Нарушение метаболизма сурфактанта
| Нарушение метаболизма сурфактанта | |
|---|---|
| Другие имена | Первичное интерстициальное заболевание легких, специфичное для детского возраста, обусловленное аномалиями легочного белка сурфактанта |
| Специальность | Пульмонология |
Нарушение метаболизма сурфактанта – это состояние, при котором легочного сурфактанта недостаточно для адекватного дыхания. Поверхностное натяжение жидкость-воздух на границе раздела в альвеолах делает воздушные мешочки склонными к коллапсу после выдоха. Это связано с тем, что молекулы воды на жидкостно-воздушной поверхности альвеол сильнее притягиваются друг к другу, чем к молекулам воздуха. В сфероподобных структурах, таких как альвеолы, молекулы воды выстилают внутренние стенки воздушных мешков и плотно слипаются друг с другом посредством водородных связей. Эти межмолекулярные силы сильно сдерживают внутренние стенки воздушного мешка, сжимают его поверхность и не позволяют растягиваться при вдохе. Таким образом, без каких-либо средств, облегчающих это поверхностное натяжение, альвеолы могут разрушиться и не смогут снова заполниться. ПАВ – это необходимая смесь, которая выделяется на обращенную к воздуху поверхность внутренних стенок воздушных мешков для уменьшения силы поверхностного натяжения. Эта смесь внедряется между молекулами воды и разрывает водородные связи, удерживающие напряжение. [ 1 ] Множественные заболевания легких, такие как ИСД или РДС, у новорожденных и случаи с поздним началом связаны с дисфункцией метаболизма сурфактанта.
Сурфактант представляет собой смесь 90% фосфолипидов и 10% других белков, вырабатываемую эпителиальными клетками II типа в альвеолах. Эта смесь изготавливается и упаковывается в структуры лизосомального происхождения, называемые пластинчатыми телами . Пластинчатые тельца затем секретируются на межфазную поверхность жидкость-воздух альвеол посредством слияния мембран, инициируемого притоком Ca2+. [ 2 ] Высвободившийся легочный сурфактант действует как защитный слой, предотвращая коллапс альвеол из-за поверхностного натяжения. Кроме того, поверхностно-активные вещества также содержат некоторые врожденные иммунные компоненты для защиты от легочных инфекций. Сурфактант подразделяется на два типа белков: гидрофильные белки, отвечающие за врожденную иммунную систему, и гидрофобные белки, выполняющие физические функции легочного сурфактанта. [ 3 ] Дисфункция метаболизма сурфактанта включает мутации или неисправности гидрофобных белков, которые приводят к неэффективности слоя сурфактанта для защиты целостности альвеол. [ 3 ] SP-B и SP-C — два гидрофобных белка поверхностно-активного вещества, которые участвуют в его физических функциях; эти белки кодируются генами SFTPB и SFTPC на хромосомах 2 и 8 соответственно. [ 4 ] Таким образом, мутации этих генов производят неполные или нефункционирующие белки SP-B и SP-C и приводят к заболеваниям легких.
И SP-B, и SP-C синтезируются в эпителиальных клетках типа II в виде крупных белков-предшественников (proSP-B и proSP-C) и впоследствии расщепляются протеолитическими ферментами как на амино-, так и на карбоксильном концах с образованием функциональных зрелых белков. [ 3 ] proSP-B и proSP-C сначала производятся в эндоплазматическом ретикулуме эпителиальных клеток типа II, затем они транслоцируются через аппарат Гольджи в мультивезикулярные тельца для доставки в пластинчатые тельца. Во время этого перехода протеолитический процессинг начинает расщеплять белки-предшественники. Как только мультивезкулярное тело достигает мембраны пластинчатого тела, обе мембраны сливаются вместе, так что обработанные белки могут быть транспортированы в пластинчатое тело, где происходят последние этапы созревания как SP-B, так и SP-C. [ 4 ] Когда ламеллярное тельце готово к секреции, экзоцитоз инициируется за счет притока Ca2+, и ламеллярная мембрана сливается с плазматической мембраной, высвобождая содержимое поверхностно-активных фосфолипидов на поверхность клетки. [ 2 ] SP-B и SP-C отвечают за адсорбцию липидного монослоя на границе раздела жидкость-воздух, чтобы предотвратить ателектаз после выдоха. Использованные поверхностно-активные фосфолипидные материалы поглощаются легочными макрофагами эпителиальных клеток типа II . [ 2 ]
Другим важным белком, который способствует исходу дисфункции метаболизма сурфактанта, является ABCA3, трансмембранный фосфолипидов переносчик в пластинчатых тельцах. ABCA3 имеет два сайта связывания АТФ в цитоплазматическом домене, обеспечивающие транспортировку фосфолипидов посредством гидролиза АТФ . ABCA3 синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме и транспортируется через аппарат Гольджи к мембране ламеллярного тельца. [ 4 ] После внедрения в мембрану ABCA3 может способствовать доставке липидов поверхностно-активных веществ в просвет пластинчатого тельца и создавать плотно упакованную внутреннюю среду из липидов и белков поверхностно-активных веществ. Мутации в ABCA3 вызывают нарушение синтеза ламеллярных телец и приводят к снижению выработки сурфактанта, а также к дефициту SP-B и SP-C. [ 3 ]
Причина
[ редактировать ]Дисфункция метаболизма сурфактанта описывает группу нарушений, вызванных различными мутациями в генах, связанных с сурфактантом. Тяжелый дефицит легочного сурфактанта вследствие нарушения метаболизма любого из этих белков может привести к той или иной форме интерстициального заболевания легких у новорожденных и взрослых. Эти состояния имеют схожую патофизиологию и перекрывающиеся фенотипы, поскольку продукты генов сурфактанта интерактивно взаимодействуют и контролируют друг друга. [ 3 ] Таким образом, дисфункция поверхностно-активного белка или связанного с ним белка приводит к дефициту других. [ нужна ссылка ]
Мутации SFTPTB
[ редактировать ]Большинство вызывающих заболевания мутаций в SFTPB приводят к полному отсутствию зрелого белка SP-B 265120 . Заболевания легких наследуются по аутосомно-рецессивному типу, что требует мутаций в обоих аллелях . Сурфактант, вырабатываемый младенцами с дефицитом SP-B, имеет аномальный состав и не способствует нормальному снижению поверхностного натяжения . [ нужна ссылка ]
Дисфункцию метаболизма сурфактанта объясняют более чем 40 различными мутациями по длине гена SFTPB. Мутации SFTPB наследуются по аутосомно-рецессивному типу, для полного проявления заболевания необходимы мутации с потерей функции на обоих аллелях. Около 2/3 или 60–70% учтенных болезнетворных аллелей происходят из-за мутации сдвига рамки считывания, называемой 121ins2, в экзоне 4 гена SFTPB, на которую также приходится ~65% случаев в США. Остальные мутировавшие аллели возникают в результате нонсенс-, миссенс- мутаций, мутаций сайта сплайсинга и других возможных мутаций вставки и делеции по всему гену. [ 4 ] Эти мутации вызывают полное отсутствие или потерю функции SP-B и приводят к дисбалансу гомеостаза сурфактанта . Поскольку SP-B играет важную роль в биогенезе сурфактанта и распространении сурфактанта и липидного слоя, любое нарушение существования SP-B приводит к неэффективному дыханию и летальным состояниям легких при рождении. [ 5 ] Проявления патологии у доношенного ребенка напоминают характеристики новорожденного с респираторным дистресс-синдромом . [ 6 ] Визуализация эпителиальных клеток типа II с дефицитом SP-B показывает незрелые пластинчатые тельца без плотно упакованных мембран, а скорее с рыхлыми и неорганизованными мембранами. Соотношение фосфолипид-белок также снижается при аномальных фосфолипидах. Кроме того, сурфактант, собранный из эпителиальных клеток типа II с дефицитом SP-B, не так эффективен в снижении поверхностного натяжения и создании пленки, как обычный сурфактант. [ 3 ] Иммуногистохимические особенности дефицита SP-B показывают снижение уровней белков proSP-B и SP-B, а также повышенное присутствие иммунобелка SP-A и частично процессированных промежуточных пептидов proSP-C. [ 4 ] Появление частично процессированного proSP-C показывает значимость зрелого SP-B в биогенезе и процессинге SP-C. Отсутствие белков proSP-B и SP-B наблюдается при сдвиге рамки считывания и нонсенс-мутациях SFTPB, тогда как низкий уровень proSP-B обнаруживается при миссенс-инсерционных мутациях с делецией внутри рамки. Однако эти мутации не позволяют proSP-B полностью созреть в SP-B, что приводит к дефициту SP-B и сурфактанта. [ нужна ссылка ]
Мутации SFTPC
[ редактировать ]Семейные случаи дисфункции SP-C 610913 наследуются по аутосомно-доминантному типу, хотя начало и тяжесть заболевания легких сильно варьируют даже в пределах одной семьи. [ нужна ссылка ]
У пациентов также описано более 40 различных вариантов мутаций в гене SFTPC. Белки SP-C дикого типа встроены внутрь фосфолипидного бислоя эпителиальных клеток типа II и функционируют для создания и поддержания монослоя сурфактанта на альвеолярной поверхности. [ 4 ] У людей с мутированными генами SFTPC, как правило, заболевания легких проявляются в позднем детстве или в зрелом возрасте. Мутировавшие аллели наследуются по аутосомно-доминантному типу, хотя мутации de novo также могут вызывать спорадическое возникновение заболеваний. Возраст начала и тяжесть заболевания значительно различаются среди пациентов с мутациями SFTPC, у некоторых симптомы проявляются только на пятом или шестом десятилетии. [ 3 ] Большинство этих мутаций являются миссенс-мутациями, но были зарегистрированы мутации сдвига рамки сплайсинга, а также небольшие вставки или делеции вдоль карбоксильного конца SFTPC. Считается, что мутации в гене SFTPC препятствуют полному процессингу пептидов proSP-C в зрелые белки SP-C. Белки ProSP-C имеют тенденцию к самонакоплению по секреторному пути из-за высокой гидрофобной природы и могут активировать реакцию разрушения клеток. Мутации SFTPC приводят к агрегации и неправильному сворачиванию белков proSP-C во время секреторного процесса. [ 3 ] Эти свернутые белки запускают реакцию развернутого белка ( UPR ) и клеточный апоптоз , чтобы избавиться от кластеров мутировавших пептидов. У пациентов с дисфункцией SP-C наблюдается отсутствие зрелого SP-C в эпителиальных клетках II типа и повышенная регуляция UPR. [ 4 ] Мутация SFTPC с самой высокой частотой встречаемости представляет собой замену треонина на изолейцин в кодоне 73, называемом I73T, обнаруженную более чем у 25% пациентов с расстройствами, связанными с SP-C. Окрашивание proSP-C демонстрирует диффузное окрашивание строго в цитоплазме и накопление иммунореактивных веществ, окружающих ядро. [ 4 ] Оценка заболеваний, связанных с мутациями SFTPC, показывает связь с хроническими паренхиматозными заболеваниями легких. [ нужна ссылка ]
Мутации ABCA3
[ редактировать ]Мутации в ABCA3, по-видимому, являются наиболее распространенной причиной генетической дисфункции сурфактанта у людей. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Мутации приводят к потере или снижению функции белка ABCA3 и наследуются по аутосомно-рецессивному типу 610921 .
В гене ABCA3 имеется более 150 различных мутаций с различной аллельной гетерогенностью , что делает его крупнейшим классом генетических причин дисфункции сурфактанта. Как и дефицит SP-B, мутации ABCA3 наследуются по аутосомно-рецессивному признаку. Мутации ABCA3 включают миссенс, нонсенс, сдвиг рамки, сплайсинг, вставку или делецию. [ 4 ] Эти мутации подразделяются на два типа мутаций ABCA3: те, которые препятствуют нормальному переносу ABCA3 из ЭР в ламеллярную мембрану, и те, которые влияют на АТФ-связывающую способность ABCA3, необходимую для транспортировки фосфолипидов. [ 3 ] Благодаря своей роли в биогенезе ламеллярных телец и созревании белков сурфактанта, эпителиальные клетки типа II с измененным ABCA3 демонстрируют преждевременные ламеллярные тельца и поврежденное созревание SP-B/SP-C. Образцы сурфактанта, взятые у пациентов с дефицитом ABCA3, не так эффективно снижают поверхностное натяжение. Нарушение способности к поверхностному натяжению является результатом неполного формирования ламеллярных тел из-за отсутствия притока липидов с помощью ABCA3. Иммуноокрашивание SP-B у пациентов с ABCA3 показывает снижение уровня зрелого SP-B и нарушение процесса преобразования proSP-B в SP-B, тем самым подтверждая, почему дисфункция ABCA3 приводит к тяжелой дисфункции метаболизма сурфактанта. [ 4 ]
Диагностика
[ редактировать ]Типы
[ редактировать ]| Тип | МОЙ БОГ | Ген | Локус |
|---|---|---|---|
| SMDP1 | 265120 | СФТПБ | 2п12 |
| SMDP2 | 610913 | СПТПК | 8p21 |
| SMDP3 | 610921 | АБСА3 | 16п13 |
| SMDP4 | 300770 | CSF2RA | Опыт |
Неинвазивное генетическое тестирование можно использовать для вывода о возможных интерстициальных заболеваниях легких, вызванных дисфункцией метаболизма сурфактанта. Хотя эти тесты секвенирования могут занять до нескольких недель, что может быть не столь полезно в случае острых респираторных проблем у новорожденных. Перекрывающиеся фенотипы дисфункции метаболизма сурфактанта и других интерстициальных заболеваний легких затрудняют постановку окончательного диагноза нарушений сурфактанта. Для диагностики дисфункции метаболизма сурфактанта следует учитывать общие данные анализов, семейный анамнез, внешние факторы и клинические проявления. Тестирование на дисфункцию метаболизма сурфактанта следует рассмотреть у новорожденных с диффузным заболеванием легких или гипоксемией , особенно в семьях с анамнезом неонатальных заболеваний легких или ИЗЛ у взрослых. Заболевания легких, возникшие у новорожденных и взрослых с невыясненными причинами, также должны быть проверены на ранней стадии для выявления дисфункции сурфактанта. [ 3 ] Дисфункции ABCA3 и SP-B проявляются у новорожденных и агрессивно прогрессируют в течение первых нескольких месяцев жизни, поэтому тестирование на нарушения ABCA3 и SP-B должно исключать дисфункции SP-C, особенно когда у младенцев проявляются симптомы ИЗЛ или диффузного заболевания легких. . Различия между SP-B и ABCA3 заключаются в том, что ABCA3 обычно встречается в семьях с неонатальными заболеваниями легких в анамнезе, а тестирование SP-B практически не требуется у детей старшего возраста. [ 3 ] Поздние состояния с доминантным наследованием позволяют предположить дисфункцию SP-C. Антитела против proSP-B, proSP-C, SP-B, SP-C и ABCA3 были тщательно разработаны, что делает обнаружение этих белков высокодоступным и точным. [ 4 ] Иммуноокрашивание каждого из этих типов дисфункции сурфактанта отличается отсутствием и наличием специфических белков и пропептидов, поэтому иммуногистохимия может помочь расшифровать, с каким типом дефицита имеется дело. Кроме того, гипотиреоз может вызвать нарушение выработки белков NKX2.1, что может привести к недостаточной транскрипции множества белков сурфактанта. [ нужна ссылка ]
Уход
[ редактировать ]Новорожденным с нарушениями метаболизма сурфактанта, особенно с расстройством SP-B, трансплантация легких может быть только одним из возможных вариантов лечения. [ 3 ] Дети, перенесшие трансплантацию легких из-за нарушения метаболизма сурфактанта, демонстрируют такие же результаты, как и дети, перенесшие трансплантацию по другим причинам. [ 3 ] Некоторые менее тяжелые случаи дисфункции ABCA3, манифестирующие в позднем детстве или во взрослом возрасте, обусловлены миссенс-мутациями, которые приводят к полудостаточным уровням активного сурфактанта, в то время как клиническая картина SP-C сильно варьируется в зависимости от уровня проникновения мутировавших аллелей. [ 4 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Сидлер, Бенджамин Д.; Кошик, Рави; Шарма, Сандип (2020), «Физиология, альвеолярное напряжение» , StatPearls , StatPearls Publishing, PMID 30969647 , получено 24 апреля 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Ольмеда, Барбара; Мартинес-Калле, Марта; Перес-Хиль, Хесус (01 января 2017 г.). «Легочный метаболизм сурфактанта в альвеолярном воздушном пространстве: биогенез, внеклеточные преобразования, рециркуляция» . Анналы анатомии — Anatomischer Anzeiger . 209 : 78–92. дои : 10.1016/j.aanat.2016.09.008 . ISSN 0940-9602 . ПМИД 27773772 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м Гауэр, В. Адам; Ноги, Лоуренс М. (декабрь 2011 г.). «Дисфункция сурфактанта» . Обзоры детских респираторных заболеваний . 12 (4): 223–229. дои : 10.1016/j.prrv.2011.01.005 . ISSN 1526-0542 . ПМК 3201772 . ПМИД 22018035 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л Верт, Сьюзен Э.; Уитсетт, Джеффри А.; Ноги, Лоуренс М. (2009). «Генетические нарушения дисфункции сурфактанта» . Педиатрическая патология и патология развития . 12 (4): 253–274. дои : 10.2350/09-01-0586.1 . ISSN 1093-5266 . ПМЦ 2987676 . ПМИД 19220077 .
- ^ Хогуд, Сэмюэл; Деррик, Мэтью; Пулен, Фрэнсис (19 ноября 1998 г.). «Структура и свойства поверхностно-активного белка В» . Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1408 (2): 150–160. дои : 10.1016/S0925-4439(98) 00064-7 ISSN 0925-4439 . ПМИД 9813296 .
- ^ Макфетридж, Линн; МакМорроу, Аойф; Моррисон, Патрик Дж; Шилдс, Майкл Д. (январь 2009 г.). «Дисфункция метаболизма сурфактанта и интерстициальная болезнь легких у детей (ИЗЛ)» . Ольстерский медицинский журнал . 78 (1): 7–9. ISSN 0041-6193 . ПМК 2629012 . ПМИД 19252722 .
- ^ Браш, Ф; Гриз, М; Тредано, М; Джонен, Г; Окс, М; Ригер, К; Мулугета, С; Мюллер, К.М.; Бауау, М; Бирс, МФ (июль 2004 г.). «Интерстициальное заболевание легких у ребенка с мутацией de novo в гене SFTPC» . Европейский респираторный журнал . 24 (1): 30–9. дои : 10.1183/09031936.04.00000104 . ПМИД 15293602 .
- ^ Шуленин С; Ноги, Л.М.; Аннило, Т; Верт, SE; Уитсетт, Дж.А.; Дин, М. (25 марта 2004 г.). «Мутации гена ABCA3 у новорожденных с фатальным дефицитом сурфактанта» . Медицинский журнал Новой Англии . 350 (13): 1296–303. doi : 10.1056/NEJMoa032178 . ПМИД 15044640 .
- ^ Сомашини, М; Ноги, LM; Сасси, я; Данхайв, О; Преси, С; Болдрини, Р; Монтрасио, К; Феррари, М; Верт, SE; Каррера, П. (июнь 2007 г.). «Необъяснимый неонатальный респираторный дистресс из-за врожденного дефицита сурфактанта». Журнал педиатрии . 150 (6): 649–53, 653.e1. дои : 10.1016/j.jpeds.2007.03.008 . ПМИД 17517255 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Справочник, Дом генетики. «дисфункция сурфактанта» . Домашний справочник по генетике . Проверено 5 ноября 2017 г.