Окситетрациклин
 | Эта статья нуждается в дополнительных цитатах для проверки . ( декабрь 2022 г. ) |
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Террамицин |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Внутрь , местно ( глазные капли ) |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 6–8 часов |
| Экскреция | Почка |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| PDB-лиганд | |
| номер Е | Е703 (антибиотики) |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.001.103 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 22 Н 24 Н 2 О 9 |
| Молярная масса | 460.439 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | От 181 до 182 ° C (от 358 до 360 ° F) |
| (проверять) | |
Окситетрациклин — широкого спектра действия тетрациклиновый антибиотик , второй из открытой группы.
Окситетрациклин действует, вмешиваясь в способность бактерий производить необходимые белки. Без этих белков бактерии не могут расти, размножаться и увеличиваться в численности. Таким образом, окситетрациклин останавливает распространение инфекции, а оставшиеся бактерии уничтожаются иммунной системой или в конечном итоге умирают.
Окситетрациклин активен в отношении широкого спектра бактерий. Однако у некоторых штаммов бактерий выработалась устойчивость к этому антибиотику, что снизило его эффективность при лечении некоторых видов инфекций.
Окситетрациклин используется для лечения инфекций, вызванных хламидиями , таких как орнитоз , трахома и уретрит , а также инфекций, вызванных микоплазменными организмами, таких как пневмония .
Окситетрациклин используется для лечения прыщей из-за его активности в отношении бактерий на коже, которые влияют на развитие прыщей ( Cutibacterium Acnes ). Он используется для лечения обострений хронического бронхита из-за его активности против Haemophilus influenzae . Окситетрациклин можно использовать для лечения других, более редких инфекций, например, вызванных группой микроорганизмов, называемых риккетсиями (например, пятнистая лихорадка Скалистых гор ). Чтобы убедиться, что бактерии, вызывающие инфекцию, восприимчивы к ней, обычно берут образец ткани; например, мазок из зараженного участка или образец мочи или крови. [ нужна ссылка ]
Окситетрациклин был запатентован в 1949 году и поступил в коммерческое использование в 1950 году. [1] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения как альтернатива тетрациклину . [2]
Медицинское использование
Окситетрациклин, как и другие тетрациклины , используется для лечения многих инфекций, как распространенных, так и редких. Его лучший профиль абсорбции делает его предпочтительнее тетрациклина при акне средней степени тяжести в дозе 250–500 мг четыре раза в день в течение обычно шести-восьми недель, но следует искать альтернативы, если в течение трех месяцев не наступает улучшение. [3]
Иногда его используют для лечения спирохетальных инфекций, клостридиальной раневой инфекции и сибирской язвы у пациентов, чувствительных к пенициллину . Окситетрациклин используется для лечения инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, кожи, ушей, глаз и гонореи , хотя его использование в таких целях в последние годы сократилось из-за значительного увеличения устойчивости бактерий к этому классу препаратов. Препарат особенно полезен, когда пенициллины и/или макролиды нельзя использовать из-за аллергии. Его можно использовать для лечения болезни легионеров в качестве замены макролидов или хинолонов .
Окситетрациклин особенно ценен при лечении неспецифического уретрита, болезни Лайма , бруцеллеза , холеры , тифа , туляремии и инфекций, вызванных хламидиями, микоплазмами и риккетсиями . Доксициклин в настоящее время предпочтительнее окситетрациклина по многим из этих показаний, поскольку он имеет улучшенные фармакологические свойства. [ нужны разъяснения ]
Стандартная доза составляет от 250 до 500 мг каждые шесть часов перорально. При особо тяжелых инфекциях эта доза может быть соответственно увеличена. Иногда окситетрациклин вводят внутримышечно или местно в виде кремов, глазных мазей или глазных капель.
Побочные эффекты [ править ]
Побочными эффектами являются главным образом желудочно-кишечные и светочувствительные аллергические реакции, характерные для группы антибиотиков тетрациклинового ряда . Он может повредить органы, богатые кальцием, такие как зубы и кости, хотя это происходит очень редко. Иногда это приводит к эрозии носовой полости; по этой причине тетрациклины не следует использовать для лечения беременных или кормящих женщин и детей в возрасте до двенадцати лет, за исключением определенных случаев, когда они одобрены специалистом, поскольку очевидных заменителей нет. [ нужна ссылка ] Кандидоз (молочница) нередко возникает после лечения антибиотиками широкого спектра действия.
История [ править ]
Впервые он был обнаружен рядом с лабораториями Pfizer в образце почвы, содержащем актиномицеты Streptomyces rimosus, Finlay et al. В 1950 году группа Pfizer под руководством Фрэнсиса А. Хохштейна, работая в тесном сотрудничестве с гарвардским химиком-органиком Робертом Б. Вудвордом , разработала химическую структуру окситетрациклина, что позволило Pfizer начать массовое производство препарата под торговым названием Террамицин. . [4] [5] Это открытие стало крупным достижением в исследованиях тетрациклина и проложило путь к открытию производного окситетрациклина, доксициклина , который сегодня является одним из наиболее широко используемых антибиотиков. [5]
Биосинтез [ править ]
Окситетрациклин принадлежит к структурно разнообразному классу ароматических поликетидных антибиотиков, также известных как бактериальные ароматические поликетиды, продуцируемые Streptomyces посредством поликетидсинтаз II типа (PKS). [6] Другие соединения, продуцируемые ПКС типа II, являются важными биологически активными соединениями, начиная от противораковых средств, таких как доксорубицин, и заканчивая антибиотиками, такими как тетрациклин . Биосинтез окситетрациклина можно разделить на три основных этапа: [5] во-первых, это образование амидированного поликетидного остова с минимальными поликетид-синтазами (PKS), во-вторых, циклизация поликетидного остова и, наконец, образование ангидротетрациклина - общего промежуточного соединения с тетрациклином - с образованием окситетрациклина.
Биосинтез окситетрациклина начинается с использования ферментов ПКС: кетосинтазы (KS), фактора длины цепи (CLF), белка-переносчика ацила (ACP) и ацилтрансферазы (кодируемой как OxyA , OxyB , OxyC и OxyP в кластере генов окситетрациклина). ) [7] катализировать единиц - расширение исходной единицы малонамил-КоА с помощью восьми удлинителя малонил-КоА . Процесс удлинения полипептидного скелета происходит посредством серии кляйзеновских до тех пор , реакций декарбоксилирования пока не образуется линейный тетрациклический скелет. [8] Таким образом, минимальные PKS образуют завершенный амидированный поликетидный остов без каких-либо дополнительных ферментов постсинтазной адаптации (рис. 1).
После образования линейного тетрациклического скелета циклизации должны произойти четыре последовательные реакции региоселективным образом с образованием ароматического природного продукта, известного как прететрамид, общего предшественника как окситетрациклина, так и других тетрациклиновых антибиотиков. [9] В кластере генов окситетрациклина эти ферменты кодируются как OxyK ( ароматаза ), OxyN ( циклаза ) и OxyI (циклаза). [10] Образование прететрамида обеспечивает один из наиболее важных промежуточных продуктов на пути биосинтеза окситетрациклина; это поколение ангидротетрациклина. [11] [ нужна полная цитата ] Ангидротетрациклин содержит первое функционализированное кольцо А на этом пути биосинтеза.
После образования ангидротетрациклина АТС- монооксигеназа ( OxyS ) окисляет положение С-6 энантиоселективно в присутствии кофактора НАДФН и кислорода воздуха с образованием 5а,11а-дегидротетрациклина. [12] Затем происходит гидроксилирование в положении C-5 5а,11а-дегидротетрациклина посредством оксигеназы, кодируемой как OxyE в кластере генов окситетрациклина. В результате образуется промежуточный продукт 5а,11а-дегидроокситетрациклин. Однако точный механизм этого шага остается неясным. Заключительный этап этого биосинтеза происходит за счет восстановления в двойной связи α , β-ненасыщенном кетоне 5а,11а-дегидроокситетрациклина. На этом последнем этапе кофактор НАДФН используется TchA ( редуктазой ) в качестве восстановителя . При восстановлении енольной предпочтение отдается из-за конъюгации форме , в результате чего образуется ароматический поликетид окситетрациклин. На рисунке 2 показан биосинтез, описанный выше, а также механизм НАДФН, используемый в качестве конечного кофактора в биосинтезе окситетрациклина.
Ветеринарные показания [ править ]
Окситетрациклин используется для борьбы со вспышками американского и европейского гнильца у медоносных пчел .
Окситетрациклин можно использовать для коррекции нарушений дыхания у домашнего скота . Его вводят в виде порошка или внутримышечных инъекций. Американские производители животноводческой продукции добавляют окситетрациклин в корм для скота для предотвращения заболеваний и инфекций крупного рогатого скота и птицы. Антибиотик частично всасывается в желудочно-кишечном тракте животного, а остальная часть откладывается в навозе. Исследователи Службы сельскохозяйственных исследований изучили распад окситетрациклина в навозе в зависимости от различных условий окружающей среды. Они обнаружили, что разложение замедляется с увеличением насыщения навоза, и пришли к выводу, что это является результатом снижения уровня кислорода. [13] Это исследование помогает производителям понять влияние окситетрациклина в кормах для животных на окружающую среду, бактерии и устойчивость к противомикробным препаратам.
Окситетрациклин используется для маркировки рыбы, которую выпускают на свободу, а затем ловят повторно. Окситетрациклин препятствует отложению костей, оставляя видимый след на растущих костях.
Окситетрациклин был разработан как противоинфекционное средство широкого спектра действия для рыб под названием Террамицин 200 (TM200). [14] Его применяют для борьбы с некоторыми заболеваниями, поражающими лососевых , сомов и омаров .
Ссылки [ править ]
- ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 489. ИСБН 9783527607495 .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2021 г.). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
- ↑ Британский национальный формуляр, 45 марта 2003 г.
- ^ Мельчер Г.В., Гибсон К.Д., Роуз Х.М., Ниланд Ю. (август 1950 г.). «Террамицин в лечении пневмококковой и первичной атипичной пневмонии». Журнал Американской медицинской ассоциации . 143 (15): 1303–8. дои : 10.1001/jama.1950.02910500005002 . ПМИД 15428258 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Пикенс Л.Б., Тан Ю (сентябрь 2010 г.). «Биосинтез окситетрациклина» . Журнал биологической химии . 285 (36): 27509–15. дои : 10.1074/jbc.R110.130419 . ПМК 2934616 . ПМИД 20522541 .
- ^ Талапатра СК, Талапатра Б (2015). «Поликетидный путь. Биосинтез разнообразных классов ароматических соединений». Химия растительных натуральных продуктов . Берлин, Гейдельберг: Springer. стр. 679–715. дои : 10.1007/978-3-642-45410-3_14 . ISBN 978-3-642-45410-3 .
- ^ Чжан В., Эймс Б.Д., Цай С.К., Тан Юй (апрель 2006 г.). «Инженерный биосинтез нового амидированного поликетида с использованием малонамил-специфического инициирующего модуля из окситетрациклинполикетидсинтазы» . Прикладная и экологическая микробиология . 72 (4): 2573–2580. Бибкод : 2006ApEnM..72.2573Z . дои : 10.1128/АЕМ.72.4.2573-2580.2006 . ПМК 1449064 . ПМИД 16597959 .
- ^ Тан И, Цай С.К., Хосла С. (октябрь 2003 г.). «Контроль длины поликетидной цепи с помощью коэффициента длины цепи». Журнал Американского химического общества . 125 (42): 12708–09. дои : 10.1021/ja0378759 . ПМИД 14558809 .
- ^ Маккормик-младший, Джонсон С. (1 июня 1963 г.). «Биосинтез тетрациклинов. V. Нафтаценовые предшественники». Журнал Американского химического общества . 85 (11): 1692–1694. дои : 10.1021/ja00894a037 .
- ^ Чжан В., Ватанабэ К., Ван CC, Тан Ю (август 2007 г.). «Исследование ранних реакций адаптации на пути биосинтеза окситетрациклина» . Журнал биологической химии . 282 (35): 25717–25725. дои : 10.1074/jbc.M703437200 . ПМИД 17631493 .
- ^ «Ангидротетрациклин» .
- ^ Перич-Конча Н., Боровицка Б., Лонг П.Ф., Хрануэли Д., Уотерман П.Г., Хантер И.С. (ноябрь 2005 г.). «Удаление гена otcC, кодирующего постполикетидгидроксилазу, из пути биосинтеза окситетрацилина у Streptomyces rimosus, приводит к образованию новых поликетидов с измененной длиной цепи» . Журнал биологической химии . 280 (45): 37455–37460. дои : 10.1074/jbc.M503191200 . ПМИД 16148009 .
- ^ Перри А. (4 марта 2010 г.). «Оценка распада антибиотиков в навозе» . Служба сельскохозяйственных исследований Министерства сельского хозяйства США . Проверено 5 февраля 2023 г.
- ^ «Антибиотик Террамицин 200 для борьбы с болезнями в рыбоводстве» . Синдел . Проверено 12 декабря 2019 г.