1,6-бисфосфатазой». Структурная биология природы . 7 (11): 1046–50. дои : 10.1038/80968 . ПМИД 11062561 . S2CID 7617099 .
- ^ Перейти обратно: а б Рашид Н., Иманака Х., Канаи Т., Фукуи Т., Атоми Х., Иманака Т. (август 2002 г.). «Новый кандидат на роль истинной фруктозо-1,6-бисфосфатазы у архей» . Журнал биологической химии . 277 (34): 30649–55. дои : 10.1074/jbc.M202868200 . ПМИД 12065581 .
- ^ Перейти обратно: а б Нисимасу Х., Фушинобу С., Шон Х., Вакаги Т. (июнь 2004 г.). «Первая кристаллическая структура нового класса фруктозо-1,6-бисфосфатазы, присутствующая у термофильных архей» . Структура . 12 (6): 949–59. дои : 10.1016/j.str.2004.03.026 . ПМИД 15274916 .
- ^ Фудзита Ю., Фриз Э. (июнь 1979 г.). «Очистка и свойства фруктозо-1,6-бисфосфатазы Bacillus subtilis» . Журнал биологической химии . 254 (12): 5340–9. дои : 10.1016/S0021-9258(18)50601-3 . ПМИД 221467 .
- ^ Фудзита Ю., Ёсида К., Мива Ю., Янаи Н., Нагакава Э., Касахара Ю. (август 1998 г.). «Идентификация и экспрессия гена фруктозо-1,6-бисфосфатазы (fbp) Bacillus subtilis» . Журнал бактериологии . 180 (16): 4309–13. дои : 10.1128/JB.180.16.4309–4313.1998 . ПМЦ 107433 . ПМИД 9696785 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Стори КБ (декабрь 1997 г.). «Метаболическая регуляция в спячке млекопитающих: адаптации ферментов и белков». Сравнительная биохимия и физиология А. 118 (4): 1115–24. дои : 10.1016/S0300-9629(97)00238-7 . ПМИД 9505421 .
- ^ Перейти обратно: а б Хелдмайер Г., Ортманн С., Элверт Р. (август 2004 г.). «Естественный гипометаболизм во время спячки и суточного оцепенения млекопитающих». Респираторная физиология и нейробиология . 141 (3): 317–29. дои : 10.1016/j.resp.2004.03.014 . ПМИД 15288602 . S2CID 32940046 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Брукс С.П., Стори КБ (январь 1992 г.). «Механизмы гликолитического контроля во время спячки у суслика Spermophilus lateris». Журнал сравнительной физиологии Б. 162 (1): 23–28. дои : 10.1007/BF00257932 . S2CID 1881399 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Макдональд Дж. А., Стори КБ (декабрь 2002 г.). «Очистка и характеристика фруктозо-бисфосфат-альдолазы из суслика Spermophilus lateralis: роль фермента в спячке млекопитающих». Архив биохимии и биофизики . 408 (2): 279–85. дои : 10.1016/S0003-9861(02)00579-9 . ПМИД 12464282 .
- ^ Экдал К.Н., Экман П. (февраль 1984 г.). «Влияние фруктозо-2,6-бисфосфата и АМФ на активность фосфорилированной и нефосфорилированной фруктозо-1,6-бисфосфатазы из печени крыс». Письма ФЭБС . 167 (2): 203–9. дои : 10.1016/0014-5793(84)80127-1 . ПМИД 6321241 . S2CID 22515761 .
- ^ Такета К., Погелль Б.М. (февраль 1965 г.). «Аллостерическое ингибирование фруктозо-1,6-дифосфатазы печени крысы аденозин-5'-монофосфатом» . Журнал биологической химии . 240 (2): 651–62. дои : 10.1016/S0021-9258(17)45224-0 . ПМИД 14275118 .
- ^ Андервуд AH, Ньюсхолм EA (июль 1967 г.). «Контроль гликолиза и глюконеогенеза в срезах коры почек крыс» . Биохимический журнал . 104 (1): 300–5. дои : 10.1042/bj1040300 . ПМК 1270577 . ПМИД 4292000 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Фишер Э.Х., Кребс Э.Г., Нейрат Х., Штадтман Э.Р., ред. (1974). Метаболическое взаимное превращение ферментов. 1973 г. Третий международный симпозиум, состоявшийся в Сиэтле, 5-8 июня 1973 г. Берлин, Гейдельберг: Springer. ISBN 978-3-642-80817-3 .
- ^ Доусон, Нью-Джерси, Биггар К.К., Стори КБ (2013). «Характеристика фруктозо-1,6-бисфосфатальдолазы во время аноксии у толерантной черепахи Trachemys scripta elegans : оценка активности, экспрессии и структуры фермента» . ПЛОС ОДИН . 8 (7): е68830. Бибкод : 2013PLoSO...868830D . дои : 10.1371/journal.pone.0068830 . ПМЦ 3715522 . ПМИД 23874782 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Данг Кью, Ван Поэлье П.Д., Эрион М.Д. (2012). «Глава 11: Открытие и разработка MB07803, ингибитора фруктозо-1,6-бисфосфатазы второго поколения с улучшенными фармакокинетическими свойствами, как потенциальное средство лечения диабета 2 типа». В Джонсе Р.М. (ред.). Новые терапевтические стратегии при диабете 2 типа: подходы малых молекул . Кембридж: Королевское химическое общество. doi : 10.1039/9781849735322-00306 (неактивен 11 апреля 2024 г.). ISBN 978-1-84973-414-1 .
{{cite book}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка ) - ^ Перейти обратно: а б с Арч-младший (2011). «Термогенез и связанные с ним метаболические цели в антидиабетической терапии». В Шванстехере М. (ред.). Диабет - перспективы лекарственной терапии (1-е изд.). Берлин, Гейдельберг: Springer. п. 203. ИСБН 978-3-642-17214-4 .
- ^ Перейти обратно: а б с д ван Поэлье П.Д., Поттер С.К., Чандрамули В.К., Ландау Б.Р., Данг К., Эрион, доктор медицинских наук (июнь 2006 г.). «Ингибирование фруктозо-1,6-бисфосфатазы снижает чрезмерное производство эндогенной глюкозы и ослабляет гипергликемию у крыс Цукера с диабетом и ожирением». Диабет . 55 (6): 1747–54. дои : 10.2337/db05-1443 . ПМИД 16731838 . S2CID 19832318 .
- ^ Каур Р., Дахия Л., Кумар М. (декабрь 2017 г.). «Ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы: новый действенный подход к лечению сахарного диабета 2 типа». Европейский журнал медицинской химии . 141 : 473–505. дои : 10.1016/j.ejmech.2017.09.029 . ПМИД 29055870 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Гликолиз и глюконеогенез». В Сьюзен Моран (ред.). Биохимия (5-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. ISBN 0-7167-3051-0 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Фруктозо-1,6-бифосфатаза Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
