GLUT1
| транспортер глюкозы, тип 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | Glu_transpt_1IPR002439Эритроцитный/мозговой гексозный фасилитаторGLUT1 Транспортер глюкозы-1Gtr1Glut1Glut-1 Транспортер глюкозы Тип 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Генные карты : [1] ; ОМА : - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Транспортер глюкозы 1 (или GLUT1 ), также известный как семейство переносчиков растворенных веществ 2, облегчает член транспортера глюкозы 1 (SLC2A1), представляет собой унипортер белок- , который у людей кодируется SLC2A1 геном . [ 1 ] GLUT1 облегчает транспорт глюкозы через плазматические мембраны клеток млекопитающих. [ 2 ] Этот ген кодирует вспомогательный переносчик глюкозы , который в высокой степени экспрессируется в эритроцитах и эндотелиальных клетках, включая клетки гематоэнцефалического барьера . Кодируемый белок обнаруживается главным образом в клеточной мембране и на поверхности клетки, где он также может функционировать в качестве рецептора вируса Т-клеточного лейкоза человека (HTLV) I и II . [ 3 ] GLUT1 составляет 2 процента белка плазматической мембраны эритроцитов.
Мутации в этом гене могут вызывать синдром дефицита GLUT1 1, синдром дефицита GLUT1 2 , идиопатическую генерализованную эпилепсию 12, дистонию 9 и криогидроцитоз с дефицитом стоматина . [ 4 ] [ 5 ]
Открытие
[ редактировать ]GLUT1 был первым переносчиком глюкозы охарактеризованным . GLUT 1 высококонсервативен. [ 1 ] GLUT 1 человека и мыши имеет 98% идентичности на уровне аминокислот. GLUT 1 кодируется геном SLC2 и является одним из семейства из 14 генов, кодирующих белки GLUT. [ 6 ]
Структура
[ редактировать ]Ген SLC2A1 расположен на плече хромосомы 1 в положении 34,2 и имеет 10 экзонов, охватывающих 33 802 пары оснований. [ 3 ] Ген производит белок массой 54,1 кДа, состоящий из 492 аминокислот . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Это многоходовой белок, расположенный в клеточной мембране. [ 4 ] [ 5 ] У этого белка отсутствует сигнальная последовательность ; Предполагается, что его С-конец , N-конец и очень гидрофильный домен в центре белка лежат на цитоплазматической стороне клеточной мембраны. [ 10 ] [ 1 ]
GLUT1 ведет себя как фермент Михаэлиса-Ментен и содержит 12 трансмембранных альфа-спиралей , каждая из которых содержит 20 аминокислотных остатков. Анализ спирального колеса показывает, что альфа-спирали, пересекающие мембрану, являются амфипатическими : одна сторона полярна, а другая гидрофобна. Считается, что шесть из этих проникающих через мембрану спиралей связываются вместе в мембране, создавая в центре полярный канал, через который может проходить глюкоза, с гидрофобными областями на внешней стороне канала, прилегающими к хвостам жирных кислот мембраны. [ нужна ссылка ]
Функция
[ редактировать ]Энергетический обмен в эритроцитах зависит от постоянного поступления глюкозы из плазмы крови , где концентрация глюкозы поддерживается на уровне около 5 мМ. Глюкоза поступает в эритроцит путем облегченной диффузии через специфический переносчик глюкозы со скоростью примерно в 50 000 раз большей, чем некатализируемая трансмембранная диффузия. Переносчик глюкозы в эритроцитах (названный GLUT1, чтобы отличить его от родственных переносчиков глюкозы в других тканях) представляет собой интегральный белок типа III с 12 гидрофобными сегментами, каждый из которых, как полагают, образует трансмембранную спираль . Детальная структура GLUT1 пока неизвестна, но одна правдоподобная модель предполагает, что сборка нескольких спиралей бок о бок образует трансмембранный канал, выстланный гидрофильными остатками, которые могут образовывать водородные связи с глюкозой при ее движении через канал. [ 11 ]
GLUT1 отвечает за низкий уровень базального поглощения глюкозы, необходимый для поддержания дыхания во всех клетках. Уровни экспрессии GLUT1 в клеточных мембранах повышаются при снижении уровня глюкозы и снижаются при повышении уровня глюкозы. [ нужна ссылка ]
GLUT1 также является основным рецептором поглощения витамина С, а также глюкозы , особенно у млекопитающих, не производящих витамин С, как часть адаптации, направленной на компенсацию за счет участия в процессе переработки витамина С. У млекопитающих, которые производят витамин С, GLUT4 . вместо GLUT1 часто экспрессируется [ 12 ]
Распределение тканей
[ редактировать ]Экспрессия GLUT1 происходит практически во всех тканях, причем степень экспрессии обычно коррелирует со скоростью клеточного метаболизма глюкозы. У взрослых он экспрессируется на самых высоких уровнях в эритроцитах , а также в эндотелиальных клетках барьерных тканей, таких как гематоэнцефалический барьер . [ 13 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации в гене GLUT1 ответственны за дефицит GLUT1 или болезнь De Vivo , которая является редким аутосомно-доминантным заболеванием. [ 14 ] Это заболевание характеризуется низкой концентрацией глюкозы в спинномозговой жидкости (гипогликорахией) — разновидностью нейрогликопении , возникающей в результате нарушения транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер.
Синдром дефицита GLUT1 1
[ редактировать ]многие мутации в гене SLC2A1 Было показано, что , включая LYS456TER, TYR449TER, LYS256VAL, ARG126HIS, ARG126LEU и GLY91ASP, вызывают синдром дефицита GLUT1 1 (GLUT1DS1), неврологическое расстройство , демонстрирующее широкую фенотипическую изменчивость. Это заболевание может наследоваться как по аутосомно-рецессивному , так и по аутосомно-доминантному типу. [ 10 ] Наиболее тяжелый «классический» фенотип включает эпилептическую энцефалопатию с инфантильным началом, связанную с задержкой развития , приобретенную микроцефалию , нарушение координации движений и спастичность . Начало судорог , обычно характеризующихся эпизодами апноэ , приступами пристального взгляда и эпизодическими движениями глаз , происходит в течение первых 4 месяцев жизни. Другие пароксизмальные проявления включают перемежающуюся атаксию , спутанность сознания , летаргию , нарушение сна и головную боль . Могут возникнуть различные степени когнитивных нарушений : от неспособности к обучению до тяжелой умственной отсталости . [ 4 ] [ 5 ]
Синдром дефицита GLUT1 2
[ редактировать ]из 3 пар оснований Было показано, что другие мутации, такие как GLY314SER, ALA275THR, ASN34ILE, SER95ILE, ARG93TRP, ARG91TRP, вставка 12 пар оснований (TYR292) и делеция из (1022_1033del) в экзоне 6, вызывают синдром дефицита GLUT1 2 (GLUT1DS2). клинически переменная расстройство, характеризующееся преимущественно появлением в детстве пароксизмальной дискинезии , вызванной физической нагрузкой . Дискинезия включает преходящие аномальные непроизвольные движения , такие как дистония и хореоатетоз , вызванные физическими нагрузками или нагрузками и поражающие тренируемые конечности. У некоторых пациентов может также наблюдаться эпилепсия , чаще всего детская абсансная эпилепсия . Также может возникнуть легкая умственная отсталость. У некоторых пациентов непроизвольные дистонические, хореоатетозные и баллистические движения, вызванные физической нагрузкой , могут быть связаны с макроцитарной гемолитической анемией . [ 4 ] [ 5 ] Наследование этого заболевания аутосомно-доминантное. [ 10 ]
Идиопатическая генерализованная эпилепсия 12
[ редактировать ]Было показано, что некоторые мутации, в частности ASN411SER, ARG458TRP, ARG223PRO и ARG232CYS, вызывают идиопатическую генерализованную эпилепсию 12 (EIG12), заболевание, характеризующееся повторяющимися генерализованными припадками при отсутствии обнаруживаемых головного мозга поражений и/или метаболических нарушений . Генерализованные припадки возникают диффузно и одновременно со стороны обоих полушарий головного мозга . Типы судорог включают юношеские миоклонические судороги , абсансы и генерализованные тонико-клонические судороги . У некоторых пациентов с EIG12 судороги могут стихать с возрастом. [ 4 ] [ 5 ] Наследование этого заболевания аутосомно-доминантное. [ 10 ]
Дистония 9
[ редактировать ]Было показано, что другая мутация, ARG212CYS, вызывает дистонию 9 (DYT9), аутосомно-доминантное неврологическое заболевание, характеризующееся появлением в детстве пароксизмального хореоатетоза и прогрессирующей спастической параплегией . У большинства пациентов наблюдается определенная степень когнитивных нарушений. Другие переменные признаки могут включать судороги, мигрени и атаксию. [ 4 ] [ 5 ]
Криогидроцитоз с дефицитом стоматина
[ редактировать ]Определенные мутации, такие как GLY286ASP и делеция 3 п.н. в ILE435/436, вызывают криогидроцитоз с дефицитом стоматина с неврологическими дефектами (SDCHN), редкую форму стоматоцитоза, характеризующуюся эпизодической гемолитической анемией , вызванной холодом утечкой катионов эритроцитов , неустойчивой гиперкалиемией . неонатальная гипербилирубинемия , гепатоспленомегалия катаракта , судороги, умственная отсталость и двигательные расстройства. [ 4 ] [ 5 ] Наследование этого заболевания аутосомно-доминантное. [ 10 ]
Роль рецептора HTLV
[ редактировать ]GLUT1 также является рецептором, используемым вирусом HTLV для проникновения в клетки-мишени. [ 15 ]
Роль гистохимического маркера гемангиомы
[ редактировать ]Glut1 также был продемонстрирован как мощный гистохимический маркер гемангиомы младенчества. [ 16 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что GLUT1 взаимодействует с GIPC1 . [ 17 ] Он находится в комплексе с аддуцином ( ADD2 ) и дематином ( EPB49 ) и взаимодействует (через С-концевую цитоплазматическую область) с изоформой 2 дематина. [ 18 ] Он также взаимодействует с SNX27 ; взаимодействие необходимо при эндоцитозе , чтобы предотвратить деградацию в лизосомах и способствовать рециркуляции в плазматическую мембрану. [ 19 ] Этот белок взаимодействует со STOM . [ 20 ] Он взаимодействует с SGTA (через область, богатую Gln) и имеет бинарное взаимодействие с CREB3-2 . [ 4 ] [ 5 ]
GLUT1 имеет два важных типа в мозге: 45-кДа и 55-кДа. GLUT1 массой 45 кДа присутствует в астроглии и нейронах. GLUT1 55-кДа присутствует в эндотелиальных клетках сосудистой сети головного мозга и отвечает за транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер; его дефицит вызывает низкий уровень глюкозы в спинномозговой жидкости (менее 60 мг/дл), что может вызывать судороги у людей с дефицитом глюкозы. [ нужна ссылка ]
Недавно был описан ингибитор GLUT1 DERL3, который часто метилируется при колоректальном раке. При этом раке метилирование DERL3, по-видимому, опосредует эффект Варбурга. [ 21 ]
Ингибиторы
[ редактировать ]Фасентин представляет собой низкомолекулярный ингибитор внутриклеточного домена GLUT1, предотвращающий поглощение глюкозы. [ 22 ]
Недавно был описан новый, более селективный ингибитор GLUT1 — Bay-876. [ 23 ]
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [ § 1 ]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «Гликолиз-Глюконеогенез_WP534» .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Мюклер М., Карузо С., Болдуин С.А., Панико М., Бленч И., Моррис Х.Р., Аллард В.Дж., Линхард Г.Е., Лодиш Х.Ф. (сентябрь 1985 г.). «Последовательность и структура переносчика глюкозы человека». Наука . 229 (4717): 941–5. Бибкод : 1985Sci...229..941M . дои : 10.1126/science.3839598 . ПМИД 3839598 .
- ^ Олсон А.Л., Пессин Дж.Е. (1996). «Структура, функции и регуляция семейства генов млекопитающих, способствующих транспортеру глюкозы». Ежегодный обзор питания . 16 : 235–56. дои : 10.1146/annurev.nu.16.070196.001315 . ПМИД 8839927 .
- ^ Jump up to: а б
В эту статью включен текст из этого источника, который находится в свободном доступе : «Ген Энтрез: Трансмембранный белок 70» . Проверено 14 августа 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час «SLC2A1 - семейство 2 растворенных носителей, член 1 облегченного переносчика глюкозы - Homo sapiens (человек) - ген и белок SLC2A1» . www.uniprot.org . Проверено 27 августа 2018 г.
В эту статью включен текст, доступный по лицензии CC BY 4.0 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час «UniProt: универсальная база знаний о белках» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (Д1): Д158–Д169. Январь 2017 г. doi : 10.1093/nar/gkw1099 . ПМК 5210571 . ПМИД 27899622 .
- ^ Мюклер М., Торенс Б. (2013). «Семейство мембранных транспортеров SLC2 (GLUT)» . Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 121–38. дои : 10.1016/j.mam.2012.07.001 . ПМК 4104978 . ПМИД 23506862 .
- ^ Зонг NC, Ли Х, Ли Х, Лам МП, Хименес Р.К., Ким С.С., Денг Н., Ким АК, Чой Дж.Х., Селайя И., Лием Д., Мейер Д., Одеберг Дж., Фанг С., Лу Х.Дж., Сюй Т., Вайс Дж. , Дуан Х., Улен М., Йейтс-младший, Апвейлер Р., Ге Дж., Хермякоб Х., Пинг П. (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии и медицины сердечного протеома с помощью специализированной базы знаний» . Исследование кровообращения . 113 (9): 1043–53. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.113.301151 . ПМК 4076475 . ПМИД 23965338 .
- ^ «SLC2A1 - семейство переносчиков растворенных веществ 2, член облегченного переносчика глюкозы 1» . База знаний Атласа органических белков сердца (COPaKB) .
- ^ Ван Д., Кранц-Эбле П., De Vivo DC (сентябрь 2000 г.). «Мутационный анализ GLUT1 (SLC2A1) при синдроме дефицита Glut-1» . Человеческая мутация . 16 (3): 224–31. doi : 10.1002/1098-1004(200009)16:3<224::AID-HUMU5>3.0.CO;2-P . ПМИД 10980529 . S2CID 3169748 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Онлайн-менделевское наследование у человека, OMIM®. Университет Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд. Номер MIM: {138140}: {21.08.2017}: . URL-адрес Всемирной паутины: https://omim.org/
- ^ Нельсон Д.Л., Кокс М.М. (2008). Ленингер, Основы биохимии . У. Х. Фриман. ISBN 978-0-7167-7108-1 .
- ^ Монтель-Хаген А., Кинет С., Манель Н., Монгеллаз С., Прохаска Р., Баттини Дж. Л., Делоне Дж., Ситбон М., Тейлор Н. (март 2008 г.). «Эритроцитарный Glut1 запускает поглощение дегидроаскорбиновой кислоты у млекопитающих, неспособных синтезировать витамин С» . Клетка . 132 (6): 1039–48. дои : 10.1016/j.cell.2008.01.042 . ПМИД 18358815 . S2CID 18128118 . *Поместить резюме в: «Как люди восполняют «врожденный» дефицит витамина С» . ScienceDaily . 21 марта 2008 г.
- ^ Улдри М., Торенс Б. (февраль 2004 г.). «Семейство облегченных переносчиков гексозы и полиолов SLC2» (PDF) . Архив Пфлюгерса . 447 (5): 480–9. дои : 10.1007/s00424-003-1085-0 . ПМИД 12750891 . S2CID 25539725 .
- ^ Зейднер Г., Альварес М.Г., Йе Дж.И., О'Дрисколл К.Р., Клеппер Дж., Стамп Т.С., Ван Д., Спиннер Н.Б., Бирнбаум М.Дж., De Vivo DC (февраль 1998 г.). «Синдром дефицита GLUT-1, вызванный гаплонедостаточностью носителя гексозы через гематоэнцефалический барьер». Природная генетика . 18 (2): 188–91. дои : 10.1038/ng0298-188 . ПМИД 9462754 . S2CID 7378231 .
- ^ Манель Н., Ким Ф.Дж., Кинет С., Тейлор Н., Ситбон М., Баттини Дж.Л. (ноябрь 2003 г.). «Повсеместный переносчик глюкозы GLUT-1 является рецептором HTLV» . Клетка . 115 (4): 449–59. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00881-X . ПМИД 14622599 . S2CID 14399680 .
- ^ Норт П.Е., Ванер М., Мизераки А., Мим М.С. (январь 2000 г.). «GLUT1: недавно обнаруженный иммуногистохимический маркер ювенильных гемангиом» . Патология человека . 31 (1): 11–22. дои : 10.1016/S0046-8177(00)80192-6 . ПМИД 10665907 .
- ^ Банн Р.К., Дженсен М.А., Рид BC (апрель 1999 г.). «Взаимодействия белков с белком GLUT1CBP, связывающим транспортер глюкозы, которые обеспечивают связь между GLUT1 и цитоскелетом» . Молекулярная биология клетки . 10 (4): 819–32. дои : 10.1091/mbc.10.4.819 . ПМК 25204 . ПМИД 10198040 .
- ^ Хан А.А., Ханада Т., Мохсени М., Чон Дж.Дж., Зенг Л., Гаэтани М., Ли Д., Рид BC, Спайчер Д.В., Чишти А.Х. (май 2008 г.). «Дематин и аддуцин обеспечивают новую связь между спектриновым цитоскелетом и мембраной эритроцитов человека путем прямого взаимодействия с транспортером глюкозы-1» . Журнал биологической химии . 283 (21): 14600–9. дои : 10.1074/jbc.M707818200 . ПМК 2386908 . ПМИД 18347014 .
- ^ Стейнберг Ф., Галлон М., Уинфилд М., Томас Э.К., Белл А.Дж., Хисом К.Дж., Таваре Дж.М., Каллен П.Дж. (май 2013 г.). «Глобальный анализ сборки SNX27-ретромера и специфичности груза показывает его функцию в транспорте ионов глюкозы и металлов» . Природная клеточная биология . 15 (5): 461–71. дои : 10.1038/ncb2721 . ПМК 4052425 . ПМИД 23563491 .
- ^ Рунгальдье С., Обервагнер В., Зальцер Ю., Чазар Э., Прохаска Р. (март 2013 г.). «Стоматин взаимодействует с GLUT1/SLC2A1, полосой 3/SLC4A1 и аквапорином-1 в мембранных доменах эритроцитов человека» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1828 (3): 956–66. дои : 10.1016/j.bbamem.2012.11.030 . ПМК 3790964 . ПМИД 23219802 .
- ^ Лопес-Серра П, Марсилла М, Вильянуэва А, Рамос-Фернандес А, Палау А, Леаль Л, Вахи Х.Е., Сетьен-Баранда Ф, Щесна К, Моутинью К, Мартинес-Кардус А, Хейн Х, Сандовал Х, Пуэртас С, Видаль А, Санхуан Х, Мартинес-Балибреа Е, Виньялс Ф, Пералес ХК, Брамсем Дж.Б., Орнтофт Т.Ф., Андерсен К.Л., Табернеро Дж., Макдермотт Ю., Боксер М.Б., Вандер Хайден М.Г., Альбар Дж.П., Эстеллер М. (апрель 2014 г.). «Связанный с DERL3 дефект в деградации SLC2A1 опосредует эффект Варбурга» . Природные коммуникации . 5 (1): 3608. Бибкод : 2014NatCo...5.3608L . дои : 10.1038/ncomms4608 . ПМЦ 3988805 . ПМИД 24699711 .
- ^ Вуд Т.Э., Пруф С., Симпсон CD, Хуррен Р., Мао X, Саиз Ф.С., Гронда М., Эберхард Ю., Минден М.Д., Билан П.Дж., Клип А, Бэти Р.А., Шиммер А.Д. (ноябрь 2008 г.). «Новый ингибитор поглощения глюкозы повышает чувствительность клеток к гибели клеток, вызванной ФАС» . Молекулярная терапия рака . 7 (11): 3546–55. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-08-0569 . ПМИД 19001437 . S2CID 7706108 .
- ^ Зибенейхер Х., Клив А., Ревинкель Х., Нойхаус Р., Хейслер И., Мюллер Т., Баузер М., Бухманн Б. (октябрь 2016 г.). «Идентификация и оптимизация первого высокоселективного ингибитора GLUT1 BAY-876» . ХимМедХим . 7 (11): 3546–55. дои : 10.1002/cmdc.201600276 . ПМК 5095872 . ПМИД 27552707 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ланкфорд Дж., Батлер И.Дж., Кениг М.К. (июнь 2012 г.). «Дефицит транспортера глюкозы типа I, вызывающий митохондриальную дисфункцию». Журнал детской неврологии . 27 (6): 796–8. дои : 10.1177/0883073811426503 . ПМИД 22156785 . S2CID 206549634 .
- Норт П.Е., Ванер М., Мизераки А., Михм М.С. (январь 2000 г.). «GLUT1: недавно обнаруженный иммуногистохимический маркер ювенильных гемангиом». Патология человека . 31 (1): 11–22. дои : 10.1016/S0046-8177(00)80192-6 . ПМИД 10665907 .
- Груз П.В., Мюклер М.М. (2001). «Структурный анализ GLUT1, способствующего переносчику глюкозы (обзор)» . Молекулярная мембранная биология . 18 (3): 183–93. дои : 10.1080/09687680110072140 . ПМИД 11681785 . S2CID 218897534 .
- Бауманн М.Ю., Деборд С., Иллсли Н.П. (октябрь 2002 г.). «Плацентарный перенос глюкозы и рост плода». Эндокринный . 19 (1): 13–22. дои : 10.1385/ЭНДО:19:1:13 . ПМИД 12583599 . S2CID 26301249 .
- Мобашери А., Ричардсон С., Мобашери Р., Шакибаи М., Хойланд Дж.А. (октябрь 2005 г.). «Фактор-1, индуцируемый гипоксией, и облегчающие переносчики глюкозы GLUT1 и GLUT3: предполагаемые молекулярные компоненты аппарата восприятия кислорода и глюкозы в суставных хондроцитах». Гистология и гистопатология . 20 (4): 1327–38. дои : 10.14670/HH-20.1327 . ПМИД 16136514 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NIH/UW о синдроме дефицита транспортера глюкозы 1 типа
- Глюкоза + Транспортер + Тип +1 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P11166 (семейство растворенных носителей 2, член облегченного переносчика глюкозы 1) на PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .