Острый миелобластный лейкоз с созреванием

Острый миелобластный лейкоз с созреванием
Острый миелогенный лейкоз с созреванием. Мазок костного мозга, окраска по Гимзе, 1000х.
Специальность	Гематология , онкология

Острый миелобластный лейкоз с созреванием ( М2 ) — подтип острого миелолейкоза (ОМЛ).

Острый миелолейкоз (ОМЛ) — это тип рака, поражающий клетки крови, которые со временем превращаются в нелимфоцитарные лейкоциты. Заболевание возникает в костном мозге, мягкой внутренней части некоторых костей, где стволовые клетки крови развиваются либо в лимфоциты, либо, в данном конкретном случае, в миелоидные клетки. Это острое заболевание препятствует правильному созреванию клеток костного мозга, вызывая тем самым накопление незрелых клеток миелобластов в костном мозге.

Острый миелолейкоз более смертоносен, чем хронический миелолейкоз, заболевание, поражающее одни и те же миелоидные клетки, но с разной скоростью. Многие из незрелых бластных клеток при остром миелолейкозе имеют более высокую потерю функции и, следовательно, более высокую неспособность выполнять нормальные функции, чем более развитые незрелые миелобластные клетки при хроническом миелолейкозе (O'Donnell et al. 2012). Острая форма острого миелолейкоза означает, что количество бластных клеток увеличивается с очень высокой скоростью. Миелоидный относится к типу лейкоцитов, на которые влияет это заболевание.

Острый миелоидный лейкоз — наиболее распространенный острый лейкоз, поражающий взрослое население. Пятилетняя выживаемость при раке составляет около 26% (ACS, 2016).

Острый миелобластный лейкоз М2 с созреванием относится к подтипу острого миелолейкоза, характеризующемуся стадиями созревания развития миелоидных клеток и расположением гена AML1. Одним из признаков острого миелолейкоза подтипа М2 является образование слитого белка AML1-ETO или RUNX1-RUNX1T1 вследствие транслокации хромосомы 8 в хромосому 21 или t(8;21) (Miyoshi et al., 1991). , Андрие и др., 1996). Эта цитогенетическая аномалия обнаруживается в 90% случаев острого миелобластного лейкоза М2; в то время как остальные 10% представляют собой смесь острого миелолейкоза М1 и М4 (GFHC, 1990).

Другая транслокация между хромосомой 6p23 и хромосомой 9q34 также связана с подтипом М2. t(6;9) вызывает образование слитого онкогена, состоящего из DEK (6p23) и CAN/NUP214 (9q34). Эта редкая транслокация имеет плохой прогноз по сравнению с t(8;21), поскольку 70% пациентов с острым миелолейкозом t(6;9) имеют мутацию FLT3-ITD (Schwartz et al., 1983, Kottaridis, 2001). Мутация FLT-ITD является одной из наиболее летальных мутаций при остром миелоидном лейкозе (Chi et al., 2008).

Острый миелобластный лейкоз М2 с созреванием по классификации FAB составляет 25% ОМЛ у взрослых.

Причина

Для этого подтипа характерна транслокация части хромосомы 8 в хромосому 21 , записываемая как t(8;21). По обе стороны сращивания ДНК кодирует разные белки, RUNX1 и ETO . Эти две последовательности затем транскрибируются и транслируются в один большой белок «M2 AML», который позволяет клетке беспрепятственно делиться, что приводит к раку.

Генетика

Острый миелолейкоз — очень гетерогенное заболевание, состоящее из множества транслокаций и мутаций. Однако в одной десятой всех диагностированных случаев острого миелолейкоза имеется слитый онкопротеин AML1-ETO вследствие транслокации t(8;21). AML1 или RUNX1 представляет собой ДНК-связывающий транскрипционный фактор, расположенный в районе 21q22. ETO — это белок со способностью подавлять транскрипцию, расположенный в районе 8q22.

Менее 1% пациентов с острым миелолейкозом имеют мутацию t(6;9). Редкая транслокация вызывает образование слитого онкопротеина DEK-NUP214 (Huret, 2005). DEK действует как репрессор транскрипции, вмешиваясь в работу гистон-ацетилтрансфераз, регулятора ряда стволовых клеток, и активирует экспрессию генов в миелоидных клетках (Колева и др., 2012). Белок NUP214 участвует в экспорте мРНК, а также в локализации ядерной мембраны и комплексе ядерных пор (Koser et al., 2011).

Молекулярный механизм

Рисунок 1. Обзор основных взаимодействий с опухолевым супрессором p14. ^АРФ и последующие эффекты слитого белка AML1-ETO при остром миелолейкозе М2. Элиминация гена-супрессора опухоли ARF часто наблюдается в раковых клетках. При остром миелобластном лейкозе M2 у взрослых с созреванием экспрессия ARF подавляется посредством хромосомных транслокаций, которые сливают AML1 или Runx1 с геном ETO. Ген AML1 или Runx1 отвечает за активацию транскрипции гена ARF, тогда как белок ETO участвует в репрессии транскрипции. Слитый белок AML1-ETO в конечном итоге вызывает транскрипционную репрессию р14. ^АРФ ген, который дерегулирует уровни экспрессии Mdm2 и p53. Подавление регуляции ARF повышает уровень Mdm2 из-за отсутствия регуляции со стороны гена ARF. Нерегулируемый сверхэкспрессированный Mdm2 подавляет уровни p53. Подавление уровня р53 является антиапоптотическим механизмом выживания раковых клеток (Elagib, 2006, Weinberg, 2014).

Слитый онкопротеин включает ген AML1 (теперь известный как RUNX1) и ETO (теперь известный как RUNX1T1). AML1, расположенный в 21q22, обычно обладает способностью активировать транскрипцию гена ARF, а ETO, расположенный в 8q22, обычно обладает способностью подавлять транскрипцию. Гибридный белок AML1-ETO обычно обнаруживается у пациентов с острым миелоидным лейкозом. стр. 14 ^АРФ является хорошо известным супрессором опухоли, который служит защитой при ингибировании функций супрессора опухоли p53. Многие виды рака признают потенциал р14. ^АРФ супрессор опухоли, блокирующий рост клеток, поэтому он обычно мутирует или ингибируется в раковых клетках. AML1-ETO не способен к p14. ^АРФ транскрипция, поскольку слитый белок взял на себя участие AML1 в экспрессии гена ARF и репрессии транскрипции ETO. Передача сигналов Akt/PKB — это путь, способствующий выживанию и росту. Активируя Mdm2, путь передачи сигнала запускает антиапоптотические последующие эффекты Mdm2. Без p14 ^АРФ для регулирования и ингибирования Mdm2 будет повышен уровень подавления p53. Mdm2 представляет собой протоонкоген, который напрямую противодействует убиквитинированию р53 (рис. 1). Белок p53 известен как «хранитель генома» из-за его способности индуцировать ферменты репарации ДНК и регулировать развитие клеточного цикла. Понижающая регуляция р53 с помощью Mdm2 может привести к неконтролируемому пролиферативному росту. Прямым следствием наличия слитого белка AML1-ETO является отсутствие регуляции р53 в предлейкозных клетках. Поэтому увеличивается количество незрелых клеток, которые не способны выполнять нормальную функцию, что по сути является раком (Faderi et al., 2000, Song et al. 2005, Weinberg, 2014).

Аутофагия при М2 ОМЛ

Аутофагия — это врожденный путь, используемый для деградации клеточных компонентов (Kobayashi, 2015). В недавних исследованиях ученые признают значение аутофагии как потенциального антиапоптотического ответа на лечение рака, а также как потенциального механизма избавления от нежелательных слитых белков, таких как AML1-ETO. В исследовании 2013 года ученые продемонстрировали, что деградация слитого онкопротеина AML1-ETO не опосредована аутофагией, посредством серии испытаний дозировки лекарств, проверяющих уровни экспрессии белка AML1-ETO. Для эксперимента была выбрана клеточная линия острого миелолейкоза Касуми-1 из-за ее положительных характеристик AML1-ETO. Эти клетки обрабатывали возрастающими концентрациями каждого ингибитора деацетилазы гистонов — вальпроевой кислоты (VPA) (эпилептического и биполярного препарата) или вориностата (препарата для кожной Т-клеточной лимфомы), которые, как известно, индуцируют аутофагию, связанную с потерей слитого белка. Два ингибитора добавляли к клеточной линии в дозах 0, 0,38 мкМ, 0,74 мкМ и 1,5 мкМ. Затем клеточные лизаты обрабатывали ингибиторами аутофагии Baf или CQ или контролем. При иммуноблоттинге не наблюдается снижения AML1-ETO при различных концентрациях VPA или вориностата. Результаты показывают, что деградация AML1-ETO не опосредована аутофагией, но в лейкозных клетках наблюдается аутофагия, способствующая выживанию (Torgersen et al., 2013). Таким образом, ингибирование аутофагии могло бы быть жизнеспособным методом лечения острого миелолейкоза подтипа М2.

Диагностика

Первым тревожным сигналом, указывающим на острый миелобластный лейкоз М2 с созреванием, является асимметричное соотношение лейкоцитов и эритроцитов. Лейкемия первоначально диагностируется с помощью мазка периферической крови — процедуры, используемой для проверки количества и формы клеток. Затем будет проведена аспирация и биопсия костного мозга, чтобы собрать и просмотреть кость, костный мозг и кровь под микроскопом. Цитогенетические анализы, такие как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), помогут оценить структуру и функцию хромосом клетки.

Критериями отнесения случая острого миелолейкоза к подтипу М2 являются следующие: более 20% неэритроидных клеток в периферической крови или костном мозге представляют собой миелобласты; моноцитарные предшественники составляют <20% в костном мозге, а гранулоциты составляют более 10% клеток (Михова, 2013).

Лечение

Обычно острый миелолейкоз лечат с помощью химиотерапии, состоящей из фазы индукции и фазы консолидации (Dohner et al., 2009). Пациенты также могут рассматривать трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток как второй способ борьбы с раком. Самые новые исследования проводятся в области ингибиторов тирозинкиназы; однако исследования по лечению острого миелолейкоза М2 включают молекулы, которые ингибируют слияние онкопротеина AML1-ETO. Таким образом, с точки зрения острого миелолейкоза подтипа М2 наиболее заметной мишенью является аномальный слитый белок AML1-ETO. Аналогичным образом, хронический миелолейкоз (ХМЛ) сравним с острым миелолейкозом М2, поскольку он также образует слитый онкопротеин – BCR-Abl. Разработанный ингибитор тирозинкиназы, мезилат иматиниба, оказал огромное влияние на остановку прогрессирования рака у большинства пациентов с хроническим миелолейкозом. BCR-Abl конститутивно активен вследствие хромосомной транслокации; поэтому он чрезмерно фосфорилирует тирозинкиназу. Мезилат иматиниба блокирует активность BCR-Abl, блокируя активный киназный домен (Fava et al., 2011).

Целастрол — это соединение, извлеченное из Tripterygium wilfordii, обладающее противораковыми свойствами. Было обнаружено, что он ингибирует пролиферацию клеток за счет подавления слитого онкобелка AML1-ETO. Целастрол ингибирует слитый онкобелок, вызывая нестабильность митохондрий и инициируя активность каспаз. Снижение AML1-ETO также приводит к снижению уровня киназ C-KIT, Akt/PKB, STAT3 и Erk1/2, которые участвуют в передаче сигналов в клетках и транскрипции генов.

Ингибиторы гистондеацетилазы, такие как вальпроевая кислота (VPA), вориностат и полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), эффективны в борьбе с острым миелоидным лейкозом с помощью слитого белка AML1-ETO. Известно, что ингибиторы HDAC индуцируют апоптоз за счет накопления повреждений ДНК, ингибирования репарации ДНК и активации каспаз. Эти ингибиторы особенно чувствительны к слитым белкам. Доказано, что вориностат вызывает большее накопление повреждений ДНК в клетках, экспрессирующих слитый белок, и это напрямую коррелирует со снижением уровня ферментов репарации ДНК (Garcia et al., 2008). Ромидепсин, препарат, находящийся на второй фазе клинических исследований, продемонстрировал более высокую эффективность у пациентов с лейкемией слитого белка AML1-ETO (Odenike et al., 2008). Хотя многие клинические исследования доказали, что ингибиторы HDAC обладают многообещающим эффектом при остром миелоидном лейкозе подтипа М2, они не были одобрены в качестве официального лечения.

При остром миелолейкозе t(6;9) потенциальными мишенями для лечения являются FLT3-ITD и белок DEK-NUP214. Сорафениб — ингибитор киназы, используемый для лечения рака почек и печени. Ингибитор киназы блокирует серин-треониновую киназу RAF-1, а также FLT-ITD (Kindler, 2010). Доказано, что препарат эффективен в снижении сверхэкспрессии FLT3-ITD (Metzelder et al., 2009). Было обнаружено, что у пациентов с DEK-NUP214 слитый онкопротеин вызывает активацию mTORC1 (Sanden et al., 2013). Таким образом, ингибитор mTORC может стать потенциальным средством лечения.

Ссылки

• Американское онкологическое общество (ACS) (2016). Рак в фактах и ​​цифрах.
• Андрие В., Рэдфорд-Вайс И., Труссар Х., Чейн С., Валенси Ф., Геню М. и др. (1996). «Молекулярное обнаружение t(8;21)/AML1-ETO при ОМЛ M1/M2: корреляция с цитогенетикой, морфологией и иммунофенотипом». Британский журнал гематологии . 92 (4): 855–865. дои : 10.1046/j.1365-2141.1996.415954.x . ПМИД   8616078 . S2CID   40227895 .
• Беннетт, Дж. Х. (1852 г.). Лейкоцитемия или лейкоциты крови, стр. 7–82. Эдинбург.
• Беннетт Дж.М., Катовский Д., Дэниел М.Т., Фландрин Г., Гальтон Д.А., Гральник Х.Р., Султан С. (1976). «Предложения по классификации острых лейкозов. Французско-американско-британская (FAB) кооперативная группа». Br J Гематол . 33 (4): 451–8. дои : 10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x . ПМИД   188440 . S2CID   9985915 .
• Чи Ю, Линдгрен В, Куигли С, Гайтонд С (2008). «Острый миелогенный лейкоз с t (6;9) (p23; q34) и базофилией костного мозга: обзор». Арч Патол Лаборатория Мед . 132 (11): 1835–7. дои : 10.5858/132.11.1835 . ПМИД   18976025 .
• Каллен П. (1811). «Случай острого спленита, при котором сыворотка крови, взятой из руки, имела вид молока». Эдинбургский медицинский журнал : 169–171.
• Донер Х., Эсти Э., Амадори С., Аппельбаум Ф., Бюхнер Т., Бернетт А. и др. (2009). «Диагностика и лечение острого миелолейкоза у взрослых: рекомендации международной группы экспертов от имени European LeukemiaNet» . Кровь . 115 (3): 453–474. дои : 10.1182/blood-2009-07-235358 . ПМИД   19880497 . S2CID   1088077 .
• Елагиб К, Гольдфарб А (2006). «Онкогенные пути AML1-ETO при остром миелолейкозе: многогранные манипуляции созреванием костного мозга» . Рак Летт . 251 (2): 179–186. дои : 10.1016/j.canlet.2006.10.010 . ЧВК   1931834 . ПМИД   17125917 .
• Фадерл С., Кантарджян Х.М., Эсти Э., Маншури Т., Чан С.И., Рахман Эльсайед А. и др. (2000). «Прогностическое значение делеции локуса p16 (INK4a)/p14 (ARF) и экспрессии белка MDM-2 при остром миелогенном лейкозе у взрослых». Рак . 89 (9): 1976–1982. doi : 10.1002/1097-0142(20001101)89:9<1976::aid-cncr14>3.3.co;2-e . ПМИД   11064355 .
• Фалини Б., Тиаччи Э., Мартелли М.П., ​​Аскани С., Пилери С.А. (2010). «Новая классификация острого миелолейкоза и новообразований-предшественников: изменения и нерешенные вопросы». Дисков Мед . 10 (53): 281–92. ПМИД   21034669 .
• Гамбакорти-Пассерини К, Антолини Л, Махон FX, Гийо Ф, Дейнингер М, Фава С, Наглер А, Делла Каса СМ, ​​Морра Е, Абруццезе Е, Д'Эмилио А, Стагно Ф, Кутре П, Уртадо-Монрой Р, Сантини В., Мартино Б., Пане Ф., Пиччин А., Хиральдо П., Ассулин С., Дуросинми М.А., Лексма О., Поглиани Э.М., Путтини М., Джанг Е., Райфферс Дж., Вальсекки М.Г., Ким Д.В. (2011). «Многоцентровая независимая оценка результатов лечения пациентов с хроническим миелолейкозом, получавших иматиниб» . Журнал Национального института рака . 103 (7): 553–561. дои : 10.1093/jnci/djr060 . ПМИД   21422402 .
• Гарсиа-Манеро Г., Ян Х., Буэсо-Рамос С., Ферраджоли А., Кортес Дж., Виерда В.Г. и др. (2008). «Исследование фазы 1 ингибитора гистондеацетилазы вориностата (субероиланилид гидроксамовой кислоты [SAHA]) у пациентов с запущенными лейкозами и миелодиспластическими синдромами» . Кровь . 111 (3): 1060–6. doi : 10.1182/blood-2007-06-098061 . ПМИД   17962510 . S2CID   15029739 .
• Гиллиланд Д., Гриффин Дж. (2000). «Роль FLT3 в кроветворении и лейкемии» . Кровь . 100 (5): 1532–42. дои : 10.1182/кровь-2002-02-0492 . ПМИД   12176867 . S2CID   2362311 .
• Франсэ Груп, Цитогенетическая гематология (1990). «Острый миелогенный лейкоз с транслокацией 8;21: отчет о 148 случаях Французской группы цитогенетических гематологов». Генетика рака и цитогенетика . 44 (2): 169–179. дои : 10.1016/0165-4608(90)90043-А . ПМИД   2297675 .
• Гюре, Ж. t(6;9)(p23;q34). (2005). Атлас Генет Цитогенет Онкол Гематол.
• Киндлер Т., Липка Д.Б., Фишер Т. (2010). «FLT3 как терапевтическая мишень при ОМЛ: спустя все эти годы все еще остается сложной задачей» . Кровь . 116 (24): 5089–5102. дои : 10.1182/blood-2010-04-261867 . ПМИД   20705759 . S2CID   18080783 .
• Кобаяши С (2015). «Выбирайте деликатно и используйте повторно: недавно открытый процесс аутофагии» . Биологический и фармацевтический вестник . 38 (8): 1098–103. дои : 10.1248/bpb.b15-00096 . ПМИД   26235572 .
• Колева Р.И., Фикарро С.Б., Радомска Х.С., Карраско-Альфонсо М.Дж., Альберта Дж.А., Уэббер Дж.Т., Лаки С.Дж., Маркуччи Дж., Тенен Д.Г., Марто Дж.А. (2012). «C/EBPa и DEF координально регулируют миелоидную дифференцировку» . Кровь . 119 (21): 4878–88. дои : 10.1182/кровь-2011-10-383083 . ПМЦ   3367892 . ПМИД   22474248 .
• Кесер Дж., Мако Б., Эби У., Фаренкрог Б. (2011). «Комплекс ядерных пор оживает: новое понимание его динамики и участия в различных клеточных процессах» . Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии (2). дои : 10.4267/2042/38203 .
• Коттаридис П. (2001). «Наличие внутренней тандемной дупликации FLT3 у пациентов с острым миелолейкозом (ОМЛ) добавляет важную прогностическую информацию о группе цитогенетического риска и ответе на первый цикл химиотерапии: анализ 854 пациентов из Совета медицинских исследований Соединенного Королевства ОМЛ 10 и 12. испытания» (PDF) . Кровь . 98 (6): 1752–1759. дои : 10.1182/blood.v98.6.1752 . ПМИД   11535508 .
• Леви Дж. М., Торберн А. (2011). «Нацеливание на аутофагию во время терапии рака для улучшения клинических результатов» . Фармакол Тер . 131 (1): 130–141. doi : 10.1016/j.pharmthera.2011.03.009 . ПМЦ   3539744 . ПМИД   21440002 .
• Метцелдер С., Ван Й., Воллмер Э., Ванзель М., Тейхлер С., Чатурведи А. и др. (2009). «Сострадательное использование сорафениба при FLT3-ITD-положительном остром миелолейкозе: устойчивая регрессия до и после трансплантации аллогенных стволовых клеток» . Кровь . 113 (26): 6567–6571. дои : 10.1182/кровь-2009-03-208298 . ПМИД   19389879 . S2CID   206878993 .
• Михова, Д. (2013). Лейкоз - Острый - Острый миелоидный лейкоз с созреванием (FAB AML M2). Pathologyoutlines.com. Получено 5 мая 2016 г. с http://www.pathologyoutlines.com/topic/leukemiaM2.html.
• Миёси Х.; и др. (1991). «Точки разрыва t(8;21) на хромосоме 21 при остром миелолейкозе сгруппированы в пределах ограниченной области одного гена, AML1» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 88 (23): 10431–10434. Бибкод : 1991PNAS...8810431M . дои : 10.1073/pnas.88.23.10431 . ПМК   52942 . ПМИД   1720541 .
• О'Доннелл М., Аббуд С., Альтман Дж., Аппельбаум Ф., Арбер Д., Аттар Е. и др. (2012). «Острый миелолейкоз» . Журнал Национальной комплексной онкологической сети . 10 (8): 984–1021. дои : 10.6004/jnccn.2012.0103 . ПМИД   22878824 .
• Оденике О.М., Алкан С., Шер Д., Годвин Дж.Э., Хо Д., Брандт С.Дж. и др. (2008). «Ингибитор гистондеацетилазы ромидепсин обладает различной активностью при остром миелоидном лейкозе основного фактора связывания» . Клинические исследования рака . 14 (21): 7095–101. дои : 10.1158/1078-0432.ccr-08-1007 . ПМЦ   4498482 . ПМИД   18981008 .
• Санден С, Агеберг М, Петерссон Дж, Леннартссон А, Гуллберг У (2013). «Принудительная экспрессия слитого белка DEK-NUP214 способствует пролиферации, зависящей от активации mTOR» . БМК Рак . 13 (1): 440. дои : 10.1186/1471-2407-13-440 . ПМЦ   3849736 . ПМИД   24073922 .
• Шварц С., Джиджи Р., Керман С., Миккинс Дж., Коэн М.М. (1983). «Транслокация (6;9)(p23; q34) при остром нелимфоцитарном лейкозе». Рак Генета Цитогенет . 10 (2): 133–138. дои : 10.1016/0165-4608(83)90116-4 . ПМИД   6616433 .
• Сун Г, Оуян Г, Бао С (2005). «Активация сигнального пути Akt/PKB и выживание клеток» . J Cell Мол Мед . 9 (1): 59–71. дои : 10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x . ПМК   6741304 . ПМИД   15784165 .
• Торгерсен М., Энгедал Н., Бо С., Хокланд П., Симонсен А. (2013). «Нацеливание на аутофагию усиливает апоптотический эффект ингибиторов гистондеацетилазы в клетках t(8;21) ОМЛ» . Кровь . 122 (14): 2467–2476. doi : 10.1182/blood-2013-05-500629 . ПМИД   23970379 . S2CID   25009615 .
• Вельпо А (1827 г.). «О рассасывании гноя и изменении состава крови у больных». Медицинский журнал . 2 :216–218.
• Вирхов Р. (1845). «Белая кровь». Заметки Фрорипа . 36 : 151-156.
• Вебер Дж., Тейлор Л., Руссель М., Шерр С., Бар-Саги Д. (1999). «Ядрышковый Arf секвестрирует Mdm2 и активирует p53». Природная клеточная биология . 1 (1): 20–26. дои : 10.1038/8991 . ПМИД   10559859 . S2CID   25132981 .
• Вайнберг, Р. (2014). Биология рака (2-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science.
• Юй Х, Жуань Х, Чжан Дж, Чжао Ц (2016). «Целастрол индуцирует апоптоз клеток и ингибирует экспрессию онкопротеина AML1-ETO/C-KIT при лейкемии t(8;21)» . Молекулы . 21 (5): 574. doi : 10,3390/molecules21050574 . ПМК   6274014 . ПМИД   27144550 .